化療劑量強(qiáng)度對肺癌患者近期療效的影響

李曉琴 卡哈爾江·阿不都外力 劉春玲

化療劑量強(qiáng)度對肺癌患者近期療效的影響

李曉琴 卡哈爾江·阿不都外力 劉春玲

目的探討不同化療劑量強(qiáng)度對肺癌患者近期療效以及不良反應(yīng)的影響。方法臨床納入Ⅲb～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者396例，所有患者均采用多西他賽單藥方案二線化療。采用實(shí)體瘤化療療效對治療效果進(jìn)行評價，同時觀察各化療劑量強(qiáng)度引發(fā)肺癌患者不良反應(yīng)情況。結(jié)果根據(jù)患者化療的相對劑量強(qiáng)度，分為低劑量組(<0.65)，中劑量組(0.66～0.74)，高劑量組(≥0.75)。其中，高劑量組治療有效率為69.52%，中劑量組治療有效率為57.44%，低劑量組治療有效率為40.63%。高劑量組臨床治療有效率明顯高于低劑量組、中劑量組，差異有顯著性(P<0.05)；化療期間主要不良反應(yīng)為白細(xì)胞、血小板及紅細(xì)胞數(shù)目下降，膽紅素水平升高，轉(zhuǎn)氨酶升高，腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)?；熎陂g不良反應(yīng)發(fā)生率高劑量組為45.71%，中劑量組為28.72%，低劑量組為25.00%；高劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于低劑量組、中劑量組，差異有顯著性(P<0.05)；化療后隨訪3年發(fā)現(xiàn)，高劑量組1、2、3年生存率分別為82.86%、60.95%、28.57%，中劑量組1、2、3年生存率分別為81.03%、46.15%、16.41%，低劑量組1、2、3年生存率分別為79.17%、38.54%、11.46%。高劑量組1年生存率與低劑量組、中劑量組比較無差異(P>0.05)，而2年、3年生存率高劑量組明顯高于低劑量組、中劑量組(P<0.05)。結(jié)論高劑量強(qiáng)度的化療藥物，能夠有效提高肺癌患者近期療效。但其臨床不良反應(yīng)發(fā)生率亦較高。因此，對肺癌患者進(jìn)行化療劑量的選擇時，需要根據(jù)患者的實(shí)際情況進(jìn)行考慮。同時，還需要密切監(jiān)測患者的各項不良反應(yīng)。

化療劑量；多西他賽；非小細(xì)胞肺癌；近期療效；不良反應(yīng)

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:583～586)

目前，我國各類癌癥的發(fā)病率均呈現(xiàn)不斷上升的趨勢。其中，肺癌屬于呼吸系統(tǒng)最為多見的一類腫瘤[1]。研究顯示，我國肺癌的發(fā)病率明顯高于全球平均水平，其發(fā)病可能與地區(qū)、吸煙、環(huán)境等因素相關(guān)[2]。由于肺癌對化療藥物較為敏感，因此化療成為目前臨床綜合治療肺癌患者的重要組成部分[3]。有研究顯示，化療藥物對癌細(xì)胞的殺傷能力與其劑量大小以及暴露時間存在明顯的正相關(guān)性，即存在劑量-效應(yīng)關(guān)系[3-4]。如果臨床上使用化療藥物的劑量強(qiáng)度不足，不但起不到殺滅癌細(xì)胞的作用，還能夠?qū)е掳┘?xì)胞存在耐藥性，進(jìn)一步增加化療的難度[5]。為進(jìn)一步探討化療劑量強(qiáng)度對肺癌患者近期療效的影響，我們納入396例Ⅲb～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者，探討不同劑量強(qiáng)度多西他賽單藥對療效以及不良反應(yīng)的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究共納入Ⅲb～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者396例，均為我院2010年7月-2011年7月收住入院的肺癌病例。其中，男性236例，女性160例，年齡31～77歲，平均年齡(56.3±10.6)歲?；颊呷虢M前均已行穿刺病理檢查，確診為Ⅲb～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌。

