低灼殘?zhí)鸩藟A鹽酸鹽的合成工藝研究

盧福軍，王偉文，胡波，馮維春

(1.青島科技大學(xué)化工學(xué)院，山東 青島 266042;2.山東省化工研究院，山東 濟(jì)南 250014)

甜菜堿(betaine)是一種季胺型生物堿，擁有優(yōu)異的生物活性，自1869年首次分離至今，一直是研究熱點(diǎn)之一。但是甜菜堿的流動(dòng)性嚴(yán)重限制了它的應(yīng)用，為了克服這個(gè)缺點(diǎn)，甜菜堿鹽酸鹽應(yīng)運(yùn)而生［1］。在生物學(xué)功能方面，甜菜堿鹽酸鹽不僅和甜菜堿差別不大，而且它還具備價(jià)格低廉、不易吸濕等優(yōu)點(diǎn)，逐漸成為了季胺型生物堿類化合物的研究和應(yīng)用的重點(diǎn)。

目前，甜菜堿鹽酸鹽的制備方法可分為兩大類:天然甜菜糖蜜提取法［1-11］和化學(xué)合成法［12-23］。前者采用電解法、裂解法、離子交換樹脂法、色譜分離法等技術(shù)［10-11］，通過(guò)處理制糖工業(yè)副產(chǎn)品甜菜糖蜜來(lái)得到甜菜堿鹽酸鹽，但是該方法收率低于80%，能耗很高，原料來(lái)源有限，限制了該技術(shù)的應(yīng)用推廣?；瘜W(xué)合成法以氯乙酸和三甲胺為基本原料，根據(jù)堿的種類可以細(xì)分為鈣法［12-15］和鈉法［16-23］兩類不同的工藝?，F(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的鈣法工藝［12-15］基本上都采用“氯乙酸鈣和三甲胺發(fā)生季銨化反應(yīng)”的合成策略。首先，氯乙酸和氫氧化鈣反應(yīng)制備氯乙酸鈣;然后，加入三甲胺發(fā)生季銨化反應(yīng);最后，酸化得到甜菜堿鹽酸鹽。該工藝雖然收率較為理想，但依然存在有水解副反應(yīng)發(fā)生和產(chǎn)品灼殘含量超標(biāo)25倍這兩大缺陷。這兩方面問(wèn)題嚴(yán)重制約了氯乙酸鈣制備甜菜堿鹽酸鹽的產(chǎn)業(yè)化研究與發(fā)展，導(dǎo)致該合成策略僅停留在實(shí)驗(yàn)室小試階段。

目前，生產(chǎn)企業(yè)均采用鈉法工藝［16-24］，但是該工藝的應(yīng)用存在多方面的制約因素。一方面，氯乙酸鈉的制備過(guò)程中不可避免地伴隨發(fā)生氯乙酸的水解副反應(yīng)［25］，致使該工藝的收率普遍低于85%;其次，鈉法工藝的生產(chǎn)周期偏長(zhǎng)［10，18］，導(dǎo)致設(shè)備的利用率和周轉(zhuǎn)率偏低。最重要的是，鈉法工藝的產(chǎn)品灼殘含量在1.0%左右，其殘留的氯化鈉嚴(yán)重地影響了產(chǎn)品的品質(zhì)，導(dǎo)致產(chǎn)品刺激性增加、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)易凝結(jié);然而，現(xiàn)有的除鹽技術(shù)一般采用離子交換法和醇溶法，前者操作繁瑣、能耗高，后者需要耗費(fèi)大量的有機(jī)醇溶劑，這些都不利于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)［17-18］。

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，以三甲胺和氯乙酸為原料，通過(guò)酸堿反應(yīng)生成氯乙酸三甲銨;然后，緩慢加入氫氧化鈣，原位生成三甲胺，并進(jìn)一步發(fā)生季銨化反應(yīng)。該工藝充分利用甜菜堿鹽酸鹽和硫酸鈣在鹽酸體系中溶解度的差異，獨(dú)創(chuàng)了18%鹽酸梯度重結(jié)晶技術(shù)，有效降低產(chǎn)品灼殘含量至0.1%以下。該工藝的產(chǎn)業(yè)化不僅可以帶來(lái)顯著的經(jīng)濟(jì)效益，而且有助于提高該產(chǎn)品的整體質(zhì)量水平，有效地滿足飼料、醫(yī)藥等行業(yè)的需求。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

