復(fù)方苦參注射液聯(lián)合伽瑪?shù)吨委熅植客砥谝认侔┡R床研究

王磊等

摘要：目的 評(píng)價(jià)復(fù)方苦參注射液聯(lián)合伽瑪?shù)吨委熅植客砥谝认侔┑呐R床療效。方法 將65例局部晚期胰腺癌患者隨機(jī)分為單純伽瑪?shù)吨委熃M（A組）32例和復(fù)方苦參注射液聯(lián)合伽瑪?shù)吨委熃M（B組）33例。分別于治療后1、3、6、9、12個(gè)月行增強(qiáng)CT掃描及CA199檢查，此后每6個(gè)月復(fù)查1次，共隨訪36個(gè)月。觀察2組近期及遠(yuǎn)期療效，并進(jìn)行生存曲線分析。結(jié)果 臨床受益率A組為53.13%，B組為84.85%（P=0.006）。中位生存時(shí)間A組為11.00個(gè)月，B組為23.00個(gè)月；平均生存時(shí)間A組為16.37個(gè)月，B組為22.28個(gè)月（P=0.017）。2組患者均按計(jì)劃順利完成治療，未出現(xiàn)胰漏、皮膚灼傷、臟器穿孔及放射性腸炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。結(jié)論 復(fù)方苦參注射液聯(lián)合伽瑪?shù)吨委熅植客砥谝认侔┌踩?、有效，在改善生活質(zhì)量特別是控制癌痛方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。

關(guān)鍵詞：胰腺癌；復(fù)方苦參注射液；伽瑪?shù)?/p>

中圖分類號(hào)：R273.59 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2015）06-0021-04

胰腺癌是常見(jiàn)惡性消化系統(tǒng)腫瘤之一。但由于其侵襲性的生物學(xué)特性，就診時(shí)僅有10%～20%患者可行根治性手術(shù)切除，總體5年生存率僅1%～9%。而胰腺癌中約40%為局部晚期胰腺癌[1]，其治療方法較多，但效果不盡如人意[2]。臨床有50%的患者以腹痛為首發(fā)癥狀，病程中約90%患者有疼痛癥狀?；颊呱钯|(zhì)量明顯低于其他類型惡性腫瘤。如何提高局部晚期胰腺癌的生存期及提高其存活期內(nèi)生活質(zhì)量，特別是緩解癌痛方面，是目前臨床亟需解決的問(wèn)題。

隨著放療設(shè)備及微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，目前對(duì)于不能手術(shù)或拒絕手術(shù)胰腺癌患者，趨向于采取放射治療、粒子植入或射頻消融等治療方法。單純放療雖能改善預(yù)后并提高患者生存質(zhì)量，但其療效與受照射的劑量高低密切相關(guān)[3]。近幾年精確放療技術(shù)使胰腺癌的局部控制率得以明顯提高[4-5]。而伽瑪?shù)吨委熥鳛榫_立體定向放射治療的方法之一，加之非共面錐狀旋轉(zhuǎn)聚焦照射，使靶區(qū)劑量由外而內(nèi)劑量越來(lái)越高，而靶區(qū)外周邊劑量明顯下降，給局部晚期胰腺癌患者治療帶來(lái)了希望。復(fù)方苦參注射液由苦參、山慈菇、五靈脂、何首烏等多味中藥組成。藥理實(shí)驗(yàn)及臨床研究已初步表明，復(fù)方苦參注射液具有抗癌、鎮(zhèn)痛、止血、提高免疫功能、改善一般狀況等作用[6]。因此，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合伽瑪?shù)吨委熅植客砥谝认侔┛赡芫哂袇f(xié)同增效作用，同時(shí)對(duì)癌痛的緩解有一定的療效，可能是一種安全、有效治療局部晚期胰腺癌的方法。為此，本研究采用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合伽瑪?shù)吨委熅植客砥谝认侔?，并與單純伽瑪?shù)吨委熯M(jìn)行對(duì)照，觀察其臨床療效和不良反應(yīng)，旨在探討該方法的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 診斷及入選標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)，或經(jīng)CT、MRI、腫瘤標(biāo)志物（CA199、CEA等）臨床診斷的局部晚期胰腺癌患者[7]，且患者無(wú)法行手術(shù)切除或拒絕手術(shù)切除；②卡氏評(píng)分（KPS）≥80分；③胸、腹壁皮膚完好；④預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；⑤經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，自愿參加臨床試驗(yàn)并簽署知情同意書者。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①晚期病勢(shì)危重者或生存時(shí)間<3個(gè)月者；②已知或懷疑對(duì)所用藥物過(guò)敏者；③臨床有明顯心、腎功能損害者；④同期接受其他抗腫瘤治療的患者；⑤禁食或反對(duì)應(yīng)用中藥注射劑者；⑥孕婦、哺乳期婦女、兒童、精神病患者。

