絕經(jīng)前女性冠心病與免疫炎性反應(yīng)相關(guān)因子的研究*

張秀云，王學(xué)惠，張永春△，婁婷葉(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院，河南新鄉(xiāng) 45000；新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附 屬醫(yī)院：.心血管內(nèi)科；.檢驗(yàn)科,河南新鄉(xiāng) 45100)

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·論 著·

絕經(jīng)前女性冠心病與免疫炎性反應(yīng)相關(guān)因子的研究*

張秀云1，2，王學(xué)惠2，張永春2△，婁婷葉3(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院，河南新鄉(xiāng) 453000；新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附 屬醫(yī)院：2.心血管內(nèi)科；3.檢驗(yàn)科,河南新鄉(xiāng) 453100)

目的 探討免疫炎性反應(yīng)相關(guān)因子及雌激素水平與絕經(jīng)前女性冠心病的關(guān)系，分析其臨床特征及冠狀動脈造影特點(diǎn)。方法 按照入選標(biāo)準(zhǔn)選取2013年1月至2014年10月于新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科住院擬診冠心病的絕經(jīng)前女性43例，根據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果分為冠心病組(19例)和對照組(24例)，均抽血測定免疫球蛋白IgG、IgA、IgM和補(bǔ)體C3、C4水平，同時檢測超敏C反應(yīng)蛋白及雌激素水平，觀察冠心病患者的臨床特征及冠狀動脈病變特點(diǎn)。結(jié)果 冠心病組IgG、hs-CRP水平顯著高于對照組(P<0.05)，IgM、IgA、C3及C4的水平顯著高于對照組(P<0.05)，冠心病組雌激素水平顯著低于對照組(P<0.05)；絕經(jīng)前女性冠心病患者冠狀動脈造影顯示病變以單支病變?yōu)橹?，所占比例?8%，罪犯血管為左前降支者占79%。結(jié)論 絕經(jīng)前女性冠心病患者存在體液免疫功能亢進(jìn)，hs-CRP水平升高及雌激素的缺乏與絕經(jīng)前女性冠心病發(fā)生有關(guān)，其臨床癥狀不典型，以單支血管病變?yōu)橹鳎桌奂白笄敖抵А?/p>

絕經(jīng)前女性； 冠心??； 免疫炎性相關(guān)因子； 雌激素； 冠狀動脈造影

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是常見病、多發(fā)病，已經(jīng)成為當(dāng)今世界嚴(yán)重危害人類健康、威脅人們生命安全的最常見疾病之一。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為女性因有雌激素(E2)的保護(hù)作用，絕經(jīng)前女性冠心病患病率顯著低于男性，絕經(jīng)后女性冠心病的患病率增高，然而近年研究表明，女性冠心病的發(fā)病率明顯上升，且發(fā)病年齡逐漸年輕化。研究已證實(shí)高血壓、血脂異常、糖尿病、肥胖等為冠心病的獨(dú)立危險因素，而絕經(jīng)前女性冠心病患者是否存在特殊的危險因素，目前研究較少，近年研究表明冠心病的發(fā)生機(jī)制與免疫反應(yīng)密不可分，越來越多的研究也表明，免疫炎性反應(yīng)參與了動脈粥樣硬化(AS)發(fā)生、發(fā)展，因此AS的焦點(diǎn)已轉(zhuǎn)向免疫和炎性反應(yīng)共同作用的結(jié)果[1]。本研究主要測定絕經(jīng)前女性冠心病患者免疫炎性反應(yīng)相關(guān)因子指標(biāo)，同時測定E2水平，探討免疫炎性反應(yīng)相關(guān)因子及E2在絕經(jīng)前女性冠心病發(fā)病中的作用機(jī)制，通過觀察絕經(jīng)前女性冠心病患者的臨床和冠狀動脈病變特點(diǎn)，提高對女性冠心病的認(rèn)識，為年輕女性冠心病的預(yù)防及治療提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月至2014年10月在新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科住院擬診冠心病的絕經(jīng)前女性43例，均未進(jìn)行冠心病的一、二級預(yù)防，既往無冠狀動脈介入治療或冠狀動脈搭橋手術(shù)的患者。經(jīng)冠狀動脈造影明確診斷為冠心病的絕經(jīng)前女性19例為冠心病組，年齡36～52歲，平均(46.42±5.71)歲，經(jīng)冠狀動脈造影排除冠心病的絕經(jīng)前女性24例為對照組，年齡35～52歲，平均(44.58±5.17)歲。兩組年齡、體質(zhì)量指數(shù)、原發(fā)性高血壓、糖尿病及血脂情況經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，所有入選患者均排除有嚴(yán)重感染病史、嚴(yán)重肝腎功能損害、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、先天性心臟病、心血管畸形、全身免疫系統(tǒng)疾病、既往或正在服用影響免疫功能藥物的患者等。