三甲胺水溶液(33%)、氯乙酸、硫酸均為分析純;氫氧化鈣，化學(xué)純。

Varian INOVA-600型核磁共振波譜儀;LC-10AT高壓液相色譜儀。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

向氯乙酸(1.00 mol)的水溶液(200 mL水)中滴加30%三甲胺水溶液(1.05 mol)，控制反應(yīng)溫度在30℃;滴加完畢，繼續(xù)攪拌0.5 h;分批加入氫氧化鈣(0.50 mol)，控制反應(yīng)溫度低于30℃;加料完畢，在60℃下繼續(xù)攪拌0.5 h，真空減壓;加入50%的硫酸(0.49 mol);攪拌1 h后，升溫至80℃，直接過(guò)濾，得到88.3 g二水合硫酸鈣;濾液常壓蒸餾脫除380 g水后，直接過(guò)濾得到153 g粗品，相應(yīng)濾液可以直接套用回氯乙酸三甲銨鹽的生產(chǎn)工序。粗品經(jīng)18%鹽酸提純精制，可以得到灼殘含量0.08%左右的高純度白色晶體;熔程:226.5～227.5℃(文獻(xiàn)值227～228 ℃分解);1H NMR(600 MHz，D2O)δ 3.12(s，9H)，4.05(s，2H)。合成路線為:

2 結(jié)果與討論

2.1 合成工藝研究

結(jié)合甜菜堿鹽酸鹽的分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，剖析現(xiàn)有合成工藝的缺陷，發(fā)現(xiàn)鈉法工藝的突破難度大，氯化鈉在水中的溶解度(36 g/100 g，《無(wú)機(jī)鹽工業(yè)手冊(cè)》)約為甜菜堿鹽酸鹽(64 g/100 g)的1/2，在不借助大量有機(jī)溶劑萃取或離子交換等技術(shù)的情況下，實(shí)現(xiàn)高效脫鹽成為了最核心的技術(shù)難題。相比較而言，硫酸鈣在水中的溶解度小得多，大部分硫酸鈣可以直接過(guò)濾除掉。故而，首先選擇硫酸鈣和甜菜堿鹽酸鹽的分離作為本課題的基本合成策略，進(jìn)而確定了氯乙酸、三甲胺、氫氧化鈣和硫酸作為本工藝的起始原料。

分析傳統(tǒng)的鈣法工藝，發(fā)現(xiàn)水解副反應(yīng)主要存在于氯乙酸鈣的制備過(guò)程中，氫氧化鈣的強(qiáng)堿性是導(dǎo)致水解反應(yīng)的首要因素，反應(yīng)劇烈產(chǎn)生大量熱量是次要因素。從水解副反應(yīng)誘發(fā)的起因入手，反其道而行之，在較弱的堿性環(huán)境下，氯乙酸極有可能會(huì)避免發(fā)生水解副反應(yīng)。由于三甲胺的堿性(pKb值為4.21，《胺類化合物的堿性強(qiáng)弱順序》)比氫氧化鈣(pKb值為 －2.37，《實(shí)用化學(xué)手冊(cè)》)弱，可以實(shí)現(xiàn)氫氧化鈣與三甲胺鹽的置換反應(yīng)，重新釋放出三甲胺。

2.1.1 合成氯乙酸三甲胺的影響因素 該步驟以水作為反應(yīng)媒介，采用氯乙酸和三甲胺反應(yīng)生成氯乙酸三甲胺。分別考察了反應(yīng)物料的投料方式、反應(yīng)溫度和反應(yīng)物料配比等因素對(duì)合成的影響。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)氯乙酸水溶液滴加到三甲胺水溶液的過(guò)程中，三甲胺大大過(guò)量，不僅會(huì)發(fā)生酸堿中和反應(yīng)，而且生成的氯乙酸三甲胺還會(huì)繼續(xù)與過(guò)量的三甲胺發(fā)生季銨化反應(yīng)，導(dǎo)致三甲胺的摩爾消耗量至少超過(guò)氯乙酸2倍以上才能保證氯乙酸反應(yīng)完全。合理的加料順序應(yīng)該是三甲胺水溶液加入到氯乙酸中，如此才能保證只發(fā)生簡(jiǎn)單的酸堿中和反應(yīng)。

