你與你身上的微生物

繡夫

人類是什么？

如果有人向你提出這個奇怪的問題，你也許會不假思索地回答：人類就是人呀！然而生物學(xué)家會告訴你，我們?nèi)祟?，就是人與寄存在人體軀殼內(nèi)的大量微生物共生的一個小小的生態(tài)系統(tǒng)。

通過基因測序研究人體微生物

早在300多年前，顯微鏡被發(fā)明后不久，科學(xué)家已觀察到人體內(nèi)存在微生物。然而，由于檢測、分析技術(shù)等的限制，人們無法大規(guī)模地獲取人體微生物群的構(gòu)成、功能等詳細(xì)信息，更無法進(jìn)一步了解這些數(shù)量龐大的微生物群與人體是如何相互作用的。

從人類基因組的破譯開始，人們才真正對這些微生物有了比較深入的了解。2000年6月26日，當(dāng)美國總統(tǒng)克林頓與英國首相布萊爾共同宣布人類基因組計劃工作草圖完成時，整個世界都為之轟動。圍繞著破譯“生命密碼”的研究，引起公眾的廣泛關(guān)注和討論。很多人曾認(rèn)為，只要讀懂人類基因組代表的“生命密碼”，人類的所有健康問題將會迎刃而解。然而，越來越多的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，人體除受自身基因的調(diào)控外，還受到人身上大量的共生細(xì)菌的影響。

2007年底，美國國立衛(wèi)生研究院正式啟動為期5年的“人類微生物組計劃”，共投入經(jīng)費1.4億美元。該計劃是繼“人類基因組計劃”完成之后一項規(guī)模更大的DNA測序計劃，也被稱為“人類第二基因組計劃”。其目標(biāo)是探索研究人類微生物組的可行性。通過繪制人體不同器官中微生物元基因組圖譜（包括細(xì)菌、病毒等微生物），解析微生物群結(jié)構(gòu)變化對人類健康的影響。同時，為其他科學(xué)研究提供信息和技術(shù)支持。我國作為參與者也一直積極推動初期研究工作。

歐盟也有類似的研究項目，例如，作為人類元基因組第七框架項目的子項目，人類腸道宏基因組計劃就主要研究人類腸道中的所有微生物群落，進(jìn)而了解人腸道中細(xì)菌的物種分布，最終為后續(xù)研究腸道微生物與人的肥胖、腸炎等疾病的關(guān)系提供非常重要的理論依據(jù)。中國深圳華大基因研究院承擔(dān)了該計劃中的200多個歐洲人腸道微生物樣品的測序及后續(xù)生物信息分析工作。

這一系列研究項目正在揭開人體微生物神秘的面紗。例如，研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變與失衡除了會導(dǎo)致腸道疾病外，還與糖尿病、肥胖等很多慢性全身性代謝性疾病有密切關(guān)系，甚至還與癌癥有關(guān)。微生物甚至還影響著機體免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟。越來越多的研究提示，人類健康與人體微生物息息相關(guān)，隨著人體與微生物之間的關(guān)系不斷得到闡明，人們對于人體本身的認(rèn)識、對于健康和疾病的認(rèn)識以及醫(yī)療模式都有可能隨之發(fā)生根本的改變。

研究發(fā)現(xiàn)微生物與人體健康息息相關(guān)

2010年3月4日，歐盟于2008年1月1日啟動的人類腸道宏基因組計劃的研究小組公布階段性重大成果，引起世界的關(guān)注。該項研究成果收集了124個來自于歐洲人腸道菌群的樣本，采用了新一代大規(guī)模高通量的測序技術(shù)進(jìn)行深度測序，產(chǎn)出近6千億的堿基序列。經(jīng)過序列組裝和基因注釋分析，從中獲得330萬個非冗余的人體腸道宏基因組的參考基因，大概是人自身基因的150倍。這個基因集中包含了絕大部分目前已知的人體腸道微生物基因，但更多的是目前未知微生物的基因。從這個基因集中可以估計人腸道中存在1000種至1150種細(xì)菌，平均每個人體內(nèi)含有約160種優(yōu)勢菌種，并且這些細(xì)菌是絕大部分個體所共有的。也就是說，我們每個活著的人體內(nèi)都有大約100萬億個微生物細(xì)胞，總重量約1.5千克。微生物細(xì)胞的數(shù)量是人體細(xì)胞的10倍，在人體的獨特基因中占99.9%。它們的構(gòu)成在很大程度上決定著人體的運轉(zhuǎn)以及機能正?；蚴С?。

