地屈孕酮聯(lián)合黃體酮治療先兆流產(chǎn)的臨床效果觀察

朱 冰 李艷卿 陳艷燕

廣州市番禺區(qū)何賢紀(jì)念醫(yī)院藥劑科，廣州 511400

先兆流產(chǎn)是指妊娠28周之前出現(xiàn)的少量陰道出血，且大多為暗紅色或血性白帶，但婦科檢查宮頸口未開(kāi)，胎膜未破，未見(jiàn)妊娠物排出，有希望繼續(xù)妊娠。先兆流產(chǎn)是妊娠早期常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，近年來(lái)其患病率呈上升趨勢(shì)，已達(dá)到5%～15%[1]。研究表明，引起先兆流產(chǎn)的原因有很多，包括胚胎因素、母體因素、免疫功能異常和環(huán)境因素等方面，性激素水平下降或者不足是重要因素之一[2]。由黃體功能不全所致的流產(chǎn)占自然流產(chǎn)原因的25%～60%[3]。目前臨床上治療先兆流產(chǎn)主要是以保胎為主，藥物方面口服地屈孕酮片，也可肌內(nèi)注射黃體酮或絨毛膜促性腺素等藥物進(jìn)行保胎。本院采用地屈孕酮聯(lián)合黃體酮治療黃體功能不全因素所致的先兆流產(chǎn)，效果顯著。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年10月～2014年5月本院產(chǎn)科門(mén)診確診為先兆流產(chǎn)的97例患者為研究對(duì)象，均符合以下條件：①妊娠時(shí)間<12周，出現(xiàn)輕或中度陰道流血癥狀，無(wú)腹痛或有輕微腹痛，無(wú)組織排出；②婦科檢查可見(jiàn)宮內(nèi)孕囊并有胎芽及心管搏動(dòng)，大小與孕齡相符；③既往無(wú)習(xí)慣性流產(chǎn)病史；④在妊娠過(guò)程中未用特殊藥物；⑤患者要求保胎治療。將97例患者隨機(jī)分為觀察組（48例）和對(duì)照組（49例）。觀察組：年齡19～32 歲，平均（24.6±1.2）歲，孕次（2.0±0.7）次，產(chǎn)次（1.1±0.3）次，妊娠時(shí)間（6.8±2.3）周；對(duì)照組：年齡 21~31歲，平均（24.2±1.6）歲，孕次（2.0±0.8）次，產(chǎn)次（1.0±1.1）次，妊娠時(shí)間（6.7±2.4）周。 兩組患者的基本資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者單純給予地屈孕酮片（Abbott Healthcare Products B.V.生產(chǎn)，規(guī)格 10 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H20130110）40 mg，口服，8 h 后改為 10 mg，2 次/d 口服至妊娠12周。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予肌內(nèi)注射黃體酮（廣州云山明興制藥生產(chǎn)，規(guī)格1 ml∶20 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào) H44020229）40 mg，1 次/d，癥狀緩解可改為20 mg，用藥至妊娠12周。

1.3 觀察項(xiàng)目

對(duì)比兩組患者血清孕酮和人絨膜促性腺激素水平、臨床癥狀緩解和消失時(shí)間、保胎效果、新生兒情況以及藥物的不良反應(yīng)情況。人絨膜促性腺激素采用放射免疫試驗(yàn)（RIA）檢測(cè)，孕酮采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)。

1.4 療效評(píng)價(jià)

保胎成功：陰道出血停止，腹痛消失，血人絨膜促性腺激素水平上升，B超檢查示胚胎存活，妊娠繼續(xù)1個(gè)月內(nèi)無(wú)反復(fù)。保胎失?。河盟幒蟀Y狀和體征不消失，最終發(fā)生流產(chǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后孕酮和人絨膜促性腺激素變化的比較

治療后兩組孕酮和人絨膜促性腺激素水平均較治療前明顯升高，組內(nèi)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；且觀察組治療后明顯高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表 1）。

表1 兩組治療前后孕酮和人絨膜促性腺激素變化的比較（x±s）

2.2 兩組患者癥狀緩解和消失時(shí)間的比較

治療后，觀察組患者癥狀緩解和消失時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。生，新生兒體質(zhì)量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表3）。

表3 兩組保胎效果與新生兒體質(zhì)量的比較

表2 兩組患者癥狀緩解和癥狀消失時(shí)間的比較（d，x±s）

2.3 兩組保胎效果與新生兒體質(zhì)量的比較

觀察組保胎成功率為91.67%，高于對(duì)照組的75.51%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組均無(wú)新生兒畸形發(fā)

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

觀察組治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生率為6.25%，明顯低于對(duì)照組的16.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.449，P<0.05）（表 4）。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

先兆流產(chǎn)的臨床表現(xiàn)主要為陰道流血、下腹痛、宮口未開(kāi)，如果不進(jìn)行治療可進(jìn)一步發(fā)展為不全流產(chǎn)和完全流產(chǎn)，嚴(yán)重者甚至?xí){孕婦生命[4-5]。治療先兆流產(chǎn)的藥物選擇及繼續(xù)妊娠是否會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生不良影響等是臨床醫(yī)生需要考慮的問(wèn)題，因此，對(duì)先兆流產(chǎn)患者應(yīng)早期給予正確、及時(shí)的治療。