1.2 治療方法

所有患者化療方案均選擇為單藥多西他賽注射液，每3周化療1次，共4次。劑量強(qiáng)度：是指患者每周、每平方米體表面積接受化療藥物的劑量。以意大利國立癌癥中心推薦的化療劑量為標(biāo)準(zhǔn)劑量強(qiáng)度。給予患者的化療劑量稱實(shí)際劑量強(qiáng)度，用實(shí)際化療劑量所占標(biāo)準(zhǔn)化療劑量的百分比來表示劑量強(qiáng)度大小，也稱相對劑量強(qiáng)度。比如，標(biāo)準(zhǔn)劑量強(qiáng)度定為1，當(dāng)患者接受的化療劑量占標(biāo)準(zhǔn)化療劑量的80%時，則其相對劑量強(qiáng)度是0.8。最后取化療藥物相對劑量強(qiáng)度的平均值來表示該患者接受化療的劑量強(qiáng)度。

1.3 觀察指標(biāo)

①近期療效：采用實(shí)體瘤化療療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)以及進(jìn)展(PD)。以(CR+PR)/總例數(shù)×100%為近期臨床治療有效率；②化療期間臨床不良反應(yīng)發(fā)生情況：根據(jù)美國國立癌癥中心通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC 210)對比不同化療劑量強(qiáng)度下患者血液學(xué)毒性以及胃腸道反應(yīng)等方面的差異。③化療后隨訪3年，觀察患者生存率情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 化療劑量強(qiáng)度分析

396例患者中，化療期間所得到的最低相對劑量強(qiáng)度為0.52；最高相對劑量強(qiáng)度為0.88。平均相對劑量強(qiáng)度為0.70。

2.2 不同化療劑量強(qiáng)度臨床療效比較

根據(jù)患者化療的相對劑量強(qiáng)度，分為低劑量組(<0.65)，中劑量組(0.66～0.74)，高劑量組(≥0.75)。其中，高劑量組治療有效率為69.52%，中劑量組治療有效率為57.44%，低劑量組治療有效率為40.63%。高劑量組臨床治療有效率明顯高于低劑量組、中劑量組，差異有顯著性(P<0.05)，見表1。

表1 患者不同化療劑量強(qiáng)度臨床療效比較(例，%)

注：與中劑量組比較，χ2=4.22，P<0.05；與低劑量組比較，χ2=16.97，P<0.05。

2.3 不同化療劑量強(qiáng)度不良反應(yīng)發(fā)生率比較

不良反應(yīng)主要為白細(xì)胞、血小板及紅細(xì)胞數(shù)目下降，膽紅素升高，轉(zhuǎn)氨酶升高，腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)?；熎陂g不良反應(yīng)發(fā)生率高劑量組為45.71%(48/105)，中劑量組為28.72%(56/195)，低劑量組為25.00%(25/96)；高劑量組明顯高于低劑量組(χ2=6.18，P<0.05)、中劑量組(χ2=9.38，P<0.05)，見表2。

表2 不同化療劑量強(qiáng)度不良反應(yīng)情況比較(例，%)

注：與中劑量組比較，χ2=6.18，P<0.05；與低劑量組比較，χ2=9.38，P<0.05。

2.4 3年生存率比較

所有患者隨訪3年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高劑量組1、2、3年生存率分別為82.86%(87/105)、60.95%(54/105)、28.57%(30/105)，中劑量組1、2、3年生存率分別為81.03%(158/195)、46.15%(90/195)、16.41%(32/195)，低劑量組1、2、3年生存率分別為79.17%(76/96)、38.54%(37/96)、11.46%(11/96)。高劑量組1年生存率與低劑量組(χ2=0.44，P>0.05)、中劑量組(χ2=0.11，P>0.05)比較無差異；高劑量組2年、3年生存率明顯高于低劑量組(χ2=10.04、9.14，P<0.05)、中劑量組(χ2=4.40、4.24，P<0.05)。見表3。

表3 3組1、2、3年生存率比較(例，%)