美國人類微生物組計劃在2012年集中公布了第一批研究數(shù)據(jù)，來自多個國家的超過200名科研人員報道了他們5年來的研究成果。他們分析了242個美國健康志愿者微生物基因組，獲得了近800個菌種的基因參考序列。他們發(fā)現(xiàn)，來自牙齒和糞便的微生物樣本其類型和遺傳多樣性是最強的;來自皮膚和臉頰內(nèi)側(cè)樣本的多樣性次之;而來自陰道樣本的多樣性是最低的。

科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，不同國家人群中的腸道微生物存在很多差異，差異最顯著的是微生物的多樣性程度。例如，印第安人和馬拉維人的腸道微生物組比美國人的腸道微生物具有更大的多樣性。有觀點認(rèn)為，微生物多樣性程度越高，人體越健康。該研究還發(fā)現(xiàn)，盡管來自三種不同地域人群的腸道微生物組存在很多差異，但它們之間也存在驚人的相似性。例如，三個不同國家的嬰兒微生物組形成過程具有共同的模式，即嬰兒需要6個月至9個月的時間來獲得第一組600～700個細(xì)菌，然后再經(jīng)過幾年的時間才能獲得成人的微生物組。該研究還發(fā)現(xiàn)了一個非常有趣的現(xiàn)象，即腸道微生物組的構(gòu)成會隨年齡增長而發(fā)生改變，而這一變化恰恰適應(yīng)了不同年齡段人體的需求。

同時，人體微生物還與免疫系統(tǒng)有著密切的關(guān)系。2012年4月，日本科學(xué)家在《科學(xué)》報告，發(fā)現(xiàn)一種免疫抑制性受體控制著腸道菌群的構(gòu)成，如果這種受體缺失，腸道內(nèi)的微生態(tài)環(huán)境就會紊亂，會導(dǎo)致全身免疫系統(tǒng)過度活躍，進(jìn)而有可能出現(xiàn)自身免疫性疾病等病態(tài)變化。研究者認(rèn)為，這些新發(fā)現(xiàn)有望幫助開發(fā)預(yù)防或緩解自身免疫性疾病癥狀的新方法。同期《科學(xué)》的另一項研究也提示，在生命早期接觸微生物可以減少哮喘或炎癥性腸病等疾病的發(fā)生。

人類腸道菌群與肥胖

隨著科學(xué)家們研究的深入，我們對人類體內(nèi)的微生物，尤其是腸道內(nèi)的菌群，有了更多的了解。人類的消化系統(tǒng)實際上是一個復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，成百上千種細(xì)菌在那里開展各種活動，比如，讓未消化的碳水化合物發(fā)酵、提供維生素，等等。它們還能調(diào)節(jié)你身體儲存的脂肪量。

不過，并非每個人都有同樣的腸道菌群。而且，有趣的是，菌群的組成與肥胖有關(guān)。當(dāng)然，這種關(guān)系可能很簡單，胖人的飲食不同，所以，他們的腸道菌群也不同。

2013年《科學(xué)》雜志發(fā)表的一項研究表明，這種因果關(guān)系也有可能顛倒過來。研究人員從一些雙胞胎小鼠身上取出細(xì)菌，雙胞胎中有一只肥胖，另外一只不胖。然后，他們將細(xì)菌移植到不同的小鼠身上。接受了肥胖雙胞胎菌群的小鼠體重增加了，其他小鼠則不然。這些小鼠的進(jìn)食沒有增加：是它們的新陳代謝變化導(dǎo)致了體重增加，即使攝入的熱量不變。

