適應(yīng)性治療策略及其在中醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用前景

鮑愛霞　文天才　高莉敏

摘要：中醫(yī)辨證論治是建立在整體觀理念上體現(xiàn)個(gè)體化診療和動(dòng)態(tài)治療的技術(shù)。然而，目前中醫(yī)臨床試驗(yàn)經(jīng)常采用的隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)并不能體現(xiàn)辨證論治的個(gè)體化診療和動(dòng)態(tài)治療觀。適應(yīng)性治療策略是根據(jù)個(gè)體患者不斷變化的狀態(tài)調(diào)整治療措施的一組決策規(guī)則，整個(gè)決策過(guò)程體現(xiàn)了個(gè)體化治療和動(dòng)態(tài)治療。從這個(gè)角度來(lái)看，中醫(yī)辨證論治的過(guò)程就是一個(gè)適應(yīng)性治療決策的過(guò)程。因此，在開展中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)時(shí)，引入開發(fā)最優(yōu)適應(yīng)性治療策略的設(shè)計(jì)方法可以真實(shí)客觀反映不同治療策略的療效。在已發(fā)表的國(guó)外文獻(xiàn)中可以看到已有一些探索開發(fā)適應(yīng)性治療策略的臨床研究，而國(guó)內(nèi)真正使用適應(yīng)性治療策略的臨床研究還鮮有報(bào)道。本文詳細(xì)介紹了適應(yīng)性治療策略的概念及其重要組成部分，并概述了3種能夠考慮遠(yuǎn)期療效并能比較不同適應(yīng)性治療策略整體療效的方法，以期為未來(lái)在中醫(yī)科研工作中開發(fā)最優(yōu)臨床路徑奠定基礎(chǔ)及提供新的科研思路和方法。

關(guān)鍵詞：適應(yīng)性治療策略；辨證論治；個(gè)體化診療

中圖分類號(hào)：R2-05 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2015）06-0009-03

在臨床實(shí)踐中，當(dāng)初診使用的治療方法未達(dá)到預(yù)期治療效果時(shí)，主治醫(yī)師會(huì)在隨診時(shí)適當(dāng)調(diào)整用藥以期達(dá)到更好治療效果。因此，為了使臨床科研中治療效果更接近臨床實(shí)際治療中的療效，從而使臨床科研中的研究成果能更好地為臨床服務(wù)，臨床科研設(shè)計(jì)中也應(yīng)該根據(jù)患者不斷變化的病情調(diào)整治療措施，把多個(gè)階段的治療措施作為一個(gè)整體治療方案進(jìn)行研究。

適應(yīng)性治療策略（adaptive treatment strategies， ATS）的目的是提供療效最優(yōu)的治療措施。相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)的非適應(yīng)性單一治療方法，ATS更接近臨床實(shí)際情況。在標(biāo)準(zhǔn)的非適應(yīng)性單一治療方法中，治療措施不會(huì)因個(gè)體特征和需要不同而改變。而在ATS中，治療措施會(huì)隨著個(gè)體特征的變化而改變，以及同一個(gè)患者的治療方案會(huì)隨著時(shí)間推移進(jìn)行調(diào)整改變。

1 適應(yīng)性治療策略

ATS具有適應(yīng)性調(diào)整和連續(xù)治療決策的特點(diǎn)，又稱為動(dòng)態(tài)治療方案（dynamic treatment regime），從臨床醫(yī)生角度來(lái)看，是指根據(jù)個(gè)體患者不斷變化的狀態(tài)調(diào)整治療措施的一系列連續(xù)的決策規(guī)則，同時(shí)把患者的治療史和治療效果考慮進(jìn)去。每一個(gè)決策規(guī)則指示如何根據(jù)患者的信息（如遺傳特征、人口學(xué)特征、臨床診斷結(jié)果、治療史、既往治療的療效等）決定患者應(yīng)該接受哪些治療措施。從患者角度來(lái)看，ATS是一系列連續(xù)的治療措施，每一個(gè)治療措施對(duì)應(yīng)患者的一種健康狀態(tài)。通過(guò)一個(gè)指導(dǎo)臨床實(shí)踐的系統(tǒng)的決策規(guī)則，可以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化診療。如臨床管理艾滋病患者，最初給予抗病毒藥的聯(lián)合治療，隨后會(huì)根據(jù)患者的病毒載量和CD4值的改變而改變聯(lián)合治療用藥，或使用其他的治療措施替代治療。