注：與中劑量組比較，*為P<0.05；與低劑量組比較，#為P<0.05。

3 討論

目前，臨床上對于可能通過化療治愈的腫瘤患者，均盡可能的在患者耐受的基礎(chǔ)上進(jìn)行最大劑量強(qiáng)度化療的藥物，以期得到較好的臨床療效[6-7]。由于化療藥物在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時亦存在較大的毒副反應(yīng)，增加假化療藥物的劑量時，患者往往會出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)[8]。特別是化療藥物引發(fā)的骨髓毒性，嚴(yán)重限制了根治性化療劑量強(qiáng)度的提高[9]。隨著臨床研究的深入，粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、自身骨髓移植(ABMT)以及外周造血干細(xì)胞移植(PBSCT)等技術(shù)在臨床得到廣泛的開展，使得高劑量的化療方案逐漸成為可能[10-11]。

劑量強(qiáng)度系指不管給藥的途徑、用藥的方案如何，化療中單位時間所給藥物的劑量，以每周mg/m2來表示。相對劑量強(qiáng)度是實(shí)際給藥劑量強(qiáng)度與標(biāo)準(zhǔn)劑量強(qiáng)度之比，如為聯(lián)合化療則可計算出幾種藥物的劑量強(qiáng)度及平均相對劑量強(qiáng)度。由于劑量強(qiáng)度是整個化療中平均每周所接受的劑量，所以不論減少每次給藥劑量或延長間隔時間，劑量強(qiáng)度均有降低[12]。目前已有很多資料證明化療的劑量強(qiáng)度與治療效果密切相關(guān)，這已在淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、大腸癌的治療中得以證實(shí)[13]。

目前，臨床上對于晚期非小細(xì)胞肺癌治療，主要是以化療為主的綜合性治療防范。臨床上使用較多的三代化療藥物主要有紫杉醇、多西他賽、吉西他濱以及培美曲塞等[14]。但是，上述藥物均存在較為嚴(yán)重的骨髓抑制作用。另外，由于多種因素的影響，使得藥物劑量與用藥間隔受到一定的限制，導(dǎo)致化療效果可能與臨床預(yù)期不一致。劑量強(qiáng)度屬于一個能夠控制的治療劑量單位，對化療較為敏感的腫瘤療效有著十分重要的影響，提高化療劑量強(qiáng)度能夠一定程度上提高化療療效。另外，較高的化療劑量強(qiáng)度能能夠克服癌細(xì)胞產(chǎn)生的耐藥性。

藺強(qiáng)等[15]對小細(xì)胞肺癌的臨床研究中也提到，化療劑量的增大可明顯加強(qiáng)對癌細(xì)胞的滅殺作用，有效率隨著化療劑量的升高而提高。本研究中，396例非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)化療后總有效率是56.6%，其中CR是32例(8.1%)、PR是192例(48.5%)、SD是129例(32.6%)、PD是43例(10.9%)，所獲最低相對劑量強(qiáng)度是0.52；最高相對劑量強(qiáng)度是0.88。平均0.70。雖然總的劑量強(qiáng)度偏低，但同樣可以看出不同劑量強(qiáng)度對化療近期有效率的影響，表明劑量-效應(yīng)是呈正相關(guān)的。具體化療劑量強(qiáng)度方面，我們發(fā)現(xiàn)，隨著化療劑量強(qiáng)度的增加，近期療效亦顯著升高，高劑量組患者臨床有效率為69.52%，明顯高于中劑量組與低劑量組(P<0.05)，與藺強(qiáng)等報道相符。目前困擾臨床的主要原因是大劑量化療所帶來的毒副作用。我們發(fā)現(xiàn)，化療患者主要的毒副作用包括白細(xì)胞、血小板及紅細(xì)胞數(shù)目減低，膽紅素升高，轉(zhuǎn)氨酶升高，腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)。由表2可見，高劑量組毒副反應(yīng)發(fā)生率明顯高于低劑量組和中劑量組(P<0.05)。研究提示，隨著化療劑量的增加，毒副反應(yīng)的發(fā)生率也顯著增加，與馬珂等[16]在化療劑量和毒副反應(yīng)關(guān)系的研究中論點(diǎn)一致。但在王利娟等[13]的報道中表明，不同的化療劑量與患者生存率密切相關(guān)。在其研究中使用長春瑞濱對肺癌患者進(jìn)行化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化療劑量大于16.67 mg/(m2·w)的患者生存率明顯高于化療劑量小于16.67 mg/(m2·w)的患者。其認(rèn)為雖然化療劑量的升高會造成毒副反應(yīng)發(fā)生率的增加，但可明顯提高患者生存率，值得臨床應(yīng)用。本組，高劑量組2年、3年生存率明顯高于低劑量組和中劑量組(P<0.05)。結(jié)果提示，隨著化療劑量的增大，患者生存率提高，與王利娟等研究相符。

