五種常用二代抗精神病藥物對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者泌乳素的近期影響☆

王厚亮 趙靖平韓洪贏 溫盛霖 張俊成

近年來，新型二代抗精神病藥物所致高泌乳素（prolactin,PRL)血癥為特征的神經(jīng)內(nèi)分泌異常日益受到關(guān)注。從高泌乳素血癥至高泌乳素血癥綜合征是一個(gè)逐步發(fā)展變化的病理生理過程[1]。待出現(xiàn)高泌乳素血癥綜合征才予以干預(yù)，顯然具有滯后性。近年鮮有文獻(xiàn)報(bào)道抗精神病藥物在治療早期階段對(duì)泌乳素的動(dòng)態(tài)影響，臨床上對(duì)高泌乳素血癥演化至高泌乳素血癥綜合征這一過程不夠重視。由于二代抗精神病藥物在臨床應(yīng)用日益廣泛，其對(duì)泌乳素的影響不盡相同[2]，本研究擬比較5種臨床常用二代抗精神病藥物在早期治療階段對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者泌乳素水平的影響，以了解其動(dòng)態(tài)變化特點(diǎn)，為臨床及時(shí)干預(yù)高泌乳素血癥及高泌乳素血癥綜合征提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 系2012年7月至2014年6月在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院、廣州市腦科醫(yī)院、廣州市三九腦科醫(yī)院和東莞市新涌醫(yī)院住院的首發(fā)精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)精神障礙分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版》（Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorders，CCMD－3）精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，陽(yáng)性與陰性癥狀量表（posi?tive and negative symptom scale，PANSS）總分 60～120分；②首次發(fā)??；③近半年未服用任何抗精神病藥、抗抑郁藥，未使用麻醉劑、抗高血壓藥、H2受體拮抗劑，無化療、骨髓移植等其他可引起血清催乳素升高的因素；④年齡18～45歲；⑤獲得受試者及其家屬或法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患嚴(yán)重軀體或內(nèi)分泌疾??；②有物質(zhì)濫用或依賴史；③妊娠或哺乳期婦女；④對(duì)受試藥物過敏。退出標(biāo)準(zhǔn)：①治療過程中出現(xiàn)病情惡化或嚴(yán)重并發(fā)癥；②出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良事件；③受試者或監(jiān)護(hù)人撤銷知情同意書。共納入250例患者，男125例，女 125例，年齡 18～37歲，平均（22.49±3.15）歲。

1.2 研究方法

1.2.1 分組與治療方案 本研究采用多中心、開放性、隨機(jī)、對(duì)照研究設(shè)計(jì)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為利培酮組、奧氮平組、帕利哌酮組、喹硫平組和齊拉西酮組，每組各50例。治療觀察時(shí)間為6周。用藥方案：①利培酮組：利培酮（西安楊森公司）起始劑量每次1 mg、每日2次，第4日加量至每次2 mg、每日2次，日穩(wěn)定劑量3～6 mg，平均使用（4.15±1.72）mg/d；②奧氮平組：奧氮平（美國(guó)禮來公司）起始劑量每次5 mg、每日2次，第4日加量至每次10 mg、每日2次，日穩(wěn)定劑量10～20 mg，平均使用（15.22±3.68）mg/d；③帕利哌酮組：帕利哌酮（西安楊森公司）起始劑量每次3 mg、每日1次，第4日加量至每次6 mg、每日1次，日穩(wěn)定劑量6～12 mg，平均使用（9.14±2.32）mg/d；④喹硫平組：喹硫平（阿斯利康公司）起始劑量每次100 mg、每日2次，第4日加量至每次200 mg、每日2次，日穩(wěn)定劑量400～750 mg，平均使用（537.83±64.27）mg/d；⑤齊拉西酮組：齊拉西酮（輝瑞公司）起始劑量每次20 mg、每日2次，第4日加量至每次40 mg、每日2次，日穩(wěn)定劑量80～160 mg，平均使用（113.67±31.62）mg/d。治療期間可合并使用小劑量苯二氮?類藥物和鹽酸苯海索，不合用其他抗精神病藥物、心境穩(wěn)定劑、抗抑郁藥物或電休克治療。

