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    淺談原料藥瑞舒伐他汀鈣中間體工藝及項(xiàng)目實(shí)例

    2015-05-22 15:29:30段毅
    關(guān)鍵詞:側(cè)鏈原料藥

    段毅

    摘 要:本文通過(guò)文獻(xiàn)研究對(duì)現(xiàn)有原料藥瑞舒伐他汀鈣中間體的合成工藝路線進(jìn)行比較,并指出其優(yōu)缺點(diǎn)。并結(jié)合現(xiàn)有工程咨詢項(xiàng)目中所涉及的項(xiàng)目實(shí)例對(duì)新合成工藝的技術(shù)及經(jīng)濟(jì)效益進(jìn)行分析。

    關(guān)鍵詞:原料藥;瑞舒伐他汀鈣;中間體工藝;側(cè)鏈

    中圖分類號(hào):R927 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

    1 瑞舒伐他汀鈣的用途

    瑞舒伐他汀鈣是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑,其主要的功能就是用于高血膽固醇癥、單純性高血脂甘油三脂癥以及混合型血脂紊亂等三種病癥的治療,尤其是這種藥物的使用對(duì)于降低膽固醇和油脂類指標(biāo)存在較為突出的作用。2013年瑞舒伐他汀鈣藥品世界年銷售額達(dá)到100億美金,消耗的瑞舒伐他汀鈣原料藥接近40噸,所需瑞舒伐他汀鈣側(cè)鏈中間體在60噸左右。

    2 國(guó)內(nèi)瑞舒伐他汀鈣及其側(cè)鏈產(chǎn)品的生產(chǎn)現(xiàn)狀

    我國(guó)2006年12月才開(kāi)始進(jìn)口瑞舒伐他汀鈣,并且直到2008年才被藥監(jiān)局批準(zhǔn)進(jìn)行該藥物的自行生產(chǎn),數(shù)量還得到了較為嚴(yán)格的控制,2008年僅有三家企業(yè)能夠進(jìn)行瑞舒伐他汀鈣藥物的生產(chǎn),自2009年至今也僅有四家藥物生產(chǎn)企業(yè)能夠生產(chǎn)瑞舒伐他汀鈣藥物,分別為濟(jì)南金達(dá)藥化有限公司、山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司、上虞京新藥業(yè)有限公司和江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司。而瑞舒伐他汀鈣藥物的專利在2019年到期,多家仿制藥公司將推出更多產(chǎn)品。

    國(guó)內(nèi)目前生產(chǎn)瑞舒伐他汀鈣側(cè)鏈的生產(chǎn)廠家主要有揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)、重慶博騰精細(xì)化工有限公司、魯南制藥、中山奕安泰醫(yī)藥科技有限公司。這幾家廠家的生產(chǎn)技術(shù)各有不同,分別掌握著自己的專利技術(shù)。

    3 現(xiàn)有瑞舒伐他汀鈣的合成路線及優(yōu)缺點(diǎn)

    3.1 合成工藝一(CN1340052A)。合成瑞舒伐他汀鈣的一個(gè)主要工藝手段就是在強(qiáng)堿環(huán)境下,采用氧化二苯基膦和2-乙酸叔丁酯發(fā)生相關(guān)化學(xué)反應(yīng),對(duì)于原有的這兩種材料進(jìn)行拆開(kāi)后重新組合,最終形成鈣鹽以及我們需要的瑞舒伐他汀鈣產(chǎn)物,就這一合成工藝的具體執(zhí)行效果來(lái)看并不是十分理想,尤其是這一工藝的周期特別長(zhǎng),不容易及時(shí)的回籠資金,并且在合成過(guò)程中因?yàn)闀?huì)應(yīng)用到一些氰化鉀等有毒物質(zhì),所以很難確保我們最終獲得的瑞舒伐他汀鈣的純度,在工業(yè)化生產(chǎn)中遇到很多的麻煩。

    3.2 合成工藝二(US5260440)。在該合成工藝中,存在的最大問(wèn)題就是側(cè)鏈的合成較為困難,并且在具體的分離提純中會(huì)遇到很多問(wèn)題導(dǎo)致最終獲得的瑞舒伐他汀鈣純度較低,并且還存在較為嚴(yán)重的不穩(wěn)定現(xiàn)象,實(shí)際生產(chǎn)中采用的也較少。

    3.3 合成工藝三(WO2004/052867)。本工藝路線中需要我們密切關(guān)注的主要問(wèn)題就是在合成過(guò)程中藥物分子的主體和側(cè)鏈在對(duì)接過(guò)程中容易出現(xiàn)對(duì)接不良問(wèn)題,最終導(dǎo)致產(chǎn)品生產(chǎn)出現(xiàn)問(wèn)題影響產(chǎn)量和藥物的純度。