隨著醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，基因工程技術(shù)生產(chǎn)的重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、粒-巨細(xì)胞集落刺激因子為病人克服骨髓抑制創(chuàng)造了條件；醫(yī)院設(shè)備的改善、保護(hù)性隔離措施的建立，可為加大化療劑量提供保障，從而使得化療療效進(jìn)一步提高，延長生存期，減少化療帶來的毒副反應(yīng)，使廣大患者受益。

綜上所述，高劑量強(qiáng)度的化療藥物，能夠有效提高肺癌患者近期療效。但是，其帶來的臨床不良反應(yīng)發(fā)生率亦較高。因此，對肺癌患者進(jìn)行化療劑量的選擇時，需要根據(jù)患者的實(shí)際情況進(jìn)行考慮。同時，還需要密切監(jiān)測患者的各項不良反應(yīng)。

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(編輯：吳小紅)

Effect of Chemotherapy Dose Intensity on the Short-term Efficacy of Patients with Lung Cancer

LIXiaoqin，kaharJ·AbduWaili，LIUChunling.

Objective To investigate the effect of chemotherapy dose intensity on the short-term efficacy and adverse reactions of patients with lung cancer.Methods 396 cases of patients with stage IIIb～I(xiàn)V non-small cell lung cancer were were given docetaxel chemotherapy as second-line chemotherapy.The curative effect of tumor chemotherapy entity was used to evaluate treatment effect，and observe the dose intensity of chemotherapy induced adverse reactions in patients with lung cancer.Results According to the relative dose intensity of chemotherapy in patients，they were divided into low dose group (P<0.65)，medium dose group (0.66～0.74)，and high dosage group (≥0.75).The effective rate of high dose treatment group was 69.52%，the effective rate of medium dose treatment group was 57.44%，the effective rate of low dose treatment group was 40.63%.Clinical effective rate of high dose group was significantly higher than that of low dose group，and middle dose group，the difference was significant (P<0.05)；The main adverse reactions during chemotherapy were leukopenia，thrombocytopenia and erythropenia，elevated bilirubin，elevated transaminases，diarrhea，abdominal pain，nausea，vomiting and other gastrointestinal reactions.Adverse reactions rate during chemotherapy of high dose group was 45.71%，the middle dose group was 28.72%，the low dose group was 25.00%；adverse reactions rate in the high dose group was significantly higher than those of low dose group and middle dose group，the difference was significant (P<0.05)；3-year follow-up found that 1-，2-，3-year survival rates in high dose group were 82.86%，60.95%，28.57%，middle dose group were 81.03%，46.15%，16.41%，low dose group were 79.17%，38.54%，11.46%.1-year survival rate of the 3 groups had no significant difference (P> 0.05)，2-，3-year survival rates in high dose group were significantly higher than those of low dose group and middle dose group (P<0.05).Conclusion High dose intensity of chemotherapy drug can effectively improve short-term efficacy of lung cancer patients.However，the incidence of clinical adverse reactions is also high.Therefore，chemotherapy dose for lung cancer patients need to consider the actual situation of patients.And various adverse reactions should be closely monitored.

Chemotherapy Dose；Docetaxel；Non-small cell lung cancer；Short-term efficacy；Adverse reactions

XJC201282新疆醫(yī)科大學(xué)創(chuàng)新基金課題；吳階平醫(yī)學(xué)基金會臨床科研專項資助基金(編號：320.6750.12606)

830011 新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

劉春玲

10.3969/j.issn.1001-5930.2015.11.014

R734.2

A

1001-5930(2015)11-1629-04

2015-01-08

2015-04-28)

XinjiangMedicalUniversityAffiliatedTumorHospital，Urumqi，830011