肝源性糖尿病患者的臨床特點和生存狀況研究

崔路佳，韋 紅，黃詠東，苗新普

(海南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，?？?570311)

·論著·

肝源性糖尿病患者的臨床特點和生存狀況研究

崔路佳，韋 紅，黃詠東，苗新普

(海南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，?？?570311)

目的 探討肝源性糖尿病(HD)患者的臨床特點及生存狀況，并對影響HD患者預后的危險因素進行分析。方法 收集2011年1月至2012年12月該院消化內(nèi)科收治的168例肝硬化患者的臨床資料，根據(jù)患者是否合并糖尿病將患者分為單純肝硬化組74例，合并HD組 48例以及合并2型糖尿病(T2MD)組46例，所有病例以死亡為隨訪終點。對比分析各組患者臨床特點及預后情況。肝硬化患者預后危險因素采用單因素及Logistic多因素分析。結(jié)果 T2MD組患者糖尿病史高于HD組及肝硬化組(P<0.05)，HD組及T2MD組酒精性肝硬化比例高于肝硬化組(P<0.05)，HD組及T2MD組患者肝性腦病、上消化道出血、電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥發(fā)生率、病死率、Child-Pugh評分及住院時間顯著高于肝硬化組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而HD組與T2MD組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。HD組患者總膽紅素(TBil)水平高于T2MD組及肝硬化組(P<0.05)，肝硬化組空腹血糖水平(FPG)、胰島抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、總膽固醇(TG)、C肽水平低于HD組及T2MD組(P<0.05)，而HD組FPG、C肽均高于T2MD組(P<0.05)，T2MD組TG水平高于HD組(P<0.05)。經(jīng)Logistic多因素分析顯示，年齡、飲酒、腹水、合并HD、合并T2DM、Child-Pugh評分是肝硬化患者死亡的獨立危險因素。結(jié)論 HD患者與肝硬化患者相比并發(fā)癥發(fā)生率及病死率更高，HD可增加肝硬化患者死亡風險。

肝硬化；糖尿病；血糖；生存狀況；臨床特點

2型糖尿病(T2MD)是肝硬化較為常見的并發(fā)癥，臨床上發(fā)病率約為30%[1]。T2MD會增加肝硬化患者并發(fā)癥發(fā)生率及病死率，不利于患者預后[2]。肝源性糖尿病(HD)是由慢性肝實質(zhì)損傷引起的糖代謝異常而繼發(fā)糖尿病[3]。目前HD患者的臨床意義及特點尚不明確，國內(nèi)外對HD與肝硬化合并T2MD的臨床差異研究也較少。本文將探討HD患者臨床特點及預后情況，分析肝硬化合并HD與合并T2MD的臨床特點及預后差異，并采用Logistics多因素分析HD對肝硬化患者死亡風險的影響。

