血清S100B、MMP-2及炎性標(biāo)志物測定在氯吡格雷治療急性缺血性腦卒中的臨床意義

曹 穎,朱巧謀,范銀銀,孟婷婷(蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院檢驗(yàn)科，蘇州 215006)

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·論 著·

血清S100B、MMP-2及炎性標(biāo)志物測定在氯吡格雷治療急性缺血性腦卒中的臨床意義

曹 穎,朱巧謀,范銀銀,孟婷婷(蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院檢驗(yàn)科，蘇州 215006)

目的 探討血清中S100B、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)和血清炎性標(biāo)志物水平與急性缺血性腦卒中的相關(guān)性及其在氯吡格雷治療急性缺血性腦卒中的臨床意義。方法 選擇該院2011年7月至2013年12月收治的診斷為急性缺血性腦卒中的患者134例，按照治療方式不同將所有患者分為觀察組(72例)和對照組(62例)。觀察組患者給予常規(guī)治療聯(lián)合氯吡格雷治療，對照組患者給予常規(guī)治療聯(lián)合阿司匹林治療，對比觀察兩組患者的療效，治療前后的神經(jīng)功能缺損程度評分，以及血清S100B、MMP-2和血清炎性標(biāo)志物水平，同時進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果 觀察組患者的治療總有效率明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，同時兩組患者經(jīng)過治療后神經(jīng)功能缺損程度評分均明顯下降，同時治療后7 d及治療后14 d觀察組患者的評分均明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；經(jīng)過治療兩組患者的指標(biāo)均有所降低，其中觀察組患者治療后各指標(biāo)均明顯低于治療前，而對照組患者的炎性指標(biāo)水平也明顯低于治療前，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但S100B及MMP-2與治療前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，同時，治療后觀察組患者的各項(xiàng)指標(biāo)均顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；經(jīng)過Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，患者治療前后的神經(jīng)功能缺失評分與血清中S100B、MMP-2、hs-CRP、IL-6、PS等水平呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論 氯吡格雷對急性缺血性腦卒中患者具有明顯臨床效果，同時能夠?qū)颊哐逯械腟100B、MMP-2水平及炎性因子的表達(dá)產(chǎn)生影響。

缺血性腦卒中； 氯吡格雷； S100B； 基質(zhì)金屬蛋白酶-2； 炎性因子

腦梗死又稱為缺血性腦卒中，是臨床上的常見病，并且發(fā)病率隨著人口老年齡化的發(fā)展明顯升高，嚴(yán)重影響了患者的生命安全，雖然隨著影像學(xué)的發(fā)展進(jìn)步，對于腦血管疾病的診治有了較大幫助，但是由于腦組織對缺血缺氧狀態(tài)較為敏感，急性腦梗死仍是致死率較高的腦血管疾病[1]。近些年，腦組織損傷后釋放的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)成為了醫(yī)學(xué)者關(guān)注的對象，其中S100B蛋白作為神經(jīng)膠質(zhì)的標(biāo)志性物質(zhì)，并且在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞受損后可以通過血腦屏障，而基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)參與了腦組織損傷后的腦出血、腦水腫、白細(xì)胞浸潤等病理過程，同時有研究顯示，急性腦卒中患者腦損傷后血清內(nèi)的炎性標(biāo)志物水平明顯升高，并且能夠作為指導(dǎo)腦卒中診斷的有效指標(biāo)[2]。氯吡格雷是抗血小板凝集的藥物，對于缺血性腦卒中有較好的臨床效果，同時具有一定的抗炎作用。本研究對氯吡格雷治療急性缺血性腦卒中患者時的血清S100B、MMP-2和血清炎性標(biāo)志物的變化情況進(jìn)行了探究，旨在探討血清S100B、MMP-2及炎性標(biāo)志物測定在氯吡格雷治療急性缺血性腦卒中的臨床意義及相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)抽取本院2011年7月至2013年12月收治的診斷為急性缺血性腦卒中的患者134例，所有患者均由CT或MRI檢查后確診，符合2010版《中國急性缺血性腦卒中診治指南》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時排除合并肝腎等器官功能不全、胃潰瘍、活動性出血及血液系統(tǒng)疾病的患者。本次研究獲得醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，并獲得患者及家屬的知情同意。按照不同治療方法將患者分為觀察組(72例)和對照組(62例)，觀察組中男39例，女33例，年齡為49～76歲，平均(61.8±6.3)歲，其中合并高血壓41例，合并糖尿病31例，合并高血脂26例；對照組中男35例，女27例，年齡為47～72歲，平均(60.3±5.8)歲，其中合并高血壓38例，合并糖尿病26例，合并高血脂21例；兩組患者的性別、年齡、基礎(chǔ)疾病等情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者入院后均給予控制顱內(nèi)壓、營養(yǎng)腦細(xì)胞、改善腦循環(huán)、常規(guī)治療，并根據(jù)基礎(chǔ)疾病或主要癥狀進(jìn)行降壓、降糖、降脂等針對性治療，對照組患者給予拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)的拜阿司匹林(阿司匹林腸溶片)，每次100 mg，每天1次，共治療4周；觀察組患者在對照組患者的治療基礎(chǔ)上給予賽諾菲安萬特(杭州)制藥有限公司生產(chǎn)的硫酸氯吡格雷片治療，每次75 mg，每天1次，共治療4周；治療過程中密切觀察兩組患者的凝血功能。