1.3 一般資料

選擇2007年3月-2011年10月鄭州人民醫(yī)院放療科收治的局部進(jìn)展期胰腺癌患者65例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為單純伽瑪?shù)吨委熃M（A組）32例和復(fù)方苦參注射液聯(lián)合伽瑪?shù)吨委熃M（B組）33例。年齡30～75歲，中位年齡56歲；男42例，女23例；KPS≥80分；胰頭癌40例，胰體尾癌25例；伴有黃疸28例，腹部及腰背部疼痛45例，明顯消瘦40例。2組患者基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

1.4 治療方法

A組采用OUR-QGD型伽瑪?shù)度碇委熛到y(tǒng)行立體定向放射治療。

主要步驟：①用真空墊制作體模；②在體模固定下按治療體位平臥于立體定向體架上，螺旋CT 3～5 mm層間距連續(xù)掃描，掃描范圍為自膈頂上5 cm至腰4椎體下緣，并讀取定位標(biāo)尺記數(shù)值，在患者體表與體模標(biāo)記相應(yīng)位置；③三維立體重建，勾畫臨床靶體積和計(jì)劃靶體積，制定放射治療計(jì)劃及調(diào)整劑量分布，開始實(shí)施治療。根據(jù)腫瘤位置、大小及患者的一般情況等，以50%～70%等劑量曲線包繞100%計(jì)劃靶區(qū)。劑量分割：?jiǎn)未沃苓厔┝繛?～4.5 Gy，5次/周，治療8～12次，總周邊劑量36～50 Gy，多數(shù)患者為先隔日照射后每日連續(xù)治療。危及器官受量：十二指腸在胰頭癌者為30%左右，胰體尾癌者均<15%，脊髓受量5%～20%。

B組采用OUR-QGD型伽瑪?shù)度碇委熛到y(tǒng)行立體定向放射治療，方法同A組。放療開始予復(fù)方苦參注射液（山西振東藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20070218， 5 mL/支），每次20 mL，加入250 mL生理鹽水靜脈滴注，滴速40～60滴/min，每日1次，連用3周。

1.5 觀察項(xiàng)目

1.5.1 臨床受益反應(yīng) 依據(jù)1997年Burris等[8]制定的臨床受益反應(yīng)（CBR）標(biāo)準(zhǔn)，于治療結(jié)束后第1個(gè)月開始對(duì)患者的疼痛強(qiáng)度（視覺(jué)模擬評(píng)分，10分制）、鎮(zhèn)痛藥物用量、體力狀況、體質(zhì)量進(jìn)行綜合評(píng)估。凡符合下列1項(xiàng)（持續(xù)4周以上）且無(wú)任一項(xiàng)惡化者定義為臨床受益：①疼痛強(qiáng)度減輕≥50%；②鎮(zhèn)痛藥物用量減少≥50%；③體力狀況KPS改善≥2分；④如疼痛程度及體力狀況均穩(wěn)定，則體質(zhì)量增加≥7%。

1.5.2 不良反應(yīng)及并發(fā)癥 參照美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組織（RTOG）急性放射性損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[9]于治療結(jié)束后第1個(gè)月開始對(duì)不良反應(yīng)及并發(fā)癥分級(jí)。并發(fā)癥包括胰漏、皮膚灼傷、臟器穿孔及放射性腸炎。

1.5.3 隨訪 治療結(jié)束后1、3、6、9、12個(gè)月及隨后1、2、3年內(nèi)每隔半年復(fù)查1次，包括生存情況及癥狀、體征、血象、肝功能、腹部CT/MRI及CA199、CEA等[7]。

