患兒死亡糾紛折射兒童藥之困

南方周末記者 陳露

中國3500多種藥物制劑品種中，專供兒童使用的僅有60多種，不足2%。

國際普遍采取的方法是在成人用藥中不斷補(bǔ)充兒童的用藥規(guī)范，由于難以開展臨床試驗，這些信息通常是患兒用健康甚至生命為代價換來的警示。

南方周末記者 陳露

發(fā)自廣東東莞

南方周末實習(xí)生 楊思佳

2015年六一國際兒童節(jié)前夕，何浩坐在自家的茶幾前，用擺照片的方式介紹著自己的兒子凱凱。第一張是凱凱出生，7斤3兩；第二張是凱凱學(xué)走路，跌跌撞撞……最后一張是23個月的凱凱躺在手術(shù)室，等待法醫(yī)鑒定。

法醫(yī)認(rèn)為這是非致死性的疾病，但就診六小時后，凱凱去世了。在此后的醫(yī)療糾紛中，一種藥物的名字“非那根”被反復(fù)提及?；挤胶驮悍接懻摰慕裹c在于，對于兩歲以下的兒童，非那根究竟該絕對禁用，還是慎用？

非那根是一種常用于蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性鼻炎等過敏性疾病；防治暈動癥、鎮(zhèn)靜、催眠、治療惡心、嘔吐及術(shù)后止痛，亦可作為全麻的輔助用藥。

在中山大學(xué)法醫(yī)鑒定中心出具的《鑒定意見書》中，凱凱的死因歸因為初期醫(yī)生診斷失誤、非那根的使用以及后期搶救不及時。藥品非那根的使用是否起到關(guān)鍵性作用？負(fù)責(zé)做鑒定的醫(yī)生劉艷偉稱：“不能排除非那根和被鑒定人呼吸驟停之間存在因果關(guān)系?！?/p>

在這起涉及嬰幼兒醫(yī)療糾紛的背后，是兒童用藥普遍困局。

兒童無藥可用是最突出的問題。公開數(shù)據(jù)顯示，我國現(xiàn)有兒童2.2億，占全國總?cè)丝诘?6.6%，但在中國3500多種藥物制劑品種中，專供兒童使用的僅有60多種，不足2%。

其次是不得已使用成人藥之后造成的傷害。來自原衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)顯示，我國兒童用藥不良反應(yīng)率是12.9%，新生兒高達(dá)24.4%，成人只有6.9%。據(jù)中國聾兒康復(fù)中心統(tǒng)計，我國7歲以下聾兒，超過30%是因藥物過量造成的毒副作用所致。

此外，由于用藥說明書描述含糊，兒科醫(yī)師只能憑借臨床經(jīng)驗用藥，將成人劑量進(jìn)行調(diào)整，處方中經(jīng)常出現(xiàn)“半片、1／4片”的用量描述，常常“靠手掰、用刀切”來掌握兒童用藥的適宜用量，帶來諸多不便。

2015年5月30日，國家衛(wèi)生計生委兒童用藥專家委員會第一次全體委員會議在北京召開，該委員會將負(fù)責(zé)組織相關(guān)專家總結(jié)兒童臨床用藥經(jīng)驗及安全用藥數(shù)據(jù)，形成行業(yè)共識，推動建立科學(xué)規(guī)范的兒童用藥指南等工作。

在付出了太多的藥物傷害和生命代價之后，這會是一份實實在在的兒童節(jié)禮物嗎？

“便宜、穩(wěn)定的 老藥”出事了

東莞市人民醫(yī)院提供給南方周末記者的《急診留觀護(hù)理單》顯示，凱凱于2013年5月14日凌晨3點20分被醫(yī)院接診。5點14分患者出現(xiàn)煩躁不安，難以配合輸液治療，醫(yī)生給予吸氧、心電監(jiān)護(hù)、使用非那根針劑8毫克肌注等措施。5點35分呼吸驟停，9點22分宣告臨床死亡。