1.2.2 檢查方法 兩組患者均分別于治療前、治療后采集3管空腹靜脈血，每管5 mL，采用3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，分離血清，分別進(jìn)行超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)及P選擇素(PS)等炎性標(biāo)志物，以及S100B、MMP-2的測定，其中IL-6、PS、MMP-2、S100B采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測，而hs-CRP采用免疫比濁法測定，所有試劑盒均采用上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司生產(chǎn)，儀器采用北京普朗新技術(shù)有限公司生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫檢測儀，操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行，并嚴(yán)格進(jìn)行質(zhì)量控制。

1.3 評價指標(biāo) 觀察對比患者治療前后的S100B、MMP-2、hs-CRP、IL-6、PS等指標(biāo)，同時采用腦卒中臨床神經(jīng)功能缺損程度評分量表在治療前和治療后7 d、治療后14 d時對患者進(jìn)行評價。同時根據(jù)評分情況對患者的治療效果進(jìn)行評價，其中痊愈為評分下降大于90%；顯效為評分下降大于45%～90%；有效為評分下降大于或等于18%～45%；無效為評分下降小于18%，其中總有效率為(痊愈+顯效+有效)/總數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的治療效果對比分析 觀察組患者的治療總有效率為93.1%，對照組患者為72.6%，觀察組患者的治療總有效率明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.42,P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者的治療效果對比[n(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.2 兩組患者治療前后的神經(jīng)功能缺損程度評分對比分析 兩組患者治療前評分對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而經(jīng)過治療后神經(jīng)功能缺損程度評分均有顯著的下降，同時治療后7 d及治療后14 d觀察組患者的評分均顯著低于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 兩組患者治療前后的神經(jīng)功能缺損程度 評分對比，分)

2.3 兩組患者治療前后的各指標(biāo)水平對比分析 治療后，兩組患者的指標(biāo)水平均有所降低，其中觀察組患者治療后各指標(biāo)均明顯低于治療前，而對照組患者的炎性指標(biāo)水平也明顯低于治療前，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但S100B及MMP-2水平與治療前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，同時治療后觀察組患者的各項(xiàng)指標(biāo)水平均明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的各指標(biāo)水平對比±s)

注：與同組治療前相比，*P<0.05；與對照組同時間相比，#P<0.05。

2.4 相關(guān)性分析 經(jīng)過Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，患者治療前后的神經(jīng)功能缺失評分與血清中S100B、MMP-2和hs-CRP、IL-6、PS等炎性標(biāo)志物水平呈負(fù)相關(guān)(r=0.53、0.59、0.74、0.68、0.71，P<0.05)。

3 討 論

急性缺血性腦卒中是中老年的常見疾病，主要是以動脈粥樣硬化性病變?yōu)椴±砘A(chǔ)，其中血小板黏附聚集釋放、炎性因子的生成、血栓形成等是其發(fā)生、發(fā)展的重要因素。而目前的臨床治療，在常規(guī)基礎(chǔ)治療外通常給予抗血小板藥物，在抑制動脈粥樣硬化進(jìn)展、穩(wěn)定斑塊的同時抑制炎性因子也是重要的手段[3-4]。

S100B蛋白存在于腦干感覺神經(jīng)細(xì)胞、中樞神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞內(nèi)，主要調(diào)節(jié)神經(jīng)元分化、細(xì)胞內(nèi)過程、鈣離子平衡等，是一種重要的膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元的中介物質(zhì)。在腦損傷時，其適量表達(dá)能夠?yàn)槟X組織提供保護(hù)，而過量表達(dá)會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，造成進(jìn)一步惡化[5-6]。同時有研究證明，S100B濃度的高低與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，梗死面積越大、損傷越嚴(yán)重，其血清內(nèi)S100B水平越高，其預(yù)后越差[7]。這主要是患者的病情越嚴(yán)重，梗死灶越大，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧越嚴(yán)重，因此加速了神經(jīng)細(xì)胞的損傷以及S100B的合成，而高濃度的S100B導(dǎo)致患者的神經(jīng)功能進(jìn)一步受損[8]。