由于三甲胺堿性較弱，和氯乙酸的反應(yīng)速度雖然快，但卻相對(duì)溫和。通過(guò)調(diào)節(jié)三甲胺的加料速度，可以控制反應(yīng)的溫度。當(dāng)反應(yīng)溫度超過(guò)30℃，有明顯的三甲胺逸出;當(dāng)反應(yīng)溫度低于30℃，基本上沒有三甲胺溢出，并且全程HPLC跟蹤分析未檢測(cè)到水解產(chǎn)物——羥基乙酸。

從理論角度分析，如果氯乙酸的摩爾用量大于三甲胺，酸化后的反應(yīng)液中至少會(huì)存在甜菜堿鹽酸鹽和氯乙酸，這給產(chǎn)品的分離提純?cè)黾恿死щy。所以，三甲胺的摩爾用量應(yīng)該大于氯乙酸?？疾烊装酚昧繉?duì)收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 三甲胺用量對(duì)收率的影響Table 1 The influence of the amount of trimethylamine on the yield

由表1可知，隨著三甲胺用量的增加，反應(yīng)收率逐漸增加，當(dāng)三甲胺和氯乙酸摩爾比達(dá)到1.05∶1時(shí)，繼續(xù)增加三甲胺用量，對(duì)產(chǎn)品收率基本無(wú)影響，反而徒增成本壓力和環(huán)保壓力。因此，在氯乙酸三甲胺的制備過(guò)程中，氯乙酸與三甲胺的摩爾數(shù)比為1∶1.05 時(shí)最佳。

2.1.2 季銨化反應(yīng)的影響因素 氫氧化鈣和氯乙酸三甲胺反應(yīng)，釋放三甲胺，并進(jìn)一步發(fā)生季銨化反應(yīng)。主要進(jìn)行季銨化反應(yīng)投料方式考察、氫氧化鈣的用量考察、季銨化反應(yīng)的溫度考察。

直接將等當(dāng)量的氫氧化鈣一次性加入到上述氯乙酸三甲胺反應(yīng)液中，反應(yīng)劇烈，放熱明顯，反應(yīng)溫度瞬間從25℃升至46℃，并伴隨著明顯的三甲胺氣體逸出，HPLC跟蹤分析發(fā)現(xiàn)有少量的甜菜堿鹽酸鹽和羥基乙酸。通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，氫氧化鈣應(yīng)采取分批加料的方式，通過(guò)調(diào)整加料速度，控制反應(yīng)溫度。只有當(dāng)反應(yīng)溫度不超過(guò)30℃時(shí)，才沒有明顯三甲胺的逸出。

當(dāng)采用0.5 mol的氫氧化鈣時(shí)，反應(yīng)收率可以達(dá)到97.7%。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，即使采用更多的氫氧化鈣，產(chǎn)品收率基本沒有變化，但是硫酸鈣的產(chǎn)量卻變大了，相應(yīng)增大了離心分離工序的操作壓力。

通常而言，反應(yīng)溫度越高，則反應(yīng)速度越快。所以，考察了溫度因素對(duì)反應(yīng)的影響，為了防止三甲胺的逸出，采用了憋壓操作的方式，并結(jié)合HPLC進(jìn)行跟蹤分析，取樣分析的時(shí)間間隔為15 min。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，氫氧化鈣加料完畢，30℃下繼續(xù)反應(yīng)4 h后氯乙酸才基本消失;40℃下需要繼續(xù)反應(yīng)3 h;50℃下需要繼續(xù)反應(yīng)1.5 h;60℃下則只需要繼續(xù)反應(yīng)0.5 h即可。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，采取更高的反應(yīng)溫度(70，80℃)，季銨化反應(yīng)也基本上需要0.5 h。所以，當(dāng)氫氧化鈣加料完畢后，后續(xù)的季銨化反應(yīng)的合適反應(yīng)溫度確定為60℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5 h。

