抗血小板藥物致消化道損傷患者的藥學(xué)干預(yù)

郭麗萍，陳聰琴，鄧 嬌，趙慶春*

抗血小板藥物致消化道損傷患者的藥學(xué)干預(yù)

郭麗萍1,2，陳聰琴2，鄧 嬌1，趙慶春1*

目的 探討對抗血小板藥物致消化道損傷患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)的方法。方法 為1例抗血小板藥物致消化道損傷患者制訂并實(shí)施個(gè)體化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)計(jì)劃，同時(shí)根據(jù)藥物的臨床療效及時(shí)調(diào)整藥學(xué)監(jiān)護(hù)方案。結(jié)果 臨床藥師以抗血小板藥物和質(zhì)子泵抑制劑的合理使用作為切入點(diǎn)，開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)。結(jié)論 對抗血小板藥物致消化道損傷患者實(shí)施全程的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)并解決患者的藥物治療問題，促進(jìn)合理用藥，提高治療水平。

抗血小板藥物；消化道損傷；藥學(xué)實(shí)踐；臨床藥師

0 引言

氯吡格雷與阿司匹林雙聯(lián)抗血小板療法已成為急性冠脈綜合征(ACS)患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后抑制血小板聚集功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”[1]?？寡“逅幬镌陬A(yù)防冠脈血栓形成的同時(shí)，也增加了消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)[2]。本文通過分析1例抗血小板藥物致消化道損傷病例，探討臨床藥師提供藥學(xué)服務(wù)的切入點(diǎn)，保證患者用藥的安全性和有效性。

1 病例摘要

患者，男，71歲，2013年8月19日入院。患者1周前無明顯誘因排柏油樣成形黑便，2～3 d排1次，約50 mL/次，伴有頭暈、大汗，出現(xiàn)一次意識障礙，偶有惡心，無嘔吐、嘔血，無腹痛、腹脹，無反酸、燒心，患者未行胃鏡檢查，未系統(tǒng)治療，為進(jìn)一步診治來我院。臨床診斷：①消化道出血；②高血壓病3級(極高危)；③冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、PCI術(shù)后。患者有冠心病病史3年，于2012年11月在我院行冠脈支架植入治療。植入藥物涂層支架2枚，術(shù)后一直服用阿司匹林、氯吡格雷等藥物，有高血壓病史10余年，血壓最高達(dá)180/100 mmHg，口服替米沙坦治療，血壓控制尚可。否認(rèn)糖尿病、肝炎、結(jié)核病史，否認(rèn)外傷史，無食物、藥物過敏史?；颊呒韧诜⑺酒チ帜c溶片100 mg，1次/d；硫酸氫氯吡格雷片75 mg，1次/d；酒石酸美托洛爾片 6.25 mg，2次/d；替米沙坦片40 mg，1次/d；瑞舒伐他汀鈣片10 mg，每晚1次。

2 治療過程

2.1 初始治療方案 患者入院查體：體溫：36.3 ℃，脈搏：83次/min，呼吸：17次/min，血壓：109/66 mmHg，貧血貌，神志尚清楚，聲音低沉，查體合作。皮膚色澤略白，無肝掌、蜘蛛痣及皮下結(jié)節(jié)。淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。鞏膜無黃染，瞼結(jié)膜略蒼白，心肺聽診無異常，全腹軟，無壓痛反跳痛，未觸及包塊。肝脾肋下未觸及，膽囊未觸及，腸鳴音正常，雙下肢無浮腫。門診化驗(yàn)示：白細(xì)胞7.2×109/L，中性粒細(xì)胞百分比61%，血紅蛋白78 g/L，紅細(xì)胞2.25×1012/L，便隱血陽性。

綜合分析以上因素后，制定初始治療藥物方案，見表1。

表1 初始藥物治療方案

2.2 臨床藥師干預(yù)

2.2.1 藥學(xué)監(jiān)護(hù)計(jì)劃 臨床藥師在協(xié)助臨床醫(yī)師制訂治療方案的同時(shí)，根據(jù)患者的用藥方案制訂用藥監(jiān)護(hù)計(jì)劃：①密切監(jiān)測患者的血常規(guī)、凝血系列、血脂、肝腎功、離子等指標(biāo)；②監(jiān)測患者的血壓、心率、心電圖變化；③復(fù)方氨基酸注射液輸注過快有可能導(dǎo)致高氨血癥和血漿尿素氮的升高，應(yīng)監(jiān)測輸液速度，緩慢輸注；④瑞舒伐他汀鈣片可能會引起血清轉(zhuǎn)氨酶升高，如果血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值上限3倍，應(yīng)停用該藥或降低劑量。