MMP-2是一種能夠分解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白酶，主要是能夠重塑或降解細(xì)胞外基質(zhì)，維持細(xì)胞外基質(zhì)的平衡，正常機(jī)體內(nèi)其表達(dá)極少，而在細(xì)胞受到損傷時表達(dá)顯著升高。有研究顯示，MMP-2在腦梗死后水平顯著升高，主要是對腦血管周圍的纖粘連蛋白、明膠原等物質(zhì)進(jìn)行降解，從而引起繼發(fā)性病理損傷[9-10]。

hs-CRP是機(jī)體內(nèi)急性期的反應(yīng)蛋白，在組織損傷或急性炎性反應(yīng)時表達(dá)顯著升高，而IL-6是內(nèi)皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞所產(chǎn)生的炎性標(biāo)志物，并且hs-CRP的合成釋放與IL-6的調(diào)節(jié)作用相關(guān)[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者急性期時IL-6與hs-CRP的水平均顯著升高，并且與腦卒中嚴(yán)重程度有聯(lián)系[12]。而PS在動脈粥樣硬化中能夠介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和血小板及白細(xì)胞的黏附作用，血小板活化時水平顯著升高，也是動脈粥樣硬化中的重要炎性物質(zhì)[13]。

本次研究通過氯吡格雷對患者進(jìn)行了治療，氯吡格雷是血小板受體拮抗劑，能夠選擇性、不可逆地抑制二磷酸腺苷受體，能夠與其結(jié)合而抑制依賴性糖蛋白受體復(fù)合物的激活，從而抗血小板聚集、活化[14]。有大量的研究顯示，氯吡格雷治療腦卒中有較好的臨床效果同時安全性高[15]。而在本次研究中發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的神經(jīng)功能評分顯著降低，并且明顯低于對照組患者，表明療效優(yōu)于阿司匹林。同時急性腦卒中患者血清中S100B、MMP-2和hs-CRP、IL-6、PS等指標(biāo)水平均顯著升高，表明在腦組織損傷中，除了相關(guān)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的相關(guān)標(biāo)志物有所升高，炎性介質(zhì)水平也有顯著升高。而經(jīng)過治療患者血清中S100B、MMP-2和血清炎性標(biāo)志物的水平均顯著降低，說明氯吡格雷在抗血小板凝集的同時能夠產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制炎性反應(yīng)的效果。并且經(jīng)過經(jīng)過Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，患者治療前后的神經(jīng)功能缺失評分與血清中S100B、MMP-2和hs-CRP、IL-6、PS等炎性標(biāo)志物水平呈負(fù)相關(guān)，提示腦卒中患者損傷的嚴(yán)重程度與各指標(biāo)水平具有相關(guān)性，能夠作為急性缺血性腦卒中診斷治療的參考指標(biāo)。

綜上所述，氯吡格雷用于治療急性缺血性腦卒中療效好，安全性高，主要的作用機(jī)制可能與降低血清中S100B、MMP-2水平，抑制動脈粥樣硬化發(fā)展及穩(wěn)定斑塊等作用相關(guān)，并且與具有顯著的抑制炎性反應(yīng)的作用密切相關(guān)。

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Clinical significance of S100B,MMP-2 and inflammatory markers determination in clopidogrel treatment of acute ischemic stroke

CAOYing,ZHUQiao-mou,FANYin-yin,MENGTing-ting

(DepartmentofClinicalLaboratory,SecondAffiliatedHospital,SuzhouUniversity,Suzhou,Jiangsu215006,China)

Objective To investigate the correlation between serum S100B,MMP-2 and serum inflammatory marker levels with acute ischemic stroke and its clinical significance in clopidogrel treatment of acute ischemic stroke.Methods 134 cases of acute ischemic stroke in our hospital from July 2011 to December 2013 were divided into the observation group(72 cases) and the control group(62 cases) according to the different treatment modes.The observation group was given the conventional therapy combined with clopidogrel treatment,while the control group was given the conventional therapy combined with aspirin treatment.The curative effects,neurological function defect degree scores before and after treatment,serum S100B,MMP-2 and serum inflammatory marker levels were compared between the two group.Meanwhile the correlation analysis was performed.Results The total effective rate in the observation group was significantly higher than that in the control group with statistically significant difference (P<0.05),meanwhile the neurological deficit degree scores after treatment in the two groups were significantly decreased,moreover which on 7,14 d after treatment in the observation group were significantly lower than those in the control group,the differences were statistically significant (P<0.05);the indexes levels after treatment in the two groups were decreased,but the levels of various indexes after treatment in the observation group were significantly lower than those before treatment,while the levels of inflammatory markers in the control group were significantly lower than those before treatment,the differences were statistically significant (P<0.05),but the S100B and MMP-2 levels had no statistically significant differences between before and after treatment (P>0.05),the levels of indexes after treatment in the observation group were significantly lower than those in the control group with statistically significant difference (P<0.05);the Pearson correlation analysis showed that the nerve function defects scores before and after treatment were negatively correlated with serum S100B,MMP-2 and the inflammatory markers of hs-CRP,IL-6 and PS.Conclusion Clopidogrel has significantly clinical effect in treating acute ischemic stroke,also can has the influence on the serum S100B and MMP-2 levels,and the expression of inflammatory cytokines.

ischemic stroke; clopidogrel; S100B; MMP-2; inflammatory factor

曹穎，女，本科，初級技師，主要從事臨床檢驗(yàn)研究。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.18.024

A

1672-9455(2015)18-2710-03

2015-03-25

2015-04-15)