1.2 檢測指標(biāo) 所有患者入院時詳細(xì)記錄年齡、體質(zhì)量指數(shù)、原發(fā)性高血壓、糖尿病病史等一般信息，空腹12 h以上，均于入院次日清晨空腹抽取肘正中靜脈血9 mL，其中5 mL置于普通干管，分離血清，-80 ℃ 冰箱保存；另外4 mL置于EDTA Na2管分離血漿，-80 ℃ 冰箱保存。E2采用化學(xué)發(fā)光法由全自動免疫發(fā)光分析儀檢測，hs-CRP、IgG、IgA、IgM、C3、C4采用免疫比濁法由全自動特種蛋白分析儀檢測，所有儀器及試劑均為西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司生產(chǎn)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 冠心病的診斷由冠狀動脈造影明確診斷，冠狀動脈造影由本院心內(nèi)科專業(yè)醫(yī)師操作，采用Judkin法，多體位投照，圖像評價采用目測直徑法，病變圖像由3位經(jīng)驗(yàn)豐富醫(yī)師共同判讀，冠狀動脈狹窄程度評價根據(jù)美國心臟學(xué)會分類標(biāo)準(zhǔn)評價。左冠狀動脈的左主干、前降支、回旋支和右冠狀動脈為冠狀動脈系統(tǒng)主要的4支動脈。左冠狀動脈至少投照4個體位，右冠狀動脈至少投照2個體位，造影發(fā)現(xiàn)冠狀動脈狹窄大于或等于50%診斷為冠心病，<50%或無狹窄排除冠心??；根據(jù)上述動脈受累的數(shù)量，可診斷為單支、雙支、三支病變。

2 結(jié) 果

2.1 冠心病組與對照組免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平和補(bǔ)體C3、C4水平的比較 見表1。冠心病組IgG、補(bǔ)體C3、C4水平均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；冠心病組IgM、IgA水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平和補(bǔ)體C3、 C4水平比較

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.2 冠心病組與對照組hs-CRP及E2水平的比較 見表2。冠心病組hs-CRP水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；冠心病組E2水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組hs-CRP及E2水平比較

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.3 絕經(jīng)前女性冠心病臨床特點(diǎn)分析 19例絕經(jīng)前女性冠心病中，急性ST段抬高型心肌梗死3例 (2例為急性前壁心肌梗死，1例為急性下壁心肌梗死)，非ST段抬高型心肌梗死4例，不穩(wěn)定型心絞痛7例，穩(wěn)定型心絞痛5例。本研究發(fā)現(xiàn)一些冠心病患者臨床癥狀并不典型，表現(xiàn)為乏力、背痛、呼吸困難，通常將胸痛描述成上腹部飽脹感，多使用情緒化詞匯。

2.4 冠狀動脈造影結(jié)果 19例絕經(jīng)前女性冠心病中，單支病變11例(累及左前降支10例，右冠狀動脈1例)占58%，雙支病變4例 (左前降支+右冠脈2例，左前降支+回旋支1例，前降支+中間支1例)，三支病變3例，左主干病變1例，其中罪犯血管為前降支者占79%。