那么，是什么決定了你的腸道菌群呢？有可能是抗生素、環(huán)境毒素或食品的加工方式?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的一項研究表明，肥胖似乎能在社交網(wǎng)絡(luò)中“傳染”，讓朋友和鄰居感染上肥胖。我們以前一直認(rèn)為，那是物以類聚、人以群分的結(jié)果—這也確實是部分原因。不過，會不會是腸道菌群也可以在非常親密的人之間傳播，所以，肥胖或許真的可以傳染？

生物因素和行為因素之間往往存在相互作用，比如流感的傳播就跟我們是否勤洗手關(guān)系巨大。同樣地，這項對細(xì)菌的研究也發(fā)現(xiàn)，只有當(dāng)小鼠的飲食中含有大量飽和脂肪時，“肥胖腸道菌群”才會起到作用。

最有趣的大概是，改變生物因素甚至可以改變?nèi)说挠?。一些生物學(xué)家推測，我們的腸道細(xì)菌其實驅(qū)動了我們對某些不健康食品的渴求。所以，重視生物因素并不等于淡化行為因素，而是意味著從更多的維度理解它。

我們身上的微生物正在發(fā)生變化

關(guān)于人類和與人類共存的微生物，正在發(fā)生一些值得我們憂慮的變化。就像全世界的生態(tài)系統(tǒng)一樣，人類微生物菌群正在失去它們的多樣性，以至于可能會損害它們所寄居的主體的健康。

紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院傳染病專家、 人類微生物組計劃負(fù)責(zé)人馬丁·J·布拉澤博士在過去30多年間，一直研究細(xì)菌在疾病中發(fā)揮的作用。除傳染病外，他的研究范圍還囊括了自體免疫疾病，以及其他在世界范圍內(nèi)急劇增加的疾病。

布拉澤在他的新書《消失的微生物》中表示，微生物組多樣性的減少導(dǎo)致我們更容易感染嚴(yán)重且通常都是慢性的疾病—從過敏、乳糜瀉到一型糖尿病和肥胖癥。布拉澤及其他人認(rèn)為，這主要是由抗生素造成的。

布拉澤表示，抗生素很早就開始對微生物多樣性產(chǎn)生破壞。普通的美國兒童在出生的頭兩年要接受大約3個療程的抗生素，在接下來的8年里，要再進(jìn)行8個療程。很短療程的抗生素治療就能致使人體的微生物環(huán)境發(fā)生長期轉(zhuǎn)變，比如，被廣泛使用的阿奇霉素。

抗生素并不是破壞平衡的唯一因素。布拉澤接受采訪時表示，近幾十年，選擇剖腹產(chǎn)的人激增，剖腹產(chǎn)促使嬰兒內(nèi)臟中的微生物來自母親的皮膚，而不是產(chǎn)道。

微生物組的變化能夠改變嬰兒的新陳代謝和免疫系統(tǒng)。最近，研究人員查閱了15項共涉及16.3796萬個分娩案例的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與順產(chǎn)的嬰兒相比，剖腹產(chǎn)嬰兒成人后超重的幾率要高26%，肥胖的風(fēng)險要高22%。研究人員發(fā)現(xiàn)，人的胎盤有自己的微生物組，這個微生物組可能也有助于嬰兒的內(nèi)臟健康，減少由剖腹產(chǎn)引發(fā)的微生物損耗。

其他研究發(fā)現(xiàn)了正常體重者與肥胖者腸道中微生物的主要差異。雖然這些研究不能說明最先出現(xiàn)的是那個問題—體重問題或微生物組的變化，但研究說明，肥胖的老鼠體內(nèi)存在能夠更好地從食物中吸取熱量的腸道菌群。與肥胖相關(guān)的進(jìn)一步證據(jù)來自農(nóng)場里的動物。在美國出售的抗生素中，大約有3/4都用在牲畜身上。這些抗生素改變了動物的微生物菌群，加快了它們的生長速度。布拉澤說，當(dāng)我們把用于牲畜的抗生素用在老鼠身上時，它們的新陳代謝就會發(fā)生改變，并促使它們的體脂增加。