在后來的民事訴訟階段，廣東省東莞市第一人民法院委托中山大學(xué)法醫(yī)鑒定中心對凱凱的死因進(jìn)行了司法鑒定。

鑒定結(jié)果顯示，凱凱“符合在慢性扁桃體炎雙側(cè)扁桃體Ⅲ度腫大的基礎(chǔ)上，因急性支氣管炎致急性呼吸功能障礙死亡”。尸檢結(jié)果也證實，凱凱身體各項器官體征正常，除了“雙側(cè)扁桃體高度腫大”。

負(fù)責(zé)做鑒定的法醫(yī)劉艷偉告訴南方周末記者，“不能排除非那根和被鑒定人呼吸驟停之間存在因果關(guān)系”，但誰也無法判斷其作用的大小。

除非凱凱死而復(fù)生，在不使用非那根的情況下觀察其病情發(fā)展，通過對照實驗得出結(jié)論。而這永遠(yuǎn)不可能實現(xiàn)。

據(jù)劉艷偉介紹，非那根是常見的抗過敏藥，“正規(guī)的醫(yī)師都有開藥的資格”。

“這個藥從六七十年代國內(nèi)就有了，國外使用更早?！焙＼娍傖t(yī)院原藥劑科主任、國家原衛(wèi)生部全國合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)專家孫忠實補(bǔ)充道。

在東莞市人民醫(yī)院的一間會議室里，涉事醫(yī)生王梅接受了南方周末記者的采訪。王梅始終低著頭，雙手交叉放在膝蓋上。在同事的眼中，她善良、怕惹事。凱凱的事情發(fā)生后，王梅瘦了十來斤。

王梅自2002年開始做兒科醫(yī)生，“從開始做醫(yī)生就接觸并使用非那根”。在王梅接觸到的用藥指南里，“非那根對6個月以下的新生兒禁用”。

針對非那根對兒童的使用規(guī)定，家屬與院方給出了兩份不同的證據(jù)。

何浩拿出衛(wèi)生部合理用藥專家委員會組織編寫的《中國醫(yī)師、藥師臨床用藥指南》，以及國家食藥總局網(wǎng)站轉(zhuǎn)載的美國FDA關(guān)于非那根使用的警示，兩份證據(jù)規(guī)定的核心詞匯是“2歲及以下兒童禁用”非那根，理由是“呼吸抑制”。

而東莞市人民醫(yī)院則給出了藥品說明書和《藥典》。其中同樣提到了非那根“有抑制呼吸中樞”的作用，只是核心詞匯是“慎用”，而非“禁用”。

不過，凱凱的不幸發(fā)生后，非那根這一“老藥”在當(dāng)?shù)蒯t(yī)學(xué)界遭受了前所未有的冷遇。

東莞市人民醫(yī)院醫(yī)務(wù)科負(fù)責(zé)人透露，在凱凱事件以后，醫(yī)院加強(qiáng)了非那根用藥的規(guī)范?！凹词共惶幔阂捕贾懒?，現(xiàn)在有小孩要用非那根的話，醫(yī)生寧可不用?！?/p>

作為典型案例，凱凱事件已在全市醫(yī)療系統(tǒng)做過兩次匯報交流，“現(xiàn)在全市醫(yī)院都怕了”。

一些兒童家長也開始對非那根予以拒絕。

2015年5月，深圳家長楊占青一歲多的兒子因患蕁麻疹，也被醫(yī)生開出非那根的處方。一向謹(jǐn)慎的楊習(xí)慣性上網(wǎng)查查有沒有不良反應(yīng)，一下子就查到了凱凱的案例……在與醫(yī)生溝通、換藥未果后，楊占青只能另想辦法。

FDA三次規(guī)范非那根

美國食品藥品監(jiān)督管理局（下稱FDA）發(fā)言人埃里克·J·帕鳳告訴南方周末記者，在FDA的數(shù)據(jù)庫里，曾分別在2002年、2004年和2009年對非那根的使用進(jìn)行了規(guī)范。