1.2.2 泌乳素水平檢測(cè) 基線和治療第1、2、3、4、5、6周末采血檢測(cè)泌乳素水平。采血前一日，不搓揉乳房；當(dāng)日避免劇烈晨練。清晨空腹7:00～10:00時(shí)采肘部靜脈血約5 mL，高速離心（3000 r/min，10 min）后取上層血清，置－20℃低溫冰箱存放。于中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院檢驗(yàn)科批量檢測(cè)泌乳素，采用化學(xué)發(fā)光法，檢測(cè)儀器為ACCESS型全自動(dòng)微粒子化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司），試劑盒為該公司配套泌乳素檢測(cè)試劑盒。血清泌乳素正常值范圍為2.78～29.20 ng/mL。

1.2.3 臨床評(píng)估 在基線和治療第6周末時(shí)采用PANSS和副反應(yīng)量表（treatment emergent symptom scale，TESS）評(píng)估各組藥物療效與安全性，在基線和治療每周末時(shí)采用自編高泌乳素血癥綜合征調(diào)查表記錄患者月經(jīng)、溢乳等臨床情況。PANSS用于評(píng)定患者精神癥狀嚴(yán)重程度，主要指標(biāo)包括陽(yáng)性癥狀分、陰性癥狀分、一般精神病理分。TESS用于評(píng)定抗精神病藥物治療的安全性，本研究中記錄不良反應(yīng)發(fā)生的例數(shù)作為統(tǒng)計(jì)指標(biāo)。自編高泌乳素血癥綜合征調(diào)查表包括閉經(jīng)、月經(jīng)紊亂、泌乳、性欲減退、男子乳房女性化、多毛等項(xiàng)目，記錄是否出現(xiàn)上述癥狀及出現(xiàn)時(shí)間。量表的評(píng)估由1名高年資主治醫(yī)師完成，由1名副主任醫(yī)師復(fù)核。1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)各組各時(shí)點(diǎn)泌乳素值采用重復(fù)測(cè)量方差分析，各組內(nèi)不同時(shí)點(diǎn)泌乳素水平的比較采用Bonerroni法，各時(shí)點(diǎn)上組間泌乳素水平的兩兩比較采用LSD法。5組PANSS評(píng)分在治療前后變化值的比較采用單因素方差分析，LSD法進(jìn)行兩兩比較。各組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05。

2 結(jié)果

2.1 社會(huì)人口學(xué)和臨床特征 至研究終點(diǎn)，利培酮組完成47例，失訪1例，無法耐受不良反應(yīng)2例；奧氮平組完成46例，失訪1例，無法耐受不良反應(yīng)3例；帕利哌酮組完成49例，失訪1例；喹硫平組完成49例，失訪1例；齊拉西酮組完成48例，失訪2例。剔除失訪及不能耐受不良反應(yīng)患者，入組患者社會(huì)人口學(xué)資料和基線時(shí)病程見表1。5組患者間性別、年齡、受教育年限、病程的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

2.2 泌乳素水平變化 基線時(shí)5組患者泌乳素水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。各組各時(shí)點(diǎn)泌乳素水平見圖1與表2。重復(fù)測(cè)量方差分析示，時(shí)間因素主效應(yīng)（F=943.06，P＜0.01）、分組因素主效應(yīng)（F=43.47，P＜0.01）均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，時(shí)間和分組交互作用具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=15.08，P＜0.01）。

比較各組內(nèi)不同時(shí)點(diǎn)的泌乳素值，利培酮組內(nèi)各時(shí)點(diǎn)泌乳素水平均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；奧氮平組，第1周末泌乳素水平與基線比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），之后各時(shí)點(diǎn)與第1周末及相互間比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；帕利哌酮組、喹硫平組和齊拉西酮組在基線、第1周和第2周末時(shí)泌乳素水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），之后各時(shí)點(diǎn)與第2周末及相互間比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