2.2 精制工藝研究

如上述實(shí)驗(yàn)所示，直接濃縮酸化濾液，雖然可以高收率地得到甜菜堿鹽酸鹽粗品，但其灼殘含量高達(dá)5%左右，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于國(guó)家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。如何有效脫除硫酸鈣，一直制約著鈣法工藝的發(fā)展。

研究發(fā)現(xiàn)，在鹽酸中硫酸鈣的溶解度會(huì)變大，而甜菜堿鹽酸鹽的溶解度會(huì)變小，相反的溶解度變化趨勢(shì)為分離甜菜堿鹽酸鹽和硫酸鈣提供了科學(xué)依據(jù)見表2。

表2主要測(cè)定了不同鹽酸濃度、不同溫度下甜菜堿鹽酸鹽的溶解度;并進(jìn)一步建立了純化模型，進(jìn)行了理論計(jì)算。例如，100 g灼殘含量5%的甜菜堿鹽酸鹽粗品，其中含有95 g甜菜堿鹽酸鹽和5 g硫酸鈣。在80℃下，需要40 g 18%稀鹽酸才能完全溶解95 g甜菜堿鹽酸鹽，但此時(shí)只有0.82 g硫酸鈣可以溶解，剩余的4.18 g硫酸鈣可直接過(guò)濾除去;然后，將體系降溫至25℃，只要補(bǔ)加70 g 18%稀鹽酸就可以保證0.82 g硫酸鈣完全溶解，此時(shí)總共有110 g 18%稀鹽酸，僅能溶解13.2 g甜菜堿鹽酸鹽，其余81.8 g甜菜堿鹽酸鹽則可以直接過(guò)濾得到，理論上應(yīng)該不含有硫酸鈣。

采取同樣的計(jì)算方式，發(fā)現(xiàn)35%濃鹽酸也可以實(shí)現(xiàn)完全去除硫酸鈣的理論目標(biāo)。但考慮到實(shí)際操作時(shí)，35%濃鹽酸的離心過(guò)濾操作環(huán)境十分惡劣，所以不采用濃鹽酸重結(jié)晶純化的方法。

表2 硫酸鈣和甜菜堿鹽酸鹽在鹽酸中的溶解度隨濃度、溫度變化Table 2 Calcium sulphate and betaine hydrochloride solubility change with the concentration of hydrochloric acid and the temperature change

最后，按照理論計(jì)算的過(guò)程進(jìn)行實(shí)驗(yàn):向100 g粗品中加入40 g 18%稀鹽酸，加熱到80℃，過(guò)濾不溶物;然后補(bǔ)加70 g 18%稀鹽酸;攪拌30 min后，降溫至25℃，過(guò)濾得到85 g甜菜堿鹽酸鹽，其灼殘含量經(jīng)測(cè)定為0.08%，產(chǎn)品含量99.5%。其濾液常壓蒸餾濃縮，得到16.6 g固體和100 g餾分;該餾分經(jīng)檢測(cè)分析，確定為18%左右的鹽酸水溶液，可以直接用于該精制純化操作;固體殘留物可以采用該純化工藝反復(fù)提純直至完全合格。

3 結(jié)論

(1)以氯乙酸、三甲胺、氫氧化鈣和硫酸為基本原料，根據(jù)“強(qiáng)堿制備弱堿”的原理，利用三甲胺和氫氧化鈣的堿性差別，保證反應(yīng)體系的弱堿性，創(chuàng)新性地開發(fā)了“氯乙酸三甲胺鹽-季銨化反應(yīng)-硫酸酸化”水相合成工藝，解決了傳統(tǒng)工藝氯乙酸易水解的關(guān)鍵技術(shù)難題，從而有效地提高了甜菜堿鹽酸鹽的收率。

(2)開發(fā)了獨(dú)特的純化工藝，首次測(cè)定了不同溫度、不同濃度的鹽酸體系中甜菜堿鹽酸鹽的溶解度，充分利用甜菜堿鹽酸鹽和硫酸鈣在鹽酸體系中溶解度的差異，獨(dú)創(chuàng)了18%鹽酸梯度重結(jié)晶技術(shù)，有效降低產(chǎn)品灼殘含量至0.1%以下，優(yōu)于國(guó)家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，突破了現(xiàn)有工藝采用有機(jī)溶劑或離子交換樹脂等純化技術(shù)、產(chǎn)品灼殘含量高于0.2%的技術(shù)瓶頸，填補(bǔ)了該領(lǐng)域的技術(shù)空白。

［1］晴空一燕.從成本角度考慮甜菜堿在家禽飼料上的應(yīng)用［J］.飼料廣角，2013(2):27-29.

