替格瑞洛用于氯吡格雷抵抗的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入患者40例

王 星，浦 奎，賈忠偉

(中國(guó)人民解放軍第二五四醫(yī)院，天津 300000)

急性冠脈綜合征(ACS)為嚴(yán)重心血管疾病，好發(fā)于40歲以上人群，近年來臨床發(fā)病年齡有年輕化趨勢(shì)[1]。其可導(dǎo)致心律失常、低血壓、休克、心力衰竭，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致猝死。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)治療術(shù)是ACS的常用治療方法，常配合使用氯吡格雷、阿司匹林等抗血小板聚集藥物，以期降低血栓發(fā)生率[2]。部分PCI患者會(huì)發(fā)生氯吡格雷抵抗而影響臨床療效，因此有必要為此類患者尋找一種替代藥物。替格瑞洛是新型血小板抑制劑，近年來逐漸應(yīng)用于多種疾病以防治血栓的形成，但替代氯吡格雷用于PCI的患者研究尚少[3]。為此，筆者觀察了替格瑞洛用于氯吡格雷抵抗的PCI患者的療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2013年6月至2014年10月醫(yī)院收治行PCI的ACS患者80例，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。納入標(biāo)準(zhǔn):順利完成PCI治療;使用氯吡格雷(75 mg/d)治療時(shí)間＞7 d，經(jīng)血栓彈力圖(TEG)檢查提示存在氯吡格雷抵抗;年齡40～75歲;簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):對(duì)氯吡格雷或替格瑞洛過敏;腫瘤或精神異常;6個(gè)月內(nèi)發(fā)生腦卒中，3個(gè)月內(nèi)行大手術(shù)史;嚴(yán)重肝腎功能不全;既往重要臟器有出血史;血液系統(tǒng)疾病或凝血功能異常;PCI治療失敗;年齡75歲以上;肌酐清除率低于30 mL/min。入組的80例患者中，男60例，女20例;年齡39～71歲，平均(56.21 ±3.54)歲;合并癥糖尿病 20 例，高血壓 23例，高血脂15例。按隨機(jī)數(shù)字表法將入選患者分成試驗(yàn)組和對(duì)照組，各40例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者均應(yīng)用相同的PCI治療，經(jīng)TEG檢查證實(shí)為氯吡格雷抵抗后，對(duì)照組繼續(xù)口服硫酸氫氯吡格雷片(法國(guó) Sanofi Pharma Bristol－Myers Squibb SNC，國(guó)藥準(zhǔn)字 J20080090，規(guī)格為每片75 mg)75 mg，阿司匹林腸溶片(商品名七佛山，山西蘭花藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14023980，規(guī)格為每片100 mg)100 mg，均每日1次。試驗(yàn)組改用口服替格瑞洛片(瑞典AstraZeneca AB，國(guó)藥準(zhǔn)字H20120486，規(guī)格為每片90 mg)90 mg，每日2次;阿司匹林腸溶片(廠家、規(guī)格同對(duì)照組)100 mg，每日1次。兩組均連續(xù)用藥3個(gè)月。氯吡格雷抵抗篩選方法:采用5000型TEG凝血分析儀(Haemosecope公司)及配套試劑[高嶺土、激活劑F、花生四烯酸以及二磷酸腺苷(ADP)]，測(cè)出各通道最大幅度，并借助計(jì)算機(jī)軟件計(jì)算血小板聚集率，將ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率低于30%定義為氯吡格雷抵抗。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察并記錄兩組患者血小板計(jì)數(shù)、血小板聚集率、ADP最大聚集時(shí)間、ADP最大聚集率以及藥品不良反應(yīng)。隨訪3個(gè)月，記錄兩組患者心血管事件、出血性事件及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

兩組患者臨床觀察指標(biāo)比較見表2，患者心血管事件發(fā)生情況比較見表3。隨訪期間，試驗(yàn)組出現(xiàn)輕微出血(皮膚瘀點(diǎn))1例;對(duì)照組出現(xiàn)輕微出血3例(皮膚瘀點(diǎn)、黑便、瘀斑各1例)，嚴(yán)重出血1例。試驗(yàn)組出血事件發(fā)生率為2.50%，略低于對(duì)照組的10.00%，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組患者用藥前后肝腎功能均未見明顯變化。治療期間，試驗(yàn)組出現(xiàn)胸悶3例，腹脹2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.50%;對(duì)照組出現(xiàn)呼吸困難2例，腹脹3例，腹痛2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.50%。兩組不良反應(yīng)給予對(duì)癥治療后癥狀消失，未影響后續(xù)治療。兩組藥品不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表2 兩組患者臨床觀察指標(biāo)對(duì)比(X ± s，n=40)

表3 兩組患者心血管事件發(fā)生情況比較[例(%)，n=40]

3 討論

ACS是急性心肌缺血引起的臨床綜合征，多表現(xiàn)為發(fā)作性胸痛、胸悶[5]，其發(fā)病與吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥等因素有關(guān)。PCI是目前治療ACS的重要手段，具有創(chuàng)傷小、療程短、療效佳的優(yōu)點(diǎn)，但支架植入后易形成血栓，易導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈管腔狹窄或堵塞，嚴(yán)重威脅患者的生命安全?？寡“逯委熓欠乐窝ǖ闹饕呗裕壳岸嗖捎寐冗粮窭?、阿司匹林雙聯(lián)治療。但氯吡格雷起效慢，停藥后血小板恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)，且應(yīng)用存在個(gè)體差異，部分患者治療后會(huì)出現(xiàn)氯吡格雷抵抗，發(fā)生率為4% ～30%[6]。氯吡格雷抵抗出現(xiàn)的原因尚不完全明確。有學(xué)者認(rèn)為，氯吡格雷需在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物后才會(huì)發(fā)揮抗血小板作用[7]。肝臟細(xì)胞色素同工酶在氯吡格雷轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物過程中發(fā)揮著重要作用，其功能異常會(huì)影響氯吡格雷轉(zhuǎn)化，從而發(fā)生氯吡格雷抵抗現(xiàn)象。氯吡格雷抵抗的患者極易發(fā)生缺血事件，因此有必要為氯吡格雷抵抗患者替換藥物。

替格瑞洛為新一代的P2Y12受體阻滯劑，屬于非噻吩吡啶類藥物，是新型的抗血小板藥物，近年來被國(guó)外多個(gè)治療指南推薦用于ACS的治療。替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，抗血小板活性不受肝CYP2C19基因多態(tài)性的影響;此外，其本身即為活性藥物，能可逆性地拮抗血小板表面的P2Y12受體[8]，能有效降低心肌梗死、心血管死亡的發(fā)生率。與氯吡格雷相比，替格瑞洛無需轉(zhuǎn)化便能發(fā)揮血小板聚集抑制作用，起效快，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(Tmax)低于2 h(負(fù)荷劑量180 mg，30 min起效)，產(chǎn)生的血小板聚集抑制程度高于氯吡格雷，且藥物停用后，藥物效應(yīng)終止也快[9]。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后血小板計(jì)數(shù)及血小板聚集率均明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)，ADP最大聚集率及最大聚集時(shí)間均大于對(duì)照組(P＜0.05)，心血管事件發(fā)生率則低于對(duì)照組(P＜0.05)，與相關(guān)研究結(jié)果一致[10]。提示替格瑞洛可改善氯吡格雷抵抗，降低血小板聚集率，增強(qiáng)血小板聚集抑制作用，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

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