為了更明確表述適應(yīng)性治療策略，現(xiàn)用以下的數(shù)學(xué)公式加以說(shuō)明：t=1，……，T，為一系列的決策點(diǎn)；At是在決策點(diǎn)t時(shí)選擇出來(lái)的治療措施；ot是在決策點(diǎn)t時(shí)，即選擇治療措施At之前，得到所有臨床觀察結(jié)果；At=πt（o1，A1，o2，A2，……，At-1，ot）就是一個(gè)以決策點(diǎn)t之前及決策點(diǎn)t時(shí)所有觀察結(jié)果（o1，……，ot），和決策點(diǎn)t之前的治療措施（A1，……，At-1）為自變量，以治療措施At為因變量的函數(shù)。適應(yīng)性治療策略可以表示為：π=（π1，……，πT），即適應(yīng)性治療策略包括一系列的決策規(guī)則，每一個(gè)決策點(diǎn)t都有一個(gè)基于臨床觀察結(jié)果選擇治療措施At的決策規(guī)則。

以下用《傷寒論》所論述的太陽(yáng)傷寒表證為例闡釋ATS，這個(gè)ATS有2個(gè)決策點(diǎn)。初始治療決策是依據(jù)患者癥狀，初始治療措施A1是“桂枝湯”或“麻黃湯”，o1是“脈浮緩、有汗等癥狀”或“脈浮緊、無(wú)汗等癥狀”，決策規(guī)則是“出現(xiàn)脈浮緩、有汗等癥狀的患者服用桂枝湯治療，出現(xiàn)脈浮緩、無(wú)汗等癥狀則服用麻黃湯治療”；第二階段依據(jù)患者初始治療后的反應(yīng)進(jìn)行治療決策，治療措施A2是“桂枝湯”或“桂枝二麻黃一湯”或“麻黃湯”或“小柴胡湯”，o2是“大汗出、脈洪大”或“形似瘧、一日再發(fā)”或“脈浮無(wú)胸滿脅痛”或“脈浮有胸滿脅痛”，決策規(guī)則：初始治療服用桂枝湯的患者，若大汗出、脈洪大者與桂枝湯如前法，若形似瘧，一日再發(fā)者，汗出必解，宜桂枝二麻黃一湯；初始治療服用麻黃湯的患者，若出現(xiàn)脈浮無(wú)胸滿脅痛繼續(xù)服用麻黃湯，若出現(xiàn)脈浮有胸滿脅痛則服用小柴胡湯。

2 適應(yīng)性治療策略的重要組成部分

ATS根據(jù)事先制定好的決策規(guī)則調(diào)整受試者的治療措施。受試者的關(guān)鍵特征值被稱為控制變量，決策規(guī)則提供根據(jù)每個(gè)受試者的控制變量來(lái)決定其接受哪些治療措施的機(jī)制。由此可見，ATS不僅包括治療措施，且包括決定治療措施的控制變量和決策規(guī)則。ATS有4個(gè)重要組成部分，即控制變量的選擇、控制變量的測(cè)量、決策規(guī)則的制定和決策規(guī)則的實(shí)施。

2.1 控制變量的選擇

個(gè)體關(guān)鍵特征會(huì)影響受試者對(duì)治療措施的反應(yīng)，因此，它們對(duì)ATS的開發(fā)至關(guān)重要，這些關(guān)鍵特征就可以作為控制變量。在預(yù)防干預(yù)研究中，關(guān)鍵的危險(xiǎn)因素、保護(hù)因素及病情進(jìn)展指標(biāo)都是潛在的控制變量。