其中尤以2004年最正式，F(xiàn)DA要求非那根生產(chǎn)商在標(biāo)簽上加入“Black Box Warning（黑框提醒）”，警示2歲以下兒童禁用。埃里克·J·帕鳳介紹，“黑框提醒”是FDA發(fā)出的最嚴(yán)重藥品警告。

1951年，非那根通過FDA藥品審批。此后，作為抗組胺劑、止吐劑和鎮(zhèn)靜劑應(yīng)用于兒童。由于兒童使用非那根而引起呼吸抑制、過度鎮(zhèn)靜、興奮、幻覺和抽搐等嚴(yán)重，甚至危及生命的不良反應(yīng)，陸續(xù)被報道。

1995年，American Academy of Pediatrics（美國兒科學(xué)會）對非那根與其他藥物一起使用的情況重新作出了評估，不鼓勵將其作為麻醉前用藥使用。

2002年，F(xiàn)DA第一次對非那根作出補(bǔ)充藥品標(biāo)簽的要求，對象是非那根主要生產(chǎn)商——美國惠氏公司，要求其補(bǔ)充非那根說明書。

盡管補(bǔ)充了說明書，F(xiàn)DA仍不斷收到非那根造成幼兒呼吸抑制，甚至致死的報告。從1969年到2003年，F(xiàn)DA共收到不良報告125例，其中出生1.5個月——2歲的幼兒呼吸抑制報告占22例，7例死亡。

在梳理了全部案例后，F(xiàn)DA于2004年要求在非那根的標(biāo)簽上增加黑框警告。強(qiáng)調(diào)“2歲及以下兒童禁用，2歲以上兒童慎用”。

2009年，F(xiàn)DA再次發(fā)布信息，要求非那根注射液說明書再增加一黑框警告，強(qiáng)調(diào)該藥品的嚴(yán)重組織損傷風(fēng)險。同時再次單獨列出強(qiáng)調(diào)“鑒于其呼吸抑制的致命風(fēng)險，異丙嗪（即非那根，非那根為商業(yè)名）不得用于兩歲以下兒童”。這一信息被中國原國家藥監(jiān)局網(wǎng)站轉(zhuǎn)載，放在2010年第1期“藥物警戒快訊”中。

埃里克·J·帕鳳證實，非那根主要生產(chǎn)商美國惠氏公司后來停止生產(chǎn)該藥品，但未透露具體時間。2009年，輝瑞公司收購了惠氏。輝瑞公司告訴南方周末記者，沒有再恢復(fù)對非那根的生產(chǎn)。

“現(xiàn)在非那根在美國已全面停產(chǎn)。”埃里克·J·帕鳳補(bǔ)充道。

“利潤低、風(fēng)險高， 寧可不碰”

在兒童用藥的困境方面，非那根并不是孤例。

國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評價中心王春婷等人曾在《中國藥物警戒》發(fā)文指出，“90%的藥品沒有兒童專用劑型”。

“利潤低、風(fēng)險高，藥企一般不愿意生產(chǎn)兒童用藥?！眹倚l(wèi)計委兒童用藥專家委員會辦公室負(fù)責(zé)日常工作的范浩信告訴南方周末記者。以兒童藥常見的口服液為例，成人藥可以苦一點，但兒童藥太苦了小孩子不愿意喝，藥企就必須在口味上下大功夫，“這個成本必然是要提高的”。

除此之外，兒童藥一般劑量少，包裝成本也遠(yuǎn)高于成人藥。

但對藥廠來說，與成本高、利潤低比起來，讓他們更不愿意生產(chǎn)兒童藥的原因在于“風(fēng)險高”。

和田維吾爾藥業(yè)項目事業(yè)部總工程師龐恪堅對此深有體會，他所在的藥企，至今沒有兒童用藥產(chǎn)品。一般藥品研發(fā)后，需先在動物身上做試驗，隨后再在臨床上用人做試驗。在龐恪堅看來，兒童試藥“這塊是很脆弱的，誰也不敢碰。你怎么去選擇你的試藥對象？”