2.2.2 治療方案及藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)的調(diào)整 入院第2天，患者既往行PCI，術(shù)后長期口服阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，而奧美拉唑和氯吡格雷均通過細(xì)胞色素P450酶系代謝，二者存在競爭性抑制，從而降低了氯吡格雷抗血小板的活性。故臨床藥師建議將奧美拉唑換為對細(xì)胞色素P450酶系影響較小的泮托拉唑，與醫(yī)師溝通后調(diào)整治療方案：停用注射用奧美拉唑鈉，改用注射用泮托拉唑鈉40 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈續(xù)滴，1次/d。

根據(jù)治療方案的調(diào)整，臨床藥師同時(shí)調(diào)整了藥學(xué)監(jiān)護(hù)計(jì)劃：①密切監(jiān)測患者的血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白指標(biāo)；②監(jiān)測患者的血脂、肝腎功、血壓、心率及心電圖變化；③囑患者白天輸注泮托拉唑，夜晚服用氯吡格雷，與泮托拉唑給藥間隔2個(gè)血漿半衰期，減少兩者的相互作用。

2.2.3 治療方案及藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)的再次調(diào)整 入院第3天，患者行胃鏡檢查示胃多發(fā)潰瘍、十二指腸潰瘍，幽門螺旋桿菌(HP)檢測陰性。復(fù)查血常規(guī)示：白細(xì)胞6.3×109/L，中性粒細(xì)胞百分比61.5 %，血紅蛋白67 g/L，紅細(xì)胞2.14×1012/L，血小板125×109/L?；颊唛L期服用阿司匹林和氯吡格雷，考慮出血原因?yàn)榭寡“逅幬镆鸬南罁p傷，鑒于患者目前存在消化道出血，貧血明顯，既往有冠心病病史，隨時(shí)可能誘發(fā)心腦血管意外，故調(diào)整治療方案：停用阿司匹林和氯吡格雷，予患者輸注2 U紅細(xì)胞糾正貧血。

根據(jù)治療藥物的調(diào)整，臨床藥師調(diào)整了藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)：①密切監(jiān)測患者的心率、血壓、心電圖的變化，以及心肌酶譜指標(biāo)；②繼續(xù)監(jiān)測患者的血常規(guī)、凝血系列及肝腎功指標(biāo)；③輸血過程中，應(yīng)密切觀察有無局部疼痛，有無輸血反應(yīng)，如有嚴(yán)重反應(yīng)，應(yīng)立即通知醫(yī)師，停止輸血，并保留余血以備檢查分析原因。

2.2.4 治療方案及藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)的再次調(diào)整 入院第7天，患者未再出現(xiàn)黑便，無胸痛、胸悶，兩次復(fù)查便隱血均為陰性，多次復(fù)查血紅蛋白均維持在90 g/L左右，考慮患者消化道出血已停止。臨床藥師建議：患者目前病情平穩(wěn)，消化道無活動(dòng)性出血，可恢復(fù)使用氯吡格雷抗血小板治療，待抑酸治療2周后復(fù)查胃鏡，視潰瘍愈合情況考慮是否恢復(fù)口服阿司匹林。與臨床醫(yī)師溝通后，調(diào)整治療方案：加用硫酸氫氯吡格雷片75 mg口服，1次/d?；颊哂?013年9月6日好轉(zhuǎn)出院。

調(diào)整治療方案后的藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)：①囑患者及家屬注意觀察有無腹部不適或嘔血、黑便等異常情況發(fā)生，并及時(shí)告知醫(yī)師；②監(jiān)測患者的血常規(guī)、便潛血、心率及肝腎功；③應(yīng)用泮托拉唑可能增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，患者為老年男性，應(yīng)囑患者盡量避免劇烈運(yùn)動(dòng)，如需長期服用泮托拉唑，應(yīng)囑患者定期檢查骨密度。

3 討論

3.1 PCI術(shù)后患者保護(hù)胃黏膜藥物的選擇 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林可強(qiáng)化抗血小板作用，降低心血管事件發(fā)生率，已被廣泛應(yīng)用于冠心病患者PCI術(shù)后的血栓預(yù)防。但抗血小板藥物是一把雙刃劍，阿司匹林通過抑制環(huán)氧化酶(COX)，一方面能抑制血小板的活化和血栓形成；另一方面可減少粘膜前列腺素(PG)的生成，使胃血流量減少，胃酸分泌增加，損傷消化道粘膜，導(dǎo)致潰瘍和出血，而氯吡格雷雖不直接損傷消化道，但可促進(jìn)內(nèi)皮增生，增加血管前生長因子的生成，延遲粘膜修復(fù)[3]，因此，二者聯(lián)合應(yīng)用對胃腸道的損傷更為嚴(yán)重，顯著增加了胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)。