2.2 控制變量的測(cè)量

ATS根據(jù)每個(gè)個(gè)體控制變量的值來(lái)決定患者應(yīng)接受哪些治療劑量或類型，因此，控制變量能否準(zhǔn)確測(cè)量對(duì)ATS至關(guān)重要。在一些研究中，控制變量的測(cè)量是相對(duì)簡(jiǎn)單的，如吸毒者尿檢中藥物是陰性還是陽(yáng)性。然而，在許多研究中，測(cè)量控制變量有一定的難度，如嚴(yán)重酗酒天數(shù)的測(cè)量。另外，控制變量的測(cè)量結(jié)果必須快速得到，這樣才能及時(shí)地根據(jù)決策變量來(lái)決定治療措施。

2.3 決策規(guī)則的制定

決策規(guī)則是根據(jù)受試者相關(guān)控制變量的值分配最優(yōu)治療劑量或類型的基礎(chǔ)。有了有效的決策規(guī)則，才能給受試者相應(yīng)程度的干預(yù)治療。好的決策規(guī)則有3個(gè)重要的特征：首先，控制變量、治療劑量和治療結(jié)果三者關(guān)系的模型要準(zhǔn)確；其次，好的決策規(guī)則應(yīng)該客觀、準(zhǔn)確、具有可操作性；最后，好的決策規(guī)則應(yīng)該是全面的，即應(yīng)該包括在實(shí)際操作中遇到的一些特殊情況，如控制變量缺失或者模糊不清的情況。

2.4 決策規(guī)則的實(shí)施

決策規(guī)則的實(shí)施是適應(yīng)性干預(yù)措施的最后一個(gè)環(huán)節(jié)。最好把決策規(guī)則廣泛實(shí)施于多個(gè)研究受試者、多個(gè)研究時(shí)間點(diǎn)、多個(gè)研究中心、不同研究人員數(shù)量的研究中，這樣決策規(guī)則同等地被運(yùn)用到了具有相同控制變量值的受試者中。決策規(guī)則的最佳實(shí)施是決策規(guī)則在實(shí)施時(shí)保持不變。決策規(guī)則實(shí)施時(shí)出現(xiàn)決策規(guī)則中沒有提到的因素及某特定受試者具有特定的因素，就會(huì)導(dǎo)致決策規(guī)則的次佳實(shí)施。決策規(guī)則的次佳實(shí)施會(huì)導(dǎo)致治療的隨機(jī)誤差，因此會(huì)降低其有效性；同時(shí)還會(huì)導(dǎo)致不可預(yù)知的系統(tǒng)誤差，因此，會(huì)降低不同情況下ATS的比較。

3 開發(fā)最優(yōu)適應(yīng)性治療策略的方法

在臨床實(shí)踐中，每一階段的治療可能會(huì)存在多個(gè)治療措施。如初始治療有A1和A2兩個(gè)治療措施可以選擇，若初始治療有效，第二步的治療有B1和B2兩個(gè)治療措施可以選擇；若初始治療無(wú)效，第二步的治療有B1和B2兩個(gè)治療措施可以選擇，這樣就存在23=8種可能的ATS。如何比較找出最優(yōu)的ATS呢？一種“短視”的方法，就是從之前的一系列單個(gè)試驗(yàn)研究分析的結(jié)果中找出最佳治療決策方案，如在之前單個(gè)試驗(yàn)研究中得知A1比A2的療效好，B2比B1的療效好，B1比B2的療效好，因此得到“最優(yōu)”適應(yīng)性治療策略：初始治療接受A1，若初始治療有效，第二階段接受B2；若初始治療無(wú)效，第二階段接受B1。但是，這種方法忽略了當(dāng)前治療措施的遠(yuǎn)期療效，如某一種治療方案在初始治療中未產(chǎn)生最佳的即刻療效，但其不良反應(yīng)很低，使患者對(duì)后期的治療反應(yīng)很好，因此，必須對(duì)方案進(jìn)行整體研究，而不能通過(guò)分段比較分析得出最佳治療方案。