1 資料及方法

1.1 一般資料 選取2011年1月至2012年12月本院消化內(nèi)科收治的肝硬化患者168例。納入標準：(1)符合2000年中華醫(yī)學會修訂的病毒性肝炎臨床防治方案中對肝硬化的診斷標準；(2)簽署知情同意書；(3)獲取本院醫(yī)學倫理委員會批準。排除標準：有原發(fā)性肝癌、甲狀腺功能疾病、腎功能障礙；合并嚴重心肺疾?。蝗焉锲诩安溉槠谡?。分組標準：參考1999年世界衛(wèi)生組織對糖尿病的診斷標準：即空腹血糖水平(FPG)≥7.0 mmol/L,2 h FPG≥11.1 mmol/L。參照Nishida等對HD的定義：即糖尿病作為肝病并發(fā)癥繼發(fā)于肝病，無糖尿病家族病史或既往病史，患者臨床表現(xiàn)為組織學或生化指標變化，且血糖、尿糖好轉(zhuǎn)或惡化與肝功能變化一致。肝硬化患者中，男95例，女73例，年齡21～78歲，平均(53.6±5.4)歲，住院時間10～18 d，平均住院時間(12.6±4.3)d。Child-Pugh評分6～10分，平均(7.12±1.85)分。肝硬化原發(fā)疾?。阂倚透窝?78例，丙型肝炎 34例，酒精性肝硬化28例，混合性肝病 18例，其他 10例。根據(jù)患者是否合并糖尿病分為單純肝硬化組74例，合并HD組 48例以及合并T2MD組46例。3組性別比、年齡、肝硬化病程、吸煙史差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 方法 收集所有患者人口學資料、臨床表現(xiàn)、基礎疾病史、Child-Pugh評分、輔助檢查及實驗室生化指標結(jié)果，包括總膽紅素(total bilirubin，TBil)、FPG、TG、LDH-C、HDL-C、總膽固醇(total cholesterol，TC)、C肽，患者入院當天抽取靜脈血3 mL,離心處理后留取上清液，采用全自動化生化分析儀測定TBil、FPG、TG、LDH-C、TC水平。患者均行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)及胰島素C肽釋放試驗，記錄患者FPG、C肽水平。穩(wěn)態(tài)胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=空腹胰島素水平×空腹血糖水平/22.5。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料分析 T2MD組患者糖尿病史高于HD組及肝硬化組(P<0.05)，HD組及T2MD組酒精性肝硬化比例高于肝硬化組(P<0.05)，HD組及T2MD組患者肝性腦病、上消化道出血、電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥發(fā)生率、病死率、Child-Pugh評分及住院時間顯著高于肝硬化組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而HD組與T2MD組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 各組臨床資料分析

續(xù)表1各組臨床資料分析

a：P<0.05，與肝硬化組比較；b:P<0.05，與T2MD組比較。

表2 各組血糖、血脂及肝功能指標分析

a：P<0.05，與肝硬化組比較；b：P<0.05，與T2MD組比較；c：P<0.05，與HD組比較。

表3 影響肝硬化患者死亡的Logistic多因素分析

2.2 各組血糖、血脂及肝功能指標分析 HD組患者TBil水平高于T2MD組及肝硬化組(P<0.05)，肝硬化組FPG、HOMA-IR、TG、C肽水平低于HD組及T2MD組(P<0.05)，而HD組FPG、C肽均高于T2MD組(P<0.05)，T2MD組TG水平高于HD組，而各組TC、LDH-C、HDL-C差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3 影響肝硬化患者死亡的危險因素分析 168例肝硬化患者中，死亡25例，經(jīng)單因素分析顯示，年齡、飲酒、腹水、并發(fā)癥、合并HD、合并T2DM、Child-Pugh評分與肝硬化患者死亡有關(guān)。經(jīng)Logistic多因素進一步分析顯示，合并T2MD、合并HD、Child-Pugh評分是肝硬化患者死亡的獨立危險因素，見表3、4。

表4 影響肝硬化患者死亡的單因素分析

3 討論

既往研究指出，糖尿病是肝硬化患者預后不良的獨立危險因素，可增加患者病死率[4-5]。本研究中經(jīng)單因素及Logistic多因素分析顯示，糖尿病是肝硬化死亡的獨立危險因素，與國外Hu等[6]報道一致，進一步表明糖尿病是肝硬化患者死亡的獨立危險因素，肝硬化合并糖尿病患者預后差，病死率高。