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版[10]，于治療結(jié)束后第1個(gè)月評(píng)價(jià)臨床療效。完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶消失，任何病理性淋巴結(jié)的短軸值均<10 mm，至少維持4周；部分緩解（PR）：基線病灶直徑總和減小≥30%；穩(wěn)定（SD）：基線病灶直徑總和減小但未達(dá)到PR水平或增大但未達(dá)到進(jìn)展（PD）水平；PD：基線病灶直徑總和增加≥20%，且絕對(duì)值增加≥5 mm，或出現(xiàn)新病灶?？陀^有效率（%）=（CR+PR）÷總例數(shù)×100%，臨床受益率（%）=（CR+PR+SD）÷總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。2組間樣本客觀有效率、臨床受益率及并發(fā)癥發(fā)生率等采用χ2檢驗(yàn)，生存率比較采用Breslow檢驗(yàn)法。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

客觀有效率A、B組分別為37.50%、63.64%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.035）。臨床受益率A、B組分別為53.13%、84.85%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.006），見(jiàn)表2。臨床受益比較，在疼痛強(qiáng)度減輕、鎮(zhèn)痛藥物用量減少、體質(zhì)量增加方面2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。

2.2 患者生存時(shí)間及生存曲線

平均生存時(shí)間A、B組分別為16.37、22.28個(gè)月，中位生存期A、B組分別為11.00、23.00個(gè)月。Breslow檢驗(yàn)顯示，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.646，P=0.017），見(jiàn)表4、圖1。

3 討論

美國(guó)腫瘤學(xué)會(huì)資料顯示，胰腺癌發(fā)病率與病死率幾乎相當(dāng)，發(fā)病率位居惡性腫瘤第10位，病死率在女性為第5位，男性為第4位，5年生存率僅為4%[11]。胰腺癌位置深在，周圍腸道對(duì)射線耐受性差，常規(guī)外照射劑量受到限制，達(dá)不到腫瘤根治性放療目的，使腫瘤局部控制率低、復(fù)發(fā)率高。隨著放療技術(shù)發(fā)展，一種利用立體定向等中心技術(shù)將大劑量高能γ-射線精確地一次或分次照射到設(shè)定靶區(qū)上的立體定向放療（SRT）技術(shù)已安全有效用于消化系腫瘤臨床治療[12]。而體部伽瑪?shù)毒褪荢RT技術(shù)的一種，可用于體部任何部位的腫瘤治療。與常規(guī)放療相比，伽瑪?shù)恫捎枚嘟嵌?、多射野等方式大幅度提高了腫瘤靶區(qū)劑量，而周邊正常腸道組織劑量增加較少，既減輕了正常小腸組織的損傷，又提高了腫瘤的局部控制率。

胰腺癌具有惡性程度高、發(fā)展快、病期短、預(yù)后極差的特點(diǎn)，患者生活質(zhì)量較差。大量臨床實(shí)踐表明，中藥在緩解疼痛方面有獨(dú)特的療效，與西醫(yī)結(jié)合治療惡性腫瘤效果顯著，具有一定的協(xié)同增效和緩解癌痛作用。復(fù)方苦參注射液主要用于中晚期惡性腫瘤患者的治療，特別在癌痛緩解方面療效獨(dú)特。其主要有效成分為多種生物堿（苦參堿）和黃酮類化合物，為細(xì)胞周期非特異細(xì)胞毒藥物。研究表明，復(fù)方苦參注射液對(duì)腫瘤細(xì)胞有直接的殺傷作用，并能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，具有抗腫瘤浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的作用，同時(shí)可以抑制腫瘤新生血管的生成，提高放療療效，減輕放療毒副反應(yīng)，增強(qiáng)患者機(jī)體免疫功能，并且在止痛、提高生活質(zhì)量方面療效顯著，對(duì)人體正常組織細(xì)胞無(wú)損傷作用，在惡性腫瘤治療中取得了較為滿意的效果[13]。因此，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合伽瑪?shù)犊赡芫哂袇f(xié)同增效作用。本研究結(jié)果顯示，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合伽瑪?shù)吨委煹呐R床受益率為84.85%，高于張氏等[14]報(bào)道的伽瑪?shù)吨委熞认侔┦芤媛?7.60%，且在平均生存時(shí)間和中位生存期方面組間也有明顯差異，表明二者聯(lián)合治療能有效治療局部晚期胰腺癌。同時(shí)，本研究在臨床受益反應(yīng)具體指標(biāo)比較中，聯(lián)合治療與單純伽瑪?shù)吨委煴容^，在疼痛強(qiáng)度減輕、鎮(zhèn)痛藥物用量減少、體質(zhì)量增加方面有明顯差異，聯(lián)合治療的患者受益率高，這可能與復(fù)方苦參注射液的抗腫瘤作用及免疫調(diào)節(jié)功能有關(guān)。有研究表明，復(fù)方苦參注射液中苦參類生物堿具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化，具有促腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，可顯著提高機(jī)體細(xì)胞免疫功能，是良好的免疫調(diào)節(jié)劑[15-17]。因此，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合伽瑪?shù)吨委熅植客砥谝认侔茱@著改善患者的生活質(zhì)量、緩解疼痛。