表1 入組患者社會(huì)人口學(xué)資料和基線時(shí)臨床特征（±s）

表1 入組患者社會(huì)人口學(xué)資料和基線時(shí)臨床特征（±s）

組別利培酮組奧氮平組帕利哌酮組喹硫平組齊拉西酮組n 性別女47 46 49 49 48男24 23 25 24 24 23 23 24 25 24年齡（歲）21.91±2.98 22.46±3.32 21.80±3.02 23.15±3.41 22.86±2.92教育年限(年）12.16±3.13 12.35±2.78 12.69±3.77 12.04±3.05 12.11±2.98病程（月）5.52±2.34 4.98±3.11 5.37±3.79 5.32±2.65 4.97±3.81

比較各時(shí)點(diǎn)上5組患者間泌乳素值，第1周末利培酮組泌乳素水平高于另外4組（P＜0.01）；第2、3、4、5周末，利培酮組和奧氮平組泌乳素水平均高于其他3組（P＜0.01），而后3組間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；第6周末利培酮組、奧氮平組和帕利哌酮組泌乳素水平均高于喹硫平組和齊拉西酮組（P＜0.05），并且利培酮組和奧氮平組高于帕利哌酮組（P＜0.01），喹硫平組和齊拉西酮組間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

2.3 PANSS評(píng)分變化 各組在基線和治療第6周末時(shí)的PANSS評(píng)分及其變化值見表3?；€時(shí)5組間PANSS評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療6周，各組變化值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F=18.63，P＜0.01），其中利培酮組、奧氮平組和帕利哌酮組變化值大于喹硫平組和齊拉西酮組（P＜0.01），其他組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖1 5組患者各時(shí)點(diǎn)泌乳素水平變化 時(shí)間主效應(yīng)、分組主效應(yīng)、時(shí)間分組交互效應(yīng)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）

2.4 不良反應(yīng)及泌乳素血癥癥狀情況 剔除失訪患者，將完成研究和無法耐受不良反應(yīng)而退出者納入分析。利培酮組因鼻塞而無法耐受者2例，靜坐不能者3例，嗜睡者1例，肌強(qiáng)直2例，不良反應(yīng)發(fā)生率16.33%（8/49）；奧氮平組因嗜睡而無法耐受者3例，體重增加者4例，不良反應(yīng)發(fā)生率14.29%（7/49）；帕利哌酮組靜坐不能者2例，鼻塞者1例，不良反應(yīng)發(fā)生率6.12%（3/49）；喹硫平組頭痛者1例，頭昏者1例，不良反應(yīng)發(fā)生率4.08%（2/49）；齊拉西酮組靜坐不能者2例，惡心者1例，不良反應(yīng)發(fā)生率6.25%（3/48）。5組間不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=6.92，P=0.15）。

奧氮平組、喹硫平組和齊拉西酮組患者均未出現(xiàn)高泌乳素血癥癥狀；利培酮組5例出現(xiàn)月經(jīng)延遲，2例乳漲；帕利哌酮組3例月經(jīng)延遲，1例乳漲。

3 討論

表2 5組患者各時(shí)點(diǎn)泌乳素水平[（±s），ng/mL]

表2 5組患者各時(shí)點(diǎn)泌乳素水平[（±s），ng/mL]

1）與利培酮組比較，經(jīng)LSD－t檢驗(yàn)，P＜0.01；2）與奧氮平組比較，經(jīng)LSD－t檢驗(yàn)，P＜0.01；3）與帕利哌酮組比較，經(jīng)LSD－t檢驗(yàn)，P＜0.05

組別利培酮組奧氮平組帕利哌酮組喹硫平組齊拉西酮組n 47 46 49 49 48治療前29.18±9.16 28.98±8.86 29.23±9.09 29.04±8.91 29.12±9.10治療第1周38.87±10.41 31.26±9.021)30.37±9.211)30.08±10.061)29.98±9.011)治療第2周51.97±9.57 47.29±10.261)32.17±9.011)2)31.02±10.511)2)30.47±9.111)2)治療第3周58.54±9.12 59.29±10.31 42.14±10.121)2)40.09±9.981)2)41.74±9.611)2)治療第4周63.42±9.02 64.49±10.11 50.14±9.871)2)48.09±9.981)2)49.74±9.611)2)治療第5周69.27±9.32 69.14±9.24 59.42±10.011)2)60.09±10.981)2)58.38±9.421)2)治療第6周75.66±9.28 76.01±10.21 63.25±9.921)2)57.87±9.341)2)3)55.84±9.121)2)3)