目前國際上尚未對HD建立統(tǒng)一的診斷標準及定義，Holstein等[7]在2002年時將其定義為繼發(fā)于肝硬化的并發(fā)癥，將發(fā)生在肝硬化之后或同時被診斷出的糖尿病定義為HD。隨后國內(nèi)外關(guān)于HD的診斷也參照該定義進行。目前無法確定HD的診斷標準主要是由于該病的發(fā)病機制尚不明確。相關(guān)研究認為，HD的發(fā)生機制可能是由于肝硬化時肝代謝功能異常，導致胰島素水平分泌功能亢進，使得血液中胰島素水平升高，引起高胰島血癥[8]。血液中胰島素水平升高會引起胰島素抵抗，從而抑制胰島β細胞生成，導致胰島素分泌功能不足，引起糖尿病。病毒性肝炎患者除了肝臟組織受損外，病毒還可侵犯胰腺組織，從而破壞胰腺胰島β細胞，導致胰島β細胞分泌能力減弱，導致血糖水平升高[9]。本研究中肝硬化組FPG、C肽水平低于HD組及T2MD組(P<0.05)，而HD組FPG、C肽均高于T2MD組(P<0.05)，從而表明HD患者體內(nèi)存在明顯的胰島素抵抗作用，導致胰島β細胞功能受損，使得胰島素調(diào)控能力下降，從而導致胰島素水平升高[10]。這與Winhofer等[11]報道的慢性肝炎患者體內(nèi)存在明顯的胰島素抵抗及高胰島素血癥的結(jié)論一致。

本研究結(jié)果顯示，肝硬化合并HD患者糖尿病家族史顯著低于肝硬化合并T2MD患者，且HD患者FPG、C肽、膽固醇水平均高于合并T2MD患者。HD患者盡管體內(nèi)存在明顯的高胰島血癥，但其C肽分泌水平基本正常，而T2MD患者C肽水平較低，這可能對肝硬化合并HD具有一定的提示意義。國內(nèi)外也有關(guān)于肝硬化合并HD及單純T2MD間胰島素與C肽水平的研究[12-13]，結(jié)果與本研究結(jié)果一致。此外，本研究結(jié)果顯示，肝硬化合并HD與合并T2MD均為肝硬化死亡的獨立危險因素，兩者均可增加肝硬化患者死亡風險。本研究經(jīng)Logistic多因素分析顯示，除了合并T2MD、合并HD外，Child-Pugh評分也是肝硬化患者死亡的獨立危險因素，Child-Pugh評分是臨床用于評價肝硬化患者肝臟儲備功能的指標，其評分越高，患者肝臟存?zhèn)涔δ茉讲頪14]。

綜上所述，HD患者與肝硬化患者相比并發(fā)癥發(fā)生率及病死率更高，HD可增加肝硬化患者死亡風險。由于本研究病例數(shù)不多，隨訪時間較短，加之目前尚沒有建立HD統(tǒng)一診斷標準，還需要加大樣本量進一步行前瞻性研究。

[1]陳杰,惠威,徐斌,等.肝硬化合并肝源性糖尿病患者血清細胞因子水平分析[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志:電子版,2013,(8):3270-3272.

[2]劉大鳳,冉興無,王林,等.病毒性肝炎合并糖尿病的流行病學特征分析[J/CD].中華實驗和臨床感染病雜志:電子版,2012,6(2):121-124.

[3]Qiu NC,Zhang Q,Song X,et al.Impact of the hepatic branch of the vagus and Roux-en-Y gastric bypass on the hypoglycemic effect and glucagon-like peptide-1 in rats with type 2 diabetes mellitus[J].J Surg Res,2014,191(1):123-129.

[4]Kalra S,Vithalani M,Gulati G,et al.Study of prevalence of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) in type 2 diabetes patients in india (SPRINT)[J].J Assoc Physicians India,2013,61(7):448-453.

[5]吳娟,胡乃中.肝硬化合并糖尿病臨床、預后和糖代謝指標的觀察研究[J].中華消化雜志,2013,33(9):601-605.

[6]Hu N,Hu M,Duan R,et al.Increased levels of fatty acids contributed to induction of hepatic CYP3A4 activity induced by diabetes-in vitro evidence from HepG2 cell and Fa2N-4 cell lines[J].J Pharmacologic Sci,2014,124(4):433-444.

[7]Holstein A,Hinze S,Thiessen E,et al.Clinical implications of hepatogenous diabetes in liver cirrhosis[J].J Gastroenterol Hepatol,2002,17(6):677-681.

