青蒿素的前世今生

隨著中國女藥學(xué)家屠呦呦將2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)納入囊中，她所研究的青蒿素名聲大噪，被譽(yù)為“中國神藥”。

一直以來，瘧疾是威脅人類生命的一大頑敵，與艾滋病和癌癥一起，被世界衛(wèi)生組織列為世界三大死亡疾病之一。在青蒿素問世和推廣前，全世界每年約有4億人次感染瘧疾，至少有100萬人死于此病。感染和死亡者主要集中在相對貧窮的撒哈拉以南非洲地區(qū)。

但如今，以青蒿素類藥物為主的聯(lián)合療法已經(jīng)成為世界衛(wèi)生組織推薦的抗瘧疾標(biāo)準(zhǔn)療法。世界衛(wèi)生組織認(rèn)為，青蒿素聯(lián)合療法是目前治療瘧疾最有效的手段，也是抵抗瘧疾耐藥性效果最好的藥物。諾貝爾獎(jiǎng)評審委員會(huì)委員揚(yáng)·安德森評價(jià)，得益于屠呦呦的研究，過去十年全球瘧疾死亡率下降了50%，感染率降低了40%。

這個(gè)幫助中國科學(xué)家首次叩開諾獎(jiǎng)大門的青蒿素究竟是什么，有哪些藥用價(jià)值？如何被發(fā)現(xiàn)？它在國內(nèi)的發(fā)展又是怎樣？

青蒿治瘧始于東晉

瘧疾，民間稱之為“打擺子”。中國最早的醫(yī)學(xué)典籍《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》中已談到了瘧疾，并單列出“瘧論篇”：“黃帝問曰：夫痎瘧皆生于風(fēng)，其蓋作有時(shí)者何也？”《黃帝內(nèi)經(jīng)》托名中華人文始祖黃帝而作，成書不晚于秦漢，可見瘧疾在先秦時(shí)已出現(xiàn)。

在古代，瘧疾被認(rèn)為是最可怕、兇猛的一種傳染病。北魏酈道元《水經(jīng)注》“瀘江水”條稱，瀘江兩岸“特有瘴氣，三月、四月，逕之必死”。過去云南一帶有民謠稱：“五月六月煙瘴起，新客無不死；九月十月煙瘴惡，老客魂也落?！贝送?，湖南也曾是傳統(tǒng)的瘧疾高發(fā)區(qū)，瘴氣很重，湘南一帶廣泛流傳“船到郴州止，馬到郴州死，人到郴州打擺子?！?/p>

古代中醫(yī)治療瘧疾的方法相當(dāng)豐富，且標(biāo)本兼治，如唐王燾《外臺(tái)秘要》收入治瘧藥方多達(dá)85種，而使用青蒿治療瘧疾，首見于東晉。之前，青蒿又稱草蒿、廩蒿、邪蒿，廣泛分布于我國各省。我國最早的中藥學(xué)著作、東漢時(shí)期結(jié)集成書的《神農(nóng)本草經(jīng)》中已提到青蒿，但并非用于治療瘧疾，“主治疥瘙痂癢惡瘡，殺虱?！?/p>

后在東晉葛洪的《肘后備急方》中，最先記載青蒿有治瘧功能。該書卷三“治寒熱諸瘧方”中的第二方就是“青蒿方”：“又方，青蒿一握。以水二升漬，絞取汁，盡服之?！贝撕笾嗅t(yī)用青蒿治瘧疾便多了起來，明李時(shí)珍《本草綱目》對青蒿功效的開發(fā)更多，除治瘧疾外，還治癆?。ǚ谓Y(jié)核）、刀傷、牙痛等。

值得注意的是，青蒿并不是古代中醫(yī)治療瘧疾的主要藥材，常山或蜀漆等中草藥更受青睞。以《肘后備急方》為例，治療瘧疾有32種方子，其中14種使用到常山，而使用青蒿的僅1種。古代中醫(yī)認(rèn)為常山治療瘧疾的效果優(yōu)于青蒿，《肘后備急方》即稱，“先發(fā)服（常山），無不斷者?！睂η噍锏闹委熜Ч降兹绾危吨夂髠浼狈健穭t無說明。

中國“第五大發(fā)明”

第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束后，引發(fā)瘧疾的瘧原蟲產(chǎn)生了抗藥性；20世紀(jì)60年代初，瘧疾再次肆瘧東南亞，疫情難以控制。1965年，越南戰(zhàn)爭爆發(fā)，美、越兩軍因瘧疾而病逝的人數(shù)甚至遠(yuǎn)遠(yuǎn)高過戰(zhàn)斗中的死亡人數(shù)。美國曾投入巨資研制新藥也無果。焦慮中的越南向中國求助。