孕酮是由卵巢、胎盤(pán)、腎上腺分泌的一種類(lèi)固醇激素，在充足雌激素存在時(shí)孕酮能使子宮內(nèi)膜由增殖期改變?yōu)榉置谄冢瑸樵新阎蔡峁┯欣麠l件[6]。妊娠早期孕酮主要由卵巢黃體產(chǎn)生，妊娠10周以后，黃體逐漸萎縮由胎盤(pán)分泌替代，胚胎滋養(yǎng)層分泌孕酮和雌激素來(lái)維持妊娠。因此血清孕酮的變化是衡量黃體功能和胎盤(pán)正常與否的可靠指標(biāo)[7]。如果孕酮水平較低，就無(wú)法維持正常妊娠。孕酮可降低子宮平滑肌的興奮性，使子宮平滑肌處于舒緩狀態(tài)而利于妊娠[8]。人絨膜促性腺激素主要作用是促進(jìn)雌激素和黃體酮持續(xù)分泌，促進(jìn)子宮蛻膜形成，使胎盤(pán)生長(zhǎng)成熟。如果孕早期血清人絨膜促性腺激素水平下降至正常值的2倍以下，則有發(fā)生流產(chǎn)的危險(xiǎn)[9]。黃體酮能通過(guò)增強(qiáng)絨毛膜的活性，增加人絨膜促性腺激素的分泌，從而提高雌三醇、孕二醇的水平，支持妊娠繼續(xù)。地屈孕酮與黃體酮均能提高血孕酮的濃度，從而改善黃體功能，起到安胎效果。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者血清孕酮和人絨膜促性腺激素水平均顯著升高，且地屈孕酮與黃體酮聯(lián)合應(yīng)用組孕酮和人絨膜促性腺激素水平較單純應(yīng)用地屈孕酮組升高效果更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

研究表明，地屈孕酮是一種從薯類(lèi)植物中提取的天然的孕激素[4]，是迄今為止分子結(jié)構(gòu)與功能最接近天然孕酮的口服孕激素類(lèi)藥物。地屈孕酮有獨(dú)特的藥理作用，從多方面機(jī)制實(shí)現(xiàn)維持妊娠的作用。具體表現(xiàn)在：①它幾乎只與孕酮受體結(jié)合，表現(xiàn)出高選擇性孕激素作用，無(wú)雌激素、雄激素及腎上腺皮質(zhì)素作用，這一特點(diǎn)決定了地屈孕酮的治療作用，且無(wú)明顯致畸作用，不會(huì)導(dǎo)致女胎男性化[10]。②地屈孕酮口服易吸收，平均生物利用度為28%。以往臨床常用注射用地屈孕酮，藥物起效快，吸收好。但近年來(lái)有研究將口服與肌內(nèi)注射地屈孕酮兩種途徑治療先兆流產(chǎn)的效果進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，兩種途徑保胎成功率無(wú)顯著差異?？傊诜厍型擅獬?nèi)注射的痛苦，患者用藥依從性高，治療效果不亞于肌內(nèi)注射。③地屈孕酮不產(chǎn)熱，且對(duì)脂代謝無(wú)影響。④地屈孕酮除了可以調(diào)節(jié)母體的免疫狀態(tài)外，還可降低母體對(duì)胚胎的排異反應(yīng)，維持妊娠。實(shí)驗(yàn)證實(shí)Th1/Th2型細(xì)胞因子平衡對(duì)于維持正常妊娠是必需的，平衡的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致先兆流產(chǎn)的發(fā)生，而地屈孕酮的應(yīng)用可以糾正這一失衡[11]。地屈孕酮的優(yōu)點(diǎn)諸多，在國(guó)外，地屈孕酮應(yīng)用于臨床有十年有余，且未出現(xiàn)致胎兒畸形的報(bào)道[12-13]，因此，可以認(rèn)為地屈孕酮應(yīng)用于孕婦的保胎治療安全可靠。黃體酮是一種天然微粉化黃體酮制劑，被認(rèn)為是最安全有效的外源性孕酮補(bǔ)充劑，能顯著提高血中孕酮水平，有效地改善因缺乏孕激素或黃體酮功能不足所致的各種癥狀[14]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀察組臨床癥狀緩解和消失時(shí)間均顯著縮短，保胎效果好，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明地屈孕酮和黃體酮聯(lián)合應(yīng)用治療先兆流產(chǎn)效果優(yōu)于單用地屈孕酮，其原因可能與兩者作用機(jī)制和途徑有所不同有關(guān)，盡管地屈孕酮和黃體酮均為孕激素類(lèi)藥物，但聯(lián)合用藥能最大程度維持血中孕酮水平，使之既能緩解平滑肌痙攣，又能舒張平滑肌，從而有效幫助抑制宮縮，達(dá)到降低流產(chǎn)率的最終目的[15-17]。此外，由于聯(lián)合用藥可以根據(jù)癥狀適當(dāng)降低兩種藥物的用量水平，在一定程度上降低了兩種藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，地屈孕酮和黃體酮聯(lián)合應(yīng)用治療先兆流產(chǎn)效果優(yōu)于單用地屈孕酮，患者血清孕酮和人絨膜促性腺激素顯著升高，癥狀緩解和消失時(shí)間均顯著縮短，保胎效果好，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得臨床推廣應(yīng)用。

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