對于抗血小板藥物引起的消化道損傷應(yīng)盡早使用抑酸藥物進(jìn)行治療，臨床常用的抑酸劑有質(zhì)子泵抑制劑(PPI)和H2受體拮抗劑(H2RA)。研究表明，PPI的止血效果顯著優(yōu)于H2RA，其起效快并顯著降低再出血的發(fā)生率[4]。PPI可使壁細(xì)胞分泌胃酸的關(guān)鍵酶即H+-K+-ATP酶不可逆失活，從而抑制胃酸分泌，提高胃內(nèi)pH值，使胃蛋白酶活性降低或失活，防止胃、十二指腸粘膜出血后的血凝塊被消化，促進(jìn)了潰瘍部位的肉芽組織生成；另一方面，胃內(nèi)pH值的升高可激發(fā)胃黏膜凝血機(jī)制，有效形成血小板聚集及血液凝固，從而間接發(fā)揮止血作用[5]。因此，質(zhì)子泵抑制劑是預(yù)防和治療抗血小板藥物所致消化道損傷的首選藥物。

3.2 質(zhì)子泵抑制劑對氯吡格雷療效的影響 氯吡格雷與阿司匹林雙聯(lián)抗血小板已成為冠心病患者行PCI術(shù)后抑制血小板聚集的常規(guī)療法，但研究發(fā)現(xiàn)，PPI聯(lián)用氯吡格雷會增加患者心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)[6]，這引起了臨床醫(yī)師及藥師的普遍關(guān)注。氯吡格雷為藥物前體，本身不具有抗血小板活性，需要通過細(xì)胞色素P450(CYP)同工酶CYP3A4和CYP2C19轉(zhuǎn)化為具有藥理活性的代謝產(chǎn)物。而多種PPIs也主要通過CYP2C19同工酶在肝臟代謝，故兩者合用可能會因共同競爭CYP2C19的同一結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)生藥物相互作用[7]，其程度和結(jié)果取決于與CYP450同工酶相對親合力的大小，高親和力化合物將與酶結(jié)合并抑制低親和力化合物的生物轉(zhuǎn)化。

臨床常用的質(zhì)子泵抑制劑及其有活性的代謝產(chǎn)物對 CYP2C19均有抑制作用，其競爭性抑制強(qiáng)度大?。禾m索拉唑>雷貝拉唑硫醚>奧美拉唑>埃索美拉唑>雷貝拉唑>泮托拉唑[8-9]。該患者初始治療方案中包括奧美拉唑，而該藥與氯吡格雷聯(lián)合使用會顯著降低后者的抗血小板活性。雷貝拉唑雖有獨(dú)特的非酶降解途徑，但其代謝產(chǎn)物對CYP2C19具有較強(qiáng)的抑制力。而泮托拉唑具有獨(dú)特的Ⅱ相代謝途徑，當(dāng)Ⅰ相代謝被占據(jù)時(shí)，其可通過Ⅱ相途徑代謝，因而不易發(fā)生藥物間的相互作用[10]，故將奧美拉唑更換為泮托拉唑進(jìn)行抑酸治療。考慮氯吡格雷聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑可能會增加心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)，臨床上兩藥的聯(lián)用仍需謹(jǐn)慎，對有明確適應(yīng)證的患者，應(yīng)選擇對CYP2C19影響較小的質(zhì)子泵抑制劑，如泮托拉唑、埃索美拉唑，從而降低冠心病患者不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 PCI術(shù)后消化道出血患者抗血小板藥物的使用 對于PCI術(shù)后使用抗血小板藥物所致的消化道損傷，繼續(xù)使用抗血小板藥物會加重患者病情，而暫?？寡“逯委熀螅Ъ軆?nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加，可能引發(fā)致命后果。發(fā)生消化道損傷時(shí)是否停用抗血小板藥物需權(quán)衡患者的血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)，若患者僅表現(xiàn)為消化不良癥狀，可不停用抗血小板藥物，同時(shí)給予抑酸藥；若患者出現(xiàn)活動(dòng)性出血，應(yīng)考慮減少抗血小板藥物的種類和劑量；而對于嚴(yán)重的消化道出血威脅患者生命時(shí)，應(yīng)停用所有抗血小板藥物[11]。停藥3～5 d后，如出血情況穩(wěn)定，對于心血管疾病的高危人群可重新服用氯吡格雷，而阿司匹林需評估再出血風(fēng)險(xiǎn)后恢復(fù)使用。本例患者胃鏡檢查提示存在消化道出血，血紅蛋白低至67 g/L，且患者既往有冠心病病史，繼續(xù)使用抗血小板藥物會加重消化道出血，血容量減少，從而誘發(fā)心血管意外，故立即停用所有抗血小板藥物并給予輸血治療。停用抗血小板藥物4 d后出血情況穩(wěn)定，消化道無活動(dòng)性出血，因患者行PCI術(shù)植入藥物洗脫支架不足1年，屬于心血管病高?；颊?，故恢復(fù)使用氯吡格雷抗血小板治療，待2周后復(fù)查胃鏡，評估再出血風(fēng)險(xiǎn)后，決定是否恢復(fù)應(yīng)用阿司匹林。