3 討 論

既往因E2的保護(hù)作用，人們普遍認(rèn)為絕經(jīng)前女性冠心病發(fā)病率較低。然而新近1項(xiàng)資料表明心肌梗死發(fā)病率在年齡為35～54歲的女性中比同年齡段的男性有所增加，表明女性冠心病的發(fā)病年齡提前，呈現(xiàn)年輕化趨勢，而關(guān)于這些年輕女性冠心病的發(fā)病機(jī)制研究較少[2-3]。高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖等為冠心病的傳統(tǒng)危險因素，然而絕經(jīng)前女性冠心病患者是否存在特殊的危險因素，目前國內(nèi)外研究較少。免疫因素是近年來研究熱點(diǎn)，國外研究發(fā)現(xiàn)在冠心病的病理基礎(chǔ)冠狀動脈粥樣硬化斑塊中有免疫、炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤及免疫復(fù)合物沉積，說明AS與免疫炎性反應(yīng)關(guān)系密切[4]。基于此，本研究通過對絕經(jīng)前女性冠心病患者免疫炎性反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)及E2水平進(jìn)行檢測，以探討絕經(jīng)前女性發(fā)生冠心病的可能機(jī)制。免疫球蛋白由B細(xì)胞活化增殖為漿細(xì)胞所分泌，具有抗體活性。臨床研究表明，AS斑塊中存在特異性的抗氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)抗體，ox-LDL可誘發(fā)機(jī)體對修飾后產(chǎn)物產(chǎn)生反應(yīng)，而在AS斑塊中的免疫球蛋白IgG則含有這種抗體，抗原抗體反應(yīng)導(dǎo)致的組織損傷，引起機(jī)體免疫球蛋白的增加及補(bǔ)體合成功能的亢進(jìn)[5-6]。國內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為，IgG升高是血管內(nèi)皮受損標(biāo)志，免疫球蛋白及脂蛋白可損傷內(nèi)皮細(xì)胞及深層動脈壁細(xì)胞，暴露血管壁結(jié)構(gòu)抗原，形成免疫復(fù)合物，造成血小板黏附、聚集及脂質(zhì)沉積[7]。國外的一些研究表明針對ox-LDL的IgG抗體滴度與心血管疾病的發(fā)生呈正相關(guān)[8]。國外研究表明血清中IgM抗體水平與心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，補(bǔ)體系統(tǒng)由多樣的血漿蛋白成分組成，是體液免疫的一部分，活化補(bǔ)體系統(tǒng)導(dǎo)致級聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生，從而產(chǎn)生不同種類的促炎因子，其在As的發(fā)病過程中也發(fā)揮著重要作用，國外一項(xiàng)研究顯示補(bǔ)體C3在冠心病患者中存在普遍升高的現(xiàn)象[9-10]。在本研究2組免疫球蛋白及補(bǔ)體水平的比較中，絕經(jīng)前女性冠心病組的免疫球蛋白及補(bǔ)體水平與對照組比較顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與國內(nèi)外研究結(jié)果一致，表明冠心病患者存在不同程度的體液免疫亢進(jìn)。目前認(rèn)為炎性反應(yīng)機(jī)制在AS的起始、進(jìn)展和終末階段中扮演了重要作用，hs-CRP是機(jī)體炎性反應(yīng)的敏感標(biāo)志物，血清CRP水平升高可預(yù)測冠心病患者臨床不良事件的發(fā)生[11]。當(dāng)hs-CRP≥30 mg/L時冠心病患者發(fā)生急性心血管事件概率明顯增加，急性冠狀動脈綜合征患者死亡事件增加。CRP可促進(jìn)局部黏附因子的表達(dá)，同時降低內(nèi)皮依賴性一氧化氮的利用，能改變巨噬細(xì)胞對低密度脂蛋白的攝取，并激活補(bǔ)體，從而促進(jìn)血管炎性反應(yīng)和血栓形成，發(fā)生急性冠狀動脈事件[12]。本研究顯示，冠心病組hs-CRP水平高于對照組，提示炎性反應(yīng)參與了絕經(jīng)前女性冠心病的發(fā)生。內(nèi)源性E2對絕經(jīng)前女性AS性血管疾病有保護(hù)作用，它可促進(jìn)肝臟對低密度脂蛋白膽固醇的攝取及代謝[13]；抑制肝脂肪酶對高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的分解，增加HDL-C水平；增加載脂蛋白合成；抑制血小板聚集，改變動脈管壁上的膠原蛋白和彈性蛋白成分，產(chǎn)生有利的心血管效應(yīng)。本研究顯示冠心病組E2水平低于對照組，提示E2水平下降可能參與了絕經(jīng)前女性冠心病的發(fā)生、發(fā)展。