更嚴(yán)重的是，如今有越來越多嚴(yán)重的功能失調(diào)都與人類內(nèi)臟的微生物平衡被破壞有關(guān)。其中，有多種功能失調(diào)在發(fā)達(dá)國家中變得越來越常見，如克隆氏癥、潰瘍性結(jié)腸炎和乳糜瀉胃腸疾病等;心血管疾病;非酒精性脂肪肝;慢性反流癥等消化失調(diào)問題;多發(fā)性硬化和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自體免疫性疾病以及哮喘和過敏。

有些研究人員甚至推斷，內(nèi)臟微生物菌群失調(diào)是造成乳糜瀉的原因，所以，甚至連沒患這種病的人對無麩質(zhì)食物的需求也會激增。乳糜瀉舊稱非熱帶脂肪瀉，又稱乳糜腹瀉、麥膠引起的腸?。ê喎Q麥膠腸?。?。乳糜瀉是一種具有遺傳性的發(fā)生于小腸的自身免疫性疾病，從嬰兒到各年齡段的人都會罹患。乳糜瀉的癥狀包括慢性腹瀉，生長遲滯（兒童）和疲勞，但有些人癥狀不明顯。在北美、北歐、澳大利亞發(fā)病率較高，我國國內(nèi)很少見。

布拉澤和其他研究人員，還有來自瑞士和德國的一組研究人員也認(rèn)為，哮喘患病率的大幅上升與“幽門螺桿菌從西方社會快速消失有關(guān)”。眾所周知，幽門螺桿菌是一種長期寄存在人類胃里的細(xì)菌性病原體。曾幾何時，幾乎每個人體內(nèi)都有這種細(xì)菌，歐洲研究者已經(jīng)證明，它能防止老鼠出現(xiàn)過敏性哮喘的癥狀。在人生命的早期階段，幽門螺桿菌的存在能促使血液中產(chǎn)生T細(xì)胞。布拉澤表示，壓制過敏反應(yīng)就需要這種細(xì)胞。他的研究表明，雖然有些類型的幽門螺桿菌與消化性潰瘍和胃癌有關(guān)，但其他類型則具有保護作用。布拉澤和同事的研究進(jìn)一步表明，胃部的幽門螺桿菌能夠防止胃食管返流疾病、巴雷特氏食管（食管下端有不正常的柱狀上皮覆蓋，稱之為巴雷特氏食管。普遍認(rèn)為是后天獲得的，并與反流性食管炎密切相關(guān)，并有發(fā)生腺癌的可能）和食道癌。

研究者不是總能說明腸道菌群紊亂會在人們生病之前還是之后出現(xiàn)。不過，對實驗室動物的研究往往表明，菌群紊亂會發(fā)生在生病之前。

布拉澤等人提醒人們注意，不要濫用抗生素，尤其是現(xiàn)在普遍使用的用途廣泛的藥物。他突出強調(diào)了減少在兒童身上使用抗生素的重要性。他說：“在瑞典，任何年齡段中，抗生素的使用都只是美國的40%，但是，他們的得病率沒有增加。我們要告訴醫(yī)生和家長，服用抗生素是有代價的。我們需要改進(jìn)診斷。搞清楚導(dǎo)致感染的究竟是病毒還是細(xì)菌，如果是細(xì)菌，那么是哪一種？然后，我們需要運用窄譜抗菌素來消滅病原菌，同時，又不對那些有益健康的菌群造成影響。這就能讓人們在治療嚴(yán)重感染的同時，產(chǎn)生更小的副作用。”

人類和自己身上的微生物的關(guān)系究竟是怎樣的？從上面的歷史敘述和最新發(fā)現(xiàn)可以知道，還有許許多多奧秘期待著我們?nèi)ソ沂尽?