在這種背景下，中國于1967年啟動(dòng)了一項(xiàng)代號(hào)為523的絕密項(xiàng)目，該項(xiàng)目動(dòng)用了超過60家科研機(jī)構(gòu)及大約500名科學(xué)家，旨在研發(fā)一種新的抗瘧疾藥物。在搜尋整理了一系列草藥和民間偏方后，屠呦呦和她的團(tuán)隊(duì)在20世紀(jì)70年代早期注意到了青蒿素對于瘧疾的治療功效，并首次研發(fā)出可以最大限度地提高產(chǎn)量和療效的新型提取工藝。

隨后，中國的醫(yī)藥工作者對青蒿素的研發(fā)不斷深入，到1985年他們發(fā)明了青蒿素類復(fù)方或聯(lián)合用藥。目前，以青蒿素為原料的藥物銷往全球數(shù)十個(gè)國家，市場非常龐大，僅非洲每年就有超過2億人次需要這種藥物。青蒿素也因此曾被稱為中國的“第五大發(fā)明”。

20世紀(jì)90年代，非洲一些地區(qū)治療瘧疾仍普遍采用奎寧，但這種藥物對肝腎功能損傷較大。青蒿素是和已知其他抗瘧藥完全不同的新型藥物，可能作用方式主要是干擾表膜-線粒體的功能。研究顯示，青蒿素可能是作用于食物泡膜，從而阻斷了瘧原蟲營養(yǎng)攝取的最早階段，使瘧原蟲較快出現(xiàn)氨基酸饑餓，迅速形成自噬泡，并不斷排出蟲體外，使蟲體損失大量胞漿而死亡。

在目前的一線抗瘧藥物中，青蒿素仍是世界衛(wèi)生組織推薦的首選。盡管臨床結(jié)果顯示青蒿素治療瘧疾的有效率接近100%，但它仍然面臨著瘧原蟲對其產(chǎn)生耐藥性的可能。而由于現(xiàn)階段還沒有替代它的藥物，因此世界衛(wèi)生組織推薦在使用時(shí)盡量配合用藥，以盡可能減少耐藥性的產(chǎn)生。

在青蒿素研究的最初階段，屠呦呦按照通常的中草藥方法進(jìn)行煎煮，療效并不好。后來她再次翻閱古代文獻(xiàn)，《肘后備急方》中“青蒿一握，水一升漬，絞取汁，盡服之”的描述給了她新的啟迪。難道青蒿中的有效成分忌高溫或酶的影響？青蒿在什么情況下才能絞出“汁”來？只有嫩的枝葉才會(huì)絞出汁來。

后來的實(shí)驗(yàn)證明，確實(shí)只有青蒿葉子才含有抗瘧有效成分——青蒿素，占大量份額的堅(jiān)硬莖稈不含青蒿素。屠呦呦重新設(shè)計(jì)了研究方案，用沸點(diǎn)只有35℃的乙醚代替水或酒精來提取青蒿中的有效成分。而這正好抓住了問題的根本——溫度，這正是青蒿素提取的關(guān)鍵。

在2009年出版的專著中，屠呦呦提到了當(dāng)時(shí)的一系列實(shí)驗(yàn)，她還特別提示：分離得到的青蒿素單體，雖經(jīng)加水煮沸半小時(shí)，抗瘧藥效穩(wěn)定不變，“可知只是在粗提取時(shí)，當(dāng)生藥中某些物質(zhì)共存時(shí)，溫度升高才會(huì)破壞青蒿素的抗瘧作用。”

療效好緣何被埋沒

雖然早在1700年前，中醫(yī)典籍就記載了青蒿醫(yī)治“瘧疾寒熱”的療效，并且在中國古代也有直接應(yīng)用青蒿治療瘧疾的實(shí)踐，但一個(gè)奇特現(xiàn)象是：在中國歷史上，青蒿確實(shí)并未成為廣泛使用并被證明有效的抗瘧藥物。

即便在《本草綱目》出現(xiàn)以后，中國的瘧疾肆虐情況依然嚴(yán)重。史書中多有記載，甚至就連清康熙帝1693年患瘧疾，所有宮廷御醫(yī)和民間中醫(yī)都束手無策，后吃法國傳教士提供的金雞納樹皮粉末而康復(fù)。直到新中國成立前夕，中國有三千萬瘧疾病人，當(dāng)時(shí)每年病死有數(shù)十萬，瘧疾位于五大傳染病之列。

那么，青蒿為何會(huì)被埋沒？

有專家解釋，中國歷史上多個(gè)藥典記載了青蒿主治“瘧疾寒熱”，但都有一個(gè)同樣問題：沒有給出科學(xué)的服用方法。

中國藥科大學(xué)副校長、教育部長江學(xué)者特聘教授孔令義認(rèn)為，青蒿成為真正有用的藥物，是經(jīng)歷了嚴(yán)格的現(xiàn)代制藥流程之后。