綜上所述，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合伽瑪?shù)恫粌H能有效治療局部晚期胰腺癌，而且在癌痛緩解方面有獨(dú)特療效，且未出現(xiàn)胰漏、皮膚灼傷、臟器穿孔及放射性腸炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，提示該聯(lián)合方案能安全、有效治療局部晚期胰腺癌，是中西醫(yī)聯(lián)合治療的一種可行方案，其治療機(jī)制有待進(jìn)一步探索。

參考文獻(xiàn)：

[1] 李偉，李凱，紀(jì)躍廷，等.三維適形放療同步吉西他賓及氟尿嘧啶化療治療局部進(jìn)展期胰腺癌[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，29（20）：2498- 2499.

[2] Cooperman AM， Kini S， Snady H， et al. Current surgical therapy for carcinoma of the pancreas[J]. J Clin Gastroenterol，2000，31：107-113.

[3] 于會(huì)明，劉運(yùn)芳，于金明.三維適形放療聯(lián)合吉西他濱治療局部晚期胰腺癌的療效分析[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志，2006，15（1）：55-57.

[4] 黃巍，趙玲，劉士新.三維適行放射治療中晚期胰腺癌的近期療效觀察[J].實(shí)用腫瘤學(xué)雜志，2007，21（1）：35-36.

[5] Burris HA 3rd， Moore MJ， Andersen J， et al. Improvement in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer：a randomized trial[J]. J Clin Oncol，1997，15（6）：2403-2412.

[6] 高甦，王笑民，楊國(guó)旺，等.復(fù)方苦參注射液治療胰腺癌癌性疼痛的療效觀察[J].中國(guó)中藥雜志，2008，33（8）：947-948.

[7] 倪泉興，虞先濬，劉亮.中國(guó)胰腺癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的探討[J].中國(guó)癌癥雜志，2012，22（2）：81-87.

[8] Raymond E， Burris HA， Rowinsky EK， et al. Phase Ⅰ study of daily times five topotecan and single injection of cisplatin in patients with previously untreated non-small-cell lung carcinoma[J]. Ann Oncol，1997，8（10）：1003-1008.

[9] Cox JD， Stetz J， Pajak TF. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group （RTOG） and the European Organization for Research and Treatment of Cancer （EORTC）[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，1995，31（5）：1341-1346.

[10] Eisenhauer EA， Therasse P， Bogaerts J， et al. New response evaluation criteria in solid tumours：Revised RECIST guideline （Version1.1）[J]. European Journal of Cancer，2009，45：228-247.

[11] Jemal A， Murray T， Ward E， et al. Cancer statistics，2005[J]. CA Cancer Journal of Clininal，2005，55（1）：10-30.

[12] Wulf J， Guckenberger M， Haedinger U， et al. Stereotactic radiotherapy of primary liver cancer and hepatic metastases[J]. Acta Oncol，2006，45：838.

[13] 劉安，魏靜，譚鎮(zhèn)岳.復(fù)方苦參注射液緩解癌痛的臨床與實(shí)驗(yàn)研究[J].吉林中醫(yī)藥，2005，25（6）：54.

[14] 張麗萍，聶青，康靜波，等.伽瑪?shù)堵?lián)合熱化療治療局部晚期胰腺癌的療效[J].癌癥，2008，27（11）：1204-1207.

[15] 馬玲娣，張彥，文世宏.苦參堿抗腫瘤作用及其機(jī)制的初步研究[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志，2007，23（5）：434-437.

[16] 鄭家平，楊建民，茹清靜.肝素酶siRNA聯(lián)合亞砷酸抑制胰腺癌侵襲性的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2012，29（12）：2657-2661.

[17] 范禎禎，王雪，王永錦，等.巖舒注射液聯(lián)合化療治療乳腺癌Meta分析[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，14（3）：42-44.

（收稿日期：2014-12-05）

（修回日期：2014-12-26；編輯：陳靜）