［2］柯銘清.中草藥有效成分理化與藥理特性(修訂本)［M］.長(zhǎng)沙:湖南科學(xué)技術(shù)出版社，1979:198-243.

［3］廖順平，謝海艷.甜菜堿研究新進(jìn)展［J］.中華疾病控制雜志，2010，14(9):903-905.

［4］Dasgup ta B.Chemical investigation of pluchea lanceolata I.Isolation of a new quaternauy base，pluchine［J］.Experentia，1967，23(12):989-991.

［5］Kishida T，Arisuka T，Sayama K.Compositions containing betaine forinhibition ofblood sugarincrease:JP，08133970［P］.1996-05-28.

［6］劉燕燕，曾新安，朱思明，等.甜菜堿的生理功能與藥物活性［J］.現(xiàn)代食品科技，2008，24(1):96-100.

［7］楊昆，王稼，譚億，等.甜菜堿制備工藝的研究［J］.化學(xué)研究與應(yīng)用，2008，20(11):1532-1534.

［8］高允生，陳偉，陳美華，等.鹽酸甜菜堿對(duì)缺氧小鼠的保護(hù)作用［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2005，22(12):1525-1527.

［9］李昆太，李永亮，儲(chǔ)炬，等.甜菜堿促進(jìn)脫氮假單胞菌合成維生素 B12［J］.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008，39(3):172-175.

［10］趙永祥，賈志奇，吉向飛，等.一種甜菜堿、甜菜堿鹽酸鹽的合成方法:CN，101323581［P］.2008-12-17.

［11］房有樹，呂景山，翟躍，等.提取鹽酸甜菜堿工藝:CN，111796［P］.1996-03-06.

［12］郝立勇，汪海，杜江山，等.鹽酸甜菜堿制備工藝的改進(jìn)［J］.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2002，33(9):428.

［13］許梓榮，夏枚生，胡彩虹.甜菜堿鹽酸鹽的合成方法:CN，1166625C［P］.2004-09-15.

［14］陳林世.甜菜堿鹽酸鹽的環(huán)保制備方法:CN，101863785A［P］.2010-10-20.

［15］陳林世.一種甜菜堿鹽酸鹽的制備方法:CN，102807499A［P］.2012-08-27.

［16］夏士朋.甜菜堿鹽酸鹽合成工藝的改進(jìn)［J］.化學(xué)試劑，2004，26(6):378.

［17］曹俊山，郝秀利，王淑華，等.一種甜菜堿鹽酸鹽的制備方法:CN，102827011A［P］.2012-12-19.

［18］吳強(qiáng)三，付光武，潘春剛.一種鹽酸甜菜堿的制備方法:CN，102617374A［P］.2012-08-01.

［19］高相民.甜菜堿鹽酸鹽的制備方法:CN，101255118［P］.2008-09-03.

［20］趙學(xué)知.甜菜堿鹽酸鹽的制備方法:CN，101786960A［P］.2010-07-28.

［21］謝新記，張苗，王明剛，等.一種合成三甲胺乙內(nèi)酯(甜菜堿)鹽酸鹽的方法:CN，1065236C［P］.2001-05-02.

［22］房照智，段俊秀.一種甜菜堿、甜菜堿鹽酸鹽的制備提取方法:CN，101863784B［P］.2013-02-06.

［23］樓偉杰，謝創(chuàng)新.一種制備甜菜堿鹽酸鹽的方法:CN，102267918A［P］.2011-12-07.

［24］江體乾.化工工藝手冊(cè)［M］.上海:上海科學(xué)技術(shù)出版社，1992:98.

［25］邰燕芳，吳景梅，董雄輜.氯乙酸水解合成羥基乙酸的合成條件改進(jìn)［J］.云南民族大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)版，2012，21(6):412-414.

［26］尹忠，趙曉東.硫酸鈣在鹽酸和氯化鈉水溶液中的溶解度［J］.油田化學(xué)，1994，11(4):345-347.