當(dāng)屠呦呦確認(rèn)青蒿的粗提取物對鼠瘧、猴瘧原蟲抑制率達(dá)100%后，一套現(xiàn)代制藥流程便啟動(dòng)了。這種“提純—再試驗(yàn)—測定化學(xué)結(jié)構(gòu)—分析毒性藥效—?jiǎng)游镌囼?yàn)—臨床試驗(yàn)—提取工藝的優(yōu)化—生產(chǎn)工藝”的模式，是所有現(xiàn)代正規(guī)藥物出廠上架前必經(jīng)的流程。

經(jīng)過該流程后所得的青蒿素，無論是治療效果還是毒副作用都非常明確。而這個(gè)過程，與傳統(tǒng)的五行相生等中醫(yī)理論和君臣相佐等中藥理論，已經(jīng)沒有任何關(guān)系。

專家認(rèn)為，青蒿素作為世界上新興的抗瘧疾類藥物，發(fā)明過程與1820年誕生的老牌抗瘧疾藥物奎寧，以及阿司匹林、嗎啡等藥物其實(shí)非常相似。本質(zhì)都是古人通過經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了某些植物具有特定療效，但只有經(jīng)過現(xiàn)代方法提取某些有效成分，如同柳樹皮中提取阿司匹林、金雞納樹中提取奎寧、罌粟樹中提取嗎啡一樣，當(dāng)青蒿素從青蒿這種植物中剝離開來，成為療效和不良反應(yīng)都十分明確的真正藥物時(shí)，才能真正意義上造福人類。這也是所有現(xiàn)代藥物的研發(fā)路徑。在這方面，青蒿素可謂給中國的傳統(tǒng)藥物做出了榜樣。

奇跡背后遭遇專利尷尬

雖然屠呦呦團(tuán)隊(duì)發(fā)明了青蒿素并不斷研究改進(jìn)，使之造福全人類，但青蒿素在生產(chǎn)、銷售過程中給中國企業(yè)帶來的經(jīng)濟(jì)效益卻少之又少，而是大多數(shù)被歐美國家所享有。

20世紀(jì)七八十年代期間，中國科研人員大多沒有專利保護(hù)概念，也不熟悉國際知識(shí)產(chǎn)權(quán)規(guī)則，此前中國科研人員在青蒿素上的很多論文在發(fā)表前并沒有申請國際專利。此外，屠呦呦團(tuán)隊(duì)發(fā)明青蒿素是在冷戰(zhàn)時(shí)期，當(dāng)時(shí)中國參與國際衛(wèi)生合作十分受限，青蒿素也沒有及時(shí)引起世界醫(yī)學(xué)界關(guān)注。

另一方面，由于中國沒有申請青蒿素基本技術(shù)專利，美國、瑞士國家的研發(fā)機(jī)構(gòu)和制藥公司便開始根據(jù)中國論文披露的技術(shù)在青蒿素人工全合成、青蒿素復(fù)合物、提純和制備工藝等方面進(jìn)行廣泛研究，并申請了一大批改進(jìn)和周邊技術(shù)專利。

1985年后，中國意識(shí)到了青蒿素在知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)上的缺陷，也是同一年，中國的知識(shí)產(chǎn)權(quán)制度建立。據(jù)《法制日報(bào)》報(bào)道，自1985年以來，向中國國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局遞交關(guān)于青蒿素的發(fā)明專利申請798件，其中有223件已獲得授權(quán)。

雖然從數(shù)目上看，中國在青蒿素研究上的專利不少，但含金量并不高。而美國、瑞士等科研實(shí)力雄厚的國家已先走一步，因此最終導(dǎo)致中國的青蒿素?zé)o法在國際市場上打出一片天地。在2007年之前，世界衛(wèi)生組織仍沒有將一項(xiàng)中國自主生產(chǎn)的抗瘧藥物列入采購清單。

這段青蒿素發(fā)展歷史，給中國造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失。2007年前，中國的藥品研發(fā)者和制造者往往只能與西方同行展開合作，使得制造的青蒿素類抗瘧產(chǎn)品銷往其他國家。

在這種合作模式下，中國藥企作為跨國制藥公司的主要青蒿素供應(yīng)商，雖然也獲得了經(jīng)濟(jì)收益，但一直處于產(chǎn)品價(jià)值鏈底端。此前有報(bào)道稱，青蒿素原料和成藥銷售利潤比約為1∶20，足見青蒿素的成藥銷售環(huán)節(jié)才是豐厚利潤的來源。

直至2007年，中國制藥企業(yè)制造的青蒿素才拿到世衛(wèi)標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)證，包括桂林南藥、昆藥集團(tuán)以及北京華立科泰等制造商都開始打入非洲市場。但全球青蒿素市場這塊蛋糕已被發(fā)達(dá)國家基本瓜分完畢。時(shí)至今日，中國制造的青蒿素類藥物只占國際市場份額的1%。

正是由于知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的缺失，中國人發(fā)現(xiàn)了青蒿素，卻錯(cuò)失了幾十億美元的專利市場。（本刊綜合）※