廣義上講，有3種方法可從整體上探究比較ATS，即利用臨床觀察到的數(shù)據(jù)挖掘開發(fā)ATS、整個(gè)ATS的一次隨機(jī)試驗(yàn)、連續(xù)多次分配隨機(jī)試驗(yàn)。目前，國(guó)際上已經(jīng)進(jìn)行了一些SMART試驗(yàn)，如使用抗精神病藥物治療阿爾茨海默病的干預(yù)治療臨床試驗(yàn)[1]、治療抑郁癥的臨床試驗(yàn)[2]、治療癌癥的二期臨床試驗(yàn)[3]、治療兒童多動(dòng)癥試驗(yàn)[4]等。

4 適應(yīng)性治療策略與連續(xù)多次分配隨機(jī)試驗(yàn)設(shè)計(jì)在中醫(yī)研究領(lǐng)域的應(yīng)用前景

中醫(yī)臨床試驗(yàn)不僅要滿足西醫(yī)臨床試驗(yàn)的基本原則，同時(shí)還應(yīng)在中醫(yī)基礎(chǔ)理論指導(dǎo)下進(jìn)行。中醫(yī)臨床試驗(yàn)固定設(shè)計(jì)常根據(jù)證候、體質(zhì)等因素將受試者分為不同亞組，給予不同的治療措施或藥物劑量，從而體現(xiàn)辨證論治的思想。這種臨床研究將針對(duì)患者具體證候的治療變成針對(duì)群體類證候的治療。在這一評(píng)價(jià)過(guò)程中，辨證論治的個(gè)體化治療特性往往被改造成群體同質(zhì)人群的治療，辨證論治的復(fù)雜干預(yù)被隨意當(dāng)成一個(gè)簡(jiǎn)單干預(yù)進(jìn)行處理，辨證論治實(shí)踐本身被評(píng)價(jià)方法所扭曲[5]。另外，中醫(yī)強(qiáng)調(diào)疾病的動(dòng)態(tài)觀，隨疾病發(fā)展階段或病邪深淺的不同，證候表現(xiàn)亦有變化，治療用藥也應(yīng)隨證加減或更改。臨床試驗(yàn)的固定設(shè)計(jì)模式不允許試驗(yàn)期間方案的調(diào)整，難以滿足這些要求。

中醫(yī)辨證論治過(guò)程其實(shí)就是一個(gè)個(gè)體化診療、動(dòng)態(tài)的復(fù)雜干預(yù)過(guò)程，而ATS是根據(jù)個(gè)體患者不斷變化的狀態(tài)調(diào)整治療措施的一組決策規(guī)則，整個(gè)決策過(guò)程體現(xiàn)了個(gè)體化治療和動(dòng)態(tài)治療。從這個(gè)角度看來(lái)，中醫(yī)辨證論治的過(guò)程就是一個(gè)ATS的過(guò)程。鑒于兩者的相似性，在開展中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)時(shí)，為保持辨證論治個(gè)體化診療和動(dòng)態(tài)干預(yù)的特點(diǎn)，客觀真實(shí)地反映中醫(yī)臨床效果，我們可以引入解決ATS問(wèn)題的SMART設(shè)計(jì)，既體現(xiàn)出中醫(yī)的辨證論治，又可保證科研設(shè)計(jì)的科學(xué)性。這種設(shè)計(jì)方法可以得到高質(zhì)量的證據(jù)，從而建立符合中醫(yī)臨床實(shí)際的治療策略。

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（收稿日期：2014-05-26）

（修回日期：2014-10-21；編輯：梅智勝）