4 小結(jié)

在本例患者的救治過程中，臨床藥師在全面了解患者基本情況的基礎(chǔ)上，充分考慮抗血小板藥物和質(zhì)子泵抑制劑的作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)及藥物間相互作用，有效制訂、實(shí)施和調(diào)整藥學(xué)監(jiān)護(hù)方案，并根據(jù)患者病情變化及監(jiān)護(hù)結(jié)果，及時(shí)為醫(yī)師提供合理化建議：①服用氯吡格雷的患者需聯(lián)合使用PPI時(shí)，應(yīng)選擇泮托拉唑或埃索美拉唑；②抗血小板藥物所致的嚴(yán)重消化道出血，應(yīng)及時(shí)停用所有抗血小板藥物；③對于心血管疾病高危風(fēng)險(xiǎn)人群，在消化道出血穩(wěn)定后應(yīng)盡早恢復(fù)抗血小板治療。

總之，通過適時(shí)的藥學(xué)干預(yù)，臨床藥師從藥學(xué)專業(yè)角度為臨床提供科學(xué)的依據(jù)，與臨床醫(yī)師共同協(xié)商、制定治療方案，不僅可降低臨床不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，保障患者的用藥安全、有效，也實(shí)現(xiàn)了臨床藥師自身的工作價(jià)值。

[1] 鄺潔云,譚潔,鄒建軍,等.氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)用治療冠心病安全性的系統(tǒng)評價(jià)[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2011,11(3):283-291.

[2] 劉瑩,李雅君.腸溶阿司匹林相關(guān)的上消化道出血150例臨床分析[J].中國醫(yī)藥,2013,8(4):498-500.

[3] 王娟.質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用于PCI術(shù)后抗血小板治療致上消化道出血的臨床價(jià)值[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,22(19):2074-2076.

[4] Gralnek IM,Barkun AN,Bardou M.Management of acute bleeding from a peptic ulcer[J].N Engl J Med,2008,359(9):928-937.

[5] 黃偉杰,肖文星.PCI術(shù)后上消化道出血的研究進(jìn)展[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志,2012,20(7):1253.

[6] Juurlink DN,Gomes T,Ko DT,et al.A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel[J].CMAJ,2009,180(7):713-718.

[7] 唐栩,畢綺麗,范柳媚.PCI術(shù)后患者聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑對氯吡格雷療效的影響[J].中國藥房,2010,21(32):3029-3031.

[8] Meyer UA.Metabolic interactions of the proton-pump inhibitors lansoprazole,omeprazole and pantoprazole with other drugs[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,1996,8(Suppl):21-25.

[9] 張勇,余長永,鄒建軍,等.質(zhì)子泵抑制劑對氯吡格雷作用機(jī)制及臨床研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志,2010,18(1):75-80.

[10]孫明月,馬曉靜.不同種類質(zhì)子泵抑制劑對氯吡格雷抗血小板療效的影響[J].心血管病學(xué)進(jìn)展,2011,32(1):126-129.

[11]邱洪,陳玨,楊躍進(jìn),等.經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后消化道出血的治療經(jīng)驗(yàn)[J].中國循環(huán)雜志,2013,28(4):250-253.

Pharmaceutical care for a patient with gastrointestinal injury induced by antiplatelet drugs

GUO Li-ping1,2,CHEN Cong-qin2,DENG Jiao1,ZHAO Qing-chun1*

(1.Department of Pharmacy,General Hospital of Shenyang Military Area Command,Shenyang 110840,China;2.School of Pharmacy,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110016,China)

Objective To explore an approach to deliver pharmaceutical care for patients with gastrointestinal injury induced by antiplatelet drugs.Methods Individualized pharmaceutical care plan was established for an inpatient with gastrointestinal injury induced by antiplatelet drugs.Taking the patient’s physical conditions and the curative effect into consideration,the pharmaceutical care plan was promptly adjusted according to the efficacy.Results Clinical pharmacists identified the rational use of antiplatelet drugs and proton pump inhibitors as a key of importance to pharmaceutical care and provided reasonable pharmaceutical suggestions for physicians to ensure the safety and efficacy in medication.Conclusion By providing a whole course pharmaceutical care for the patient with gastrointestinal injury induced by antiplatelet drugs,the medication problems can be timely discovered and solved,then the serious consequences would be avoided so as to improve the rational drug use.

Antiplatelet drugs;Gastrointestinal injury;Pharmaceutical practice;Clinical pharmacist

2014-06-26

1.沈陽軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科，沈陽 110840；2.沈陽藥科大學(xué)，沈陽 110016

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201502020