表3 5組患者基線和第6周末PANSS得分（±s）

表3 5組患者基線和第6周末PANSS得分（±s）

1）與利培酮組比較，經(jīng)LSD－t檢驗(yàn)，P＜0.01；2）與奧氮平組比較，經(jīng)LSD－t檢驗(yàn)，P＜0.01；3）與帕利哌酮組比較，經(jīng)LSD－t檢驗(yàn)，P＜0.05

組別利培酮組奧氮平組帕利哌酮組喹硫平組齊拉西酮組n 47 46 49 49 48基線78.19±10.97 76.98±11.19 77.85±11.19 77.88±10.78 78.08±10.40第6周末50.31±17.16 51.42±16.89 54.58±17.75 63.58±17.23 64.83±16.70變化值－27.36±7.87－25.24±9.27－23.45±10.99－14.28±10.861)2)3)－13.95±11.031)2)3)

關(guān)于泌乳素正常值范圍的上限，臨床研究中的界定并不一致：如有的研究中男性與女性上限均為25 ng/mL[3]；近來更多的研究設(shè)定男性上限為18～20 ng/mL，女性為24 ng/mL[4－7]；國(guó)內(nèi)則將男性上限定為17.70 ng/mL，女性為29.20 ng/mL[8]。本研究采用國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)，將泌乳素范圍值上限定為29.20 ng/mL。盡管泌乳素正常值標(biāo)準(zhǔn)不同，但大部分研究報(bào)道首發(fā)、未用抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者泌乳素水平為正常或低于正常[9－11]。有些研究報(bào)道則發(fā)現(xiàn)首發(fā)未用藥精神分裂癥患者泌乳素水平增高[12－13]。最近 Song等[14]研究首發(fā)未用藥精神分裂癥患者泌乳素與炎性狀態(tài)的關(guān)系亦發(fā)現(xiàn)，男性患者泌乳素水平為6.78～51.43 ng/mL，平均（28.61±11.74）ng/mL，女性為9.82～57.73 ng/mL，平均為（32.48±14.05）ng/mL，高于健康對(duì)照組，且女性患者中高泌乳素的發(fā)生率高于男性患者。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，首發(fā)未用藥精神分裂癥患者基線泌乳素接近正常值范圍的上限29.20 ng/mL，提示首發(fā)患者可能具有基礎(chǔ)泌乳素偏高的傾向。精神分裂癥患者基礎(chǔ)泌乳素水平能否作為生物學(xué)標(biāo)志尚需進(jìn)一步研究。Aston等[15]認(rèn)為，基礎(chǔ)泌乳素值高于上限的患者可能是精神分裂癥的一種亞型。Shrivastava等[16]報(bào)道首發(fā)未用藥精神分裂癥患者基礎(chǔ)泌乳素增高，并認(rèn)為泌乳素水平可作為長(zhǎng)期預(yù)后指標(biāo)，但不作為精神病理學(xué)和短期預(yù)后指標(biāo)。

所有抗精神病藥物都具有阻斷中腦—邊緣系統(tǒng)和中腦—皮質(zhì)系統(tǒng)多巴胺D2受體的作用，這種特性被認(rèn)為是抗精神病藥物療效的關(guān)鍵；但抗精神病藥物也不可避免地阻斷多巴胺黑質(zhì)—紋狀體通路和結(jié)節(jié)—漏斗通路多巴胺受體，產(chǎn)生副作用?？咕癫∷幬镒钄啻贵w前葉泌乳素細(xì)胞D2受體，減弱多巴胺對(duì)泌乳素分泌的抑制作用，導(dǎo)致泌乳素升高。第二代抗精神病藥物對(duì)泌乳素的影響變異較大，如氯氮平對(duì)泌乳素幾乎沒有影響，而利培酮和帕利哌酮升高泌乳素的作用較強(qiáng)，且具有劑量依賴性[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，5種二代抗精神病藥物中，利培酮在第1周末即顯著升高泌乳素至第6周末，該組患者每個(gè)時(shí)點(diǎn)泌乳素水平均高于帕利哌酮組、喹硫平組和齊拉西酮組。帕利哌酮作為利培酮的代謝產(chǎn)物，延遲在第3周末顯著升高泌乳素，患者在第6周末泌乳素水平顯著高于喹硫平組、齊拉西酮組?？赡艿慕忉屖?，帕利哌酮成分單一，對(duì)泌乳素細(xì)胞D2受體的阻斷作用相比利培酮較弱。