兒童試藥在全世界都是不易解決的難題。埃里克·J·帕鳳引述FDA兒科治療辦公室負(fù)責(zé)人戴安·墨菲的話，表達(dá)了美國同樣面臨的這一困局?！澳惚仨氁凶阋粤钊诵欧睦碛刹拍苡脙和囁?，因為這不單單是科學(xué)，還涉及倫理問題。除此之外還要求藥企擁有特殊的設(shè)施、實驗室，以及員工需要知道如何和兒童及其父母打交道。”

在兒童用藥普遍較少的當(dāng)下，普遍采取的方法是在成人用藥中不斷補(bǔ)充兒童的用藥規(guī)范，如同非那根的使用說明不斷被修正一樣。

“現(xiàn)在有一些廠家做的成人藥原來沒說是給兒童用，后來才說要拓展市場，說兒童是不是也可以用，然后再做一些數(shù)據(jù)，但是這個數(shù)據(jù)準(zhǔn)不準(zhǔn)確不好說?！饼嬨越榻B，“舉個例子吧，兒童不是說哪個年齡，而是年齡段。比如5到15歲，藥品說明書標(biāo)注為成人的二分之一量。這里的減半是沒有意義的，應(yīng)該按照體表面積去計算。一個很重的5歲孩子和一個很輕的15歲孩子差異就很大，若使用一樣的藥量，用一個尺度去衡量，那是會出問題的”。

盡管龐恪堅看到了兒童用藥的龐大缺口，其手里也有一個制劑品種想做兒童用藥這塊，但是想來想去，龐恪堅還是放棄了?！皝G一點市場吧，還是保證安全。這里面的問題不好解決，最好還是穩(wěn)妥一點，保守一點”。

兒童吃藥，別再靠“掰”

龐恪堅聽說政府要扶持兒童用藥的生產(chǎn)，聽了很多年。范浩信也明白這一感受?！捌鋵崗?008年開始政府就在推動了”。

在持續(xù)了多年的“推動”后，兒童用藥終于有了大動作。2014年5月30日，國家衛(wèi)生計生委、國家發(fā)展改革委、工業(yè)和信息化部、人力資源和社會保障部、國家食品藥品監(jiān)管總局、國家中醫(yī)藥局六部委聯(lián)合頒發(fā)了《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見》。其中明確指出建立兒童用藥“申報審評專門通道，鼓勵開展兒童用藥臨床試驗，對兒童用藥價格給予政策扶持”。

條款出臺后，因涉及六個部委的溝通，落實成了問題。今年3月12日，衛(wèi)計委再發(fā)文，決定組建國家衛(wèi)生計生委兒童用藥專家委員會，專門落實以上意見。專家委員會從全國各大醫(yī)院遴選兒科、藥學(xué)的專家59人（現(xiàn)為58人，后一人退出）組成。

成立兩月余，有些工作已經(jīng)開展。范浩信介紹稱，以往臨床用在兒童身上的藥品，其療效和不良反應(yīng)都是各家醫(yī)院自己積累。現(xiàn)在他們會把所有數(shù)據(jù)集中起來，做一個兒童用藥安全有效類清單，以后作為臨床醫(yī)生使用的參考。

有些工作已放在計劃里。比如兒童用藥審批專門通道?！安皇蔷G色通道，綠色通道是暫時的，專門通道只針對兒童用藥的審批。以往藥品要想通過審批需要等兩三年，專門通道將大大縮短等待的時間?！狈逗菩耪f。

對藥廠也會有專門的鼓勵政策。運用科技基金對口扶持；推動口碑好的兒童用藥進(jìn)入醫(yī)保名單，通過經(jīng)濟(jì)利益促使藥企向兒童用藥市場傾斜。

從事多年兒童用藥推動工作的范浩信期待，兒童吃藥不再靠“掰”。

凱凱的爸爸何浩抱有同樣的期待。凱凱的事情發(fā)生后，他幾乎成了研究非那根的專家。如果孩子的生命換成砝碼，何浩希望能加速兒童用藥規(guī)范天平的傾斜。

（應(yīng)采訪對象要求，文中凱凱、何浩、王梅為化名）