[8]Bhattacharya S,Bank S,Maiti S,et al.The control of Hyperglycemia by estriol and progesterone in alloxan induced type I diabetes mellitus mice model through hepatic insulin synthesis[J].Int J Biomed Sci,2014,10(1):8-15.

[9]李冰昱,周少雄,謝偉賢,等.慢性乙型肝炎與肝硬化所致肝源性糖尿病患者肝纖四項與胰島素抵抗的相關(guān)性分析[J].實用醫(yī)學雜志,2013,29(17):2803-2805.

[10]Jenks SJ,Conway BR,Hor TJ,et al.Hepatic steatosis and non-alcoholic fatty liver disease are not associated with decline in renal function in people with type 2 diabetes[J].Diabet Med,2014,31(9):1039-1046.

[11]Winhofer Y,Kr??ák M,Wolf P,et al.Hepatic rather than cardiac steatosis relates to glucose intolerance in women with prior gestational diabetes[J].PLoS One,2014,9(3):e91607.

[12]涂盛,邵安文,葉真，等.肝源性糖尿病發(fā)病機制研究進展[J].中華肝臟病雜志,2014,22(1):78-80.

[13]Liang J,Wang Y,Li H,et al.Combination of diabetes risk factors and hepatic steatosis in Chinese:the Cardiometabolic Risk in Chinese (CRC) Study[J].PLoS One,2014,9(3):e90101.

[14]Sheldon RD,Laughlin MH,Rector RS.Reduced hepatic eNOS phosphorylation is associated with NAFLD and type 2 diabetes progression and is prevented by daily exercise in hyperphagic OLETF rats[J].J Appl Physiol,2014,16(9):1156-1164.

The clinical characteristics and survival study of patients with hepatogenic diabetes

CuiLujia，WeiHong，HuangYongdong，MiaoXinpu

(DepartmentofGastroenterology,thePeople′sHospitalofHainanProvincial,Haikou,Hainan570311,China)

Objective To investigate the clinical characteristics and living conditions of hepatic diabetes (HD) patients and to analyze the risk factors of the prognosis of HD patient.Methods One hundred and sixty-eight cases of cirrhosis cases were divided into liver cirrhosis group(n=74),the combined group cases(n=48)and combined HD type 2 diabetes (T2MD) group(n=46)selected from January 2011 to December 2012.Death was end point.The clinical features and prognosis of patients were compared.The risk factors for liver cirrhosis were analyzed by the simple factor analysis and Logistic regression analysis.Results The patients with history of diabetes in T2MD group were more than those in the HD group and the cirrhosis group (P<0.05).The proportion of alcoholic cirrhosis cirrhosis of HD group and T2MD group were higher than those in liver cirrhosis group (P<0.05).The hepatic encephalopathy,upper gastrointestinal bleeding,electrolyte disorders and other complications,mortality,Child-Pugh score and length of hospital stay of HD group and T2MD groups were significantly higher than those in liver cirrhosis group(P<0.05),but there was no significant difference between HD and T2MD group(P>0.05).The total bilirubin (TBil) of HD group was higher than those of the T2MD group and liver cirrhosis group(P<0.05).The levels of fasting glucose levels(FPG),insulin resistance index (HOMA-IR),total cholesterol (TG),C-peptide of liver cirrhosis group were lower than HD group and T2MD group (P<0.05).The levels of FPG,C peptide of HD group were higher than that of T2MD group (P<0.05).The levels of TG of T2MD group were higher than that of HD group (P<0.05).Logistic multivariate analysis showed that age,alcohol consumption,diabetes,Child-Pugh score were independent risk factors for death in patients with liver cirrhosis.Conclusion The morbidity and mortality of HD patients may be higher than patients with liver cirrhosis,and HD could increase the risk of death in patients with liver cirrhosis.

liver cirrhosis;diabetes mellitus;blood glucose;survival;clinical features

崔路佳(1981-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事胃腸病、肝硬化方向研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.03.003

R587.1

A

1671-8348(2015)03-0295-04

2014-09-25

2014-11-01)