Tran等[18]研究發(fā)現(xiàn)，使用奧氮平治療的成人患者中，約1/3出現(xiàn)泌乳素輕度升高。奧氮平對(duì)泌乳素的升高作用有劑量依賴性[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，奧氮平第2周末即顯著升高泌乳素，且持續(xù)升高至第6周末，該組患者第2周末及之后各時(shí)點(diǎn)泌乳素水平高于帕利哌酮組、喹硫平組和齊拉西酮組，提示奧氮平對(duì)泌乳素細(xì)胞D2受體有一定的阻斷作用。多數(shù)研究認(rèn)為喹硫平幾乎不升高泌乳素水平，與安慰劑比較沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[20－23]。一項(xiàng)為期8周的雙盲研究發(fā)現(xiàn)齊拉西酮組超過40%的患者泌乳素升高，奧氮平組超過60%的患者泌乳素升高[24]。而本研究發(fā)現(xiàn)，喹硫平與齊拉西酮類似，同樣升高泌乳素水平，但遲于利培酮和奧氮平，于第3周末顯著升高泌乳素，且以相對(duì)較低幅度持續(xù)升高至第6周末?？赡艿慕忉屖?，喹硫平和帕利哌酮對(duì)D2受體結(jié)合短暫且占有率低，但畢竟對(duì)D2受體具有一定的阻斷作用。

本研究提示，精神分裂癥患者可能存在基礎(chǔ)泌乳素水平偏高；隨著抗精神病藥物治療的延續(xù)，泌乳素水平有增高的趨勢(shì)；不同二代抗精神病藥物對(duì)泌乳素的近期影響不同。臨床上應(yīng)把握抗精神病藥物治療過程中導(dǎo)致泌乳素顯著升高的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，及時(shí)進(jìn)行高泌乳素血癥早期干預(yù)，從而避免或縮短從高泌乳素血癥至高泌乳素血癥綜合征這一病理生理過程，為患者帶來最大裨益。

本研究特色在于提出早期、及時(shí)對(duì)高泌乳素血癥進(jìn)行干預(yù)，避免或縮短高泌乳素血癥發(fā)展至高泌乳素血癥綜合征的過程。本研究不足之處主要在于縱向時(shí)間點(diǎn)上間隔以周為單位，可能不足以及時(shí)檢測(cè)泌乳素水平的變化；其次，樣本量較小，且沒有按性別分別進(jìn)行研究。今后的進(jìn)一步研究需加以完善。

[1]De Hert M,Detraux J,Peuskens J.Second－generation and new?ly approved antipsychotics,serum prolactin levels and sexual dysfunctions:a critical literature review[J].Expert Opin Drug Saf,2014,13(5):605－624.

[2]Peuskens J,Pani L,Detraux J,et al.The effects of novel and newly approved antipsychotics on serum prolactin levels:a com?prehensive review[J].CNS Drugs,2014,28(5):421－453.

[3]Marken PA,Haykal RF,Fisher JN.Management of psychotro?pic－induced hyperprolactinemia[J].Clin Pharm,1992,11(10):851－856.

[4]Jung DU,Conley RR,Kelly DL,et al.Prevalence of bone miner?al density loss in Korean patients with schizophrenia:a cross－sectionalstudy[J].J Clin Psychiatry,2006，67(9):1391－1396.

[5]Kinon BJ,Ahl J,Liu－Seifert H,et al.Improvement in hyperpro?lactinemia and reproductive comorbidities in patients with schizophrenia switched from conventional antipsychotics or ris?peridone to olanzapine[J].Psychoneuroendocrinology,2006,31(5):577－588.

[6]Kinon BJ,Gilmore JA,Liu H,et al.Prevalence of hyperprolac?tinemia in schizophrenic patients treated with conventional anti?psychotic medications or risperidone[J].Psychoneuroendocrinol?ogy,2003,28 Suppl 2:55－68.