    3.4 合成工藝四(EP0521471A)。該工藝手段主要是首先采用嘧啶母核和手性側(cè)鏈經(jīng)過(guò)一系列的反應(yīng)最終形成瑞舒伐他汀骨架,其中主要的化學(xué)反應(yīng)就是Wittig[5][6][7]反應(yīng),3-TBS氧化戊二酸酐是我們生產(chǎn)甲酯側(cè)鏈膦鹽的主要材料,使用手性扁桃酸芐酯拆分得到的化合物手性純度不高,且大部分中間體是液體,產(chǎn)業(yè)化時(shí)難以純化,技術(shù)難度非常大。

    3.5 合成工藝五(WO2006091771)。該工藝主要是通過(guò)制備(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯的施工工藝來(lái)完成瑞舒伐他汀鈣的合成,在該工藝實(shí)施過(guò)程中最為關(guān)鍵的一點(diǎn)就是對(duì)于羧基保護(hù)基團(tuán)Y來(lái)說(shuō),我們必須要求其足夠大,只有足夠大才能夠真正確保反應(yīng)中該物質(zhì)的穩(wěn)定性,相反,如果羧基保護(hù)基團(tuán)Y過(guò)小的話就會(huì)導(dǎo)致合成中出現(xiàn)水解困難的現(xiàn)象,最終影響瑞舒伐他汀鈣的獲得,該工藝還存在一個(gè)較大的缺陷就是其生產(chǎn)成本較高,在生產(chǎn)中不易被采納。

    3.6 合成工藝六。該工藝是在2002年10月引入我國(guó)的,其主要的方法就是由睛基側(cè)鏈和母核縮合之后通過(guò)一些化學(xué)反應(yīng)水解形成鈉鹽,然后再通過(guò)化學(xué)反應(yīng)得到我們所需要的瑞舒伐他汀鈣。

    4 項(xiàng)目工藝路線簡(jiǎn)述及經(jīng)濟(jì)分析

    4.1 工藝簡(jiǎn)述。該項(xiàng)目采用自主研發(fā)的瑞舒伐他汀鈣側(cè)鏈生產(chǎn)技術(shù),工藝路線共有7步:首先用格式試劑進(jìn)行親核反應(yīng)得到氯醇,再在堿性環(huán)境下由氯醇氰基化得到β-羥基腈。將得到的羥基腈在醇作溶劑條件下水解酯化。在堿性條件下,將羥基保護(hù)起來(lái)。溴代丁二酰亞胺(NBS)再次合成氯醇,氧化得到氯酮,得到的溴酮在堿性條件下與三苯基磷反應(yīng)得到瑞舒伐他汀鈣側(cè)鏈產(chǎn)品。

    主要反應(yīng)方程如圖1所示。

    該項(xiàng)目生產(chǎn)規(guī)模為30噸/年瑞舒伐他汀鈣側(cè)鏈,裝置占地面積約660m2,裝置建筑面積約1320m2,公用工程及土地依托現(xiàn)有裝置。項(xiàng)目總投資1913萬(wàn)元,建設(shè)投資1517萬(wàn)元。本項(xiàng)目建設(shè)完成后,預(yù)計(jì)可實(shí)現(xiàn)年均營(yíng)業(yè)收入8987.0萬(wàn)元,年均利潤(rùn)總額4462.6萬(wàn)元,年平均凈利潤(rùn)3319.5元,項(xiàng)目稅后投資財(cái)務(wù)內(nèi)部收益率233.51%,稅后投資財(cái)務(wù)凈現(xiàn)值13768.0萬(wàn)元,稅后投資回收期1.48年,具有很好的經(jīng)濟(jì)效益。盈虧平衡點(diǎn)為15.48%,即當(dāng)產(chǎn)量達(dá)到設(shè)計(jì)能力的15.48%時(shí),生產(chǎn)不出現(xiàn)虧損,這個(gè)數(shù)據(jù)說(shuō)明項(xiàng)目的抗風(fēng)險(xiǎn)能力特別強(qiáng)。

    結(jié)語(yǔ)

    目前瑞舒伐他汀鈣及其中間體的生產(chǎn)工藝存在技術(shù)難度高、工藝復(fù)雜、產(chǎn)品直接收率低、生產(chǎn)成本高、產(chǎn)品質(zhì)量較差、鉻氧化物污染嚴(yán)重等問(wèn)題。筆者參與的瑞舒伐他汀鈣側(cè)鏈中間體合成項(xiàng)目的生產(chǎn)工藝新,產(chǎn)品質(zhì)量好,并給企業(yè)帶來(lái)很好經(jīng)濟(jì)利益。

    參考文獻(xiàn)

    [1]侯立飛.降血脂藥羅舒伐他汀[J].藥學(xué)進(jìn)展,2004,28(01): 48-49.

    [2]Rick Mullin. Battening The Hatches [J]. C & EN, 2010, 88(49):14-21.

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