本研究顯示絕經(jīng)前女性冠心病患者單支病變發(fā)生率高，且多累及前降支，與國內(nèi)報道一致。大量研究表明前降支近中段病變是心臟不良事件的預(yù)測因素。這可能與前降支血流供應(yīng)左心室前壁以及前間隔，該部位梗死易發(fā)生左心室重構(gòu)，從而影響收縮功能和電生理功能有關(guān)。另外，女性冠狀動脈左主干和前降支的血管與男性相比直徑較小，并且這種差異獨(dú)立于體表面積，因此女性更容易發(fā)生左主干和前降支的病變[14]。作者在臨床中發(fā)現(xiàn)這類女性冠心病患者癥狀多不典型，主要表現(xiàn)為乏力、背痛、呼吸困難等，通常將胸痛描述成上腹部飽脹感，多使用情緒化詞匯。其中1例心肌梗死患者在入院前并沒有胸痛的表現(xiàn)，僅僅覺全身乏力，這類患者的癥狀不典型可能與解剖學(xué)及社會心理學(xué)上的差異相關(guān)。

綜上所述，絕經(jīng)前女性作為冠心病患者的一個特殊群體，已有日益增多的趨勢，這部分人群的危險因素、臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制的研究還不充分。本研究發(fā)現(xiàn)除冠心病的傳統(tǒng)危險因素外，絕經(jīng)前女性冠心病患者可能存在體液免疫功能亢進(jìn)，hs-CRP水平升高及E2水平下降參與了AS的發(fā)生、發(fā)展。絕經(jīng)前女性冠心病患者多為單支病變且前降支受累常見，臨床癥狀不典型。由于本研究樣本量較小，其結(jié)果可能存在偏倚，這一結(jié)果可靠性有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。同時應(yīng)為這些女性建立更好的、全面的危險因素評價及制訂合理的預(yù)防、診治方案。

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Study on immune inflammation reaction associated factors and premenopausal female coronary heart disease*

ZHANGXiu-yun1,2,WangXue-hui2,ZHANGYong-chun2△,LOUTing-ye3

(1.XinxiangMedicalCollege,Xinxiang,Henan453000,China;2.DepartmentofCardiology;3.DepartmentofClinicalLaboratory,FirstAffiliatedHospitalofXinxiangMedicalCollege，Xinxiang,Henan453100,China)

Objective To investigate the correlation between immune inflammation reaction associated factors and estrogen levels with premenopausal female coronary heart disease,and to analyze its clinical characteristics and the coronary arteriographic features.Methods 43 premenopausal women patients diagnosed as coronary heart disease(CHD) in the First Affiliated Hospital of Xingxiang Medical College from January 2013 and October 2014 were selected according to the including criteria and divided into the CHD group(19 cases) and control group(24 cases) according to the coronary angiography results.The levels of IgG,IgA,IgM,complement C3,C4,hs-CRP and E2 were detected.The clinical and angiographic features were observed.Results The IgG and hs-CRP levels in the CHD group were significantly higher than those in the control group(P<0.05),the IgM,IgA,C3 and C4 levels were significantly higher than those in the control group(P<0.05),while the E2 level in the CHD group was significantly lower than that in the control group(P<0.05);the coronary angiography in premenopausal women with CHD showed that the single vessel lesion was predominant,accounting for 58%,culprit vessel was left anterior descending coronary,accounting for 79%.Conclusion The humoral immune hyperfunction exists in the premenopausal patients with CHD,the elevation of hs-CRP level and deficiency of E2 could be correlated with occurrence of CHD in premenopause women,its clinical symptoms are atypical,the single vessel lesion is predominant and the left anterior descending artery is most easily involved.

premenopausal women; coronary heart disease; immune inflammation associated factors; estrogen; coronary angiography

河南省科技攻關(guān)項(xiàng)目(320-2410)。

張秀云,女，在讀碩士，住院醫(yī)師，主要從事冠心病發(fā)病機(jī)制的研究。

△通訊作者，E-mail:zyclty@xxmu.edu.cn。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.18.012

A

1672-9455(2015)18-2677-03

2015-03-20

2015-04-25)