[7]Jung DU,Seo YS,Park JH,et al.The prevalence of hyperprolac?tinemia after long－term haloperidol use in patients with chronic schizophrenia[J]. J Clin Psychopharmacol, 2005, 25(6):613－615.

[8]Guo Q,Yang Y,Mu Y,et al.Pituitary stalk interruption syn?drome in Chinese people:clinical characteristic analysis of 55 cases[J].PLoS One,2013,8(1):e53579.

[9]Segal M,Avital A,Rojas M,et al.Serum prolactin levels in un?medicated first－episode and recurrent schizophrenia patients:a possible marker for the disease's subtypes[J].Psychiatry Res,2004,127(3):227－235.

[10]Muck－Seler D,Pivac N,Mustapic M,et al.Platelet serotonin and plasma prolactin and cortisol in healthy,depressed and schizophrenic women[J].Psychiatry Res,2004,127(3):217－226.

[11]Warner MD,Walker AM,D'Souza DC,et al.Lower prolactin bioactivity in unmedicated schizophrenic patients[J].Psychiatry Res,102(3):249－254.

[12]Garcia－Rizo C,Fernandez－Egea E,Oliveira C,et al.Prolactin concentrations in newly diagnosed,antipsychotic－na?ve patients with nonaffective psychosis[J].Schizophr Res,2012,134(1):16－19.

[13]Riecher－R ? ssler A,Rybakowski JK,Pfl ueger MO,et al.The EUFEST Study Group.Hyperprolactinemia in antipsychotic－na?ive patients with first－episode psychosis[J].Psychol Med,2013,17:1－12.

[14]Song X,Fan X,Zhang J,et al.Prolaction serum levels correlate with inflammatory status in drug－na?ve first－episode schizophre?nia[J].World J Biol Psychiatry,2014,15(7):546－552.

[15]Aston J,Rechsteiner E,Bull N,et al.Hyperprolactinaemia in early psychosis－not only due to antipsychotics[J].Prog Neuro?psychopharmacol Biol Psychiatry,2010,1(34):1342－1344.

[16]Shrivastava A,Johnston M,Bureau Y,et al.Baseline serum prolactin in drug－naive,first－episode schizophrenia and out?come at five years:Is it a predictive factor[J].Innov Clin Neuro?sci,2012,9(4):17－21.

[17]Skopek M,Manoj P.Hyperprolactinaemia during treatment with paliperidone[J].Australas Psychiatry,2010,18(3):261－263.

[18]Tran PV,Hamilton SH,Kuntz AJ,et al.Double－blind compari?son of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizo?phrenia and other psychotic disorders[J].J Clin Psychopharma?col,1997,17(5):407－418.

[19]Crawford AM,Beasley CM Jr,Tollefson GD.The acute and long－term effect of olanzapine compared with placebo and halo?peridol on serum prolactin concentrations[J].Schizophr Res,1997,26(1):41－54.

[20]Arvanitis LA,Miller BG.Multiple fixed doses of“Seroquel”(quetiapine)in patients with acute exacerbation of schizophre?nia:a comparison with haloperidol and placebo.The Seroquel Trial 13 Study Group[J].Biol Psychiatry,1997,42(4):233－246.

[21]Small JG,Hirsch SR,Arvanitis LA,et al.Quetiapine in patients with schizophrenia.A high－ and lowdose double－blind compari?son with placebo.Seroquel study group[J].Arch Gen Psychiatry,1997,54(6):549－557.

[22]King DJ,Link CG,Kowalcyk B.A comparison of bd and tid dose regimens of quetiapine(Seroquel)in the treatment of schizophrenia[J].Psychopharmacology (Berl),1998,137(2):139－146.

[23]Borison RL,Arvanitis LA,Miller BG.ICI 204,636,an atypical antipsychotic:efficacy and safety in a multicenter,placebo－con?trolled trial in patients with schizophrenia.U.S.Seroquel Study group[J].J Clin Psychopharmacol,1996,16(2):158－169.

[24]Grootens KP,van Veelen NM,Peuskens J,et al.Ziprasidone vs.olanzapine in recent onset schizophrenia and schizoaffective dis?order:Resultsof an 8－week double blind randomized controlled trial[J].Schizophr Bull,2011,37(2):352－361.