脫氧核苷酸聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α-2a治療病毒性肝炎合并肝功能異常的有效性與安全性的臨床研究

萬(wàn)裴奇 李則平 薛云貴 李子方

·論著·

脫氧核苷酸聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α-2a治療病毒性肝炎合并肝功能異常的有效性與安全性的臨床研究

萬(wàn)裴奇 李則平 薛云貴 李子方

目的觀察脫氧核苷酸聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α-2a(PEG-IFNα-2a)治療慢性乙型病毒性肝炎(CHB)合并肝功能異常的臨床療效與安全性。方法 84例CHB合并肝功能異?；颊? 隨機(jī)分為治療組42例, 給予PEG-IFNα-2a聯(lián)合脫氧核苷酸注射液治療, 對(duì)照組42例僅給予PEG-IFNα-2a治療, 兩組連續(xù)治療24周后評(píng)估療效。結(jié)果 治療組乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)陰轉(zhuǎn)率(66.7% VS 42.9%), 乙肝e抗原(HBeAg)陰轉(zhuǎn)率(45.2% VS 19.0%), 乙肝s抗原(HBsAg)陰轉(zhuǎn)率(35.7% VS 16.7%), HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(35.7% VS 14.3%), HBsAg/抗-HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(19.0% VS 2.4%)均高于對(duì)照組(P＜0.05)。治療組谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBiL)、堿性磷酸酶(ALP)、血清總蛋白(TP)、血清白蛋白(ALB)水平與對(duì)照組比較, 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療組白細(xì)胞減少發(fā)生率為7.1%(3/42), 血小板減少發(fā)生率4.8%(2/42)。對(duì)照組發(fā)生率則分別為28.6%(12/42)、23.8%(10/42)。兩組比較, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論 脫氧核苷酸聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α-2a可提高CHB治療的轉(zhuǎn)陰率, 減少干擾素的骨髓抑制、肝損傷等不良反應(yīng)。

脫氧核苷酸；病毒性肝炎；肝功能異常

病毒性肝炎是法定乙類(lèi)傳染病, 我國(guó)發(fā)病數(shù)位居法定管理傳染病的第一位, 僅慢性乙型肝炎病毒感染者就達(dá)1.2億,具有傳染性強(qiáng)、傳播途徑復(fù)雜、流行面廣泛、發(fā)病率高等特點(diǎn),并可發(fā)展為肝硬化、肝癌, 對(duì)人類(lèi)健康危害甚大［1］。臨床上主要表現(xiàn)為乏力、食欲減退、惡心、嘔吐、肝腫大及肝功能損害［2］。聚乙二醇化干擾素α-2a是目前臨床最為常見(jiàn)的抗病毒藥物, 其臨床應(yīng)用可促進(jìn)病毒清除, 增加病毒轉(zhuǎn)陰率［3］。但是聚乙二醇化干擾素α-2a依然面臨轉(zhuǎn)陰率低, 肝功能損傷并未得到修復(fù), 且加大劑量可能導(dǎo)致骨髓抑制血液系統(tǒng)毒性等不良反應(yīng)［4］。有研究證明脫氧核苷酸具有激活免疫、修復(fù)肝臟損傷、刺激骨髓造血作用。因此本研究將脫氧核苷酸注射液與PEG-IFNα-2a聯(lián)合應(yīng)用, 觀察兩者的協(xié)同增效作用。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年2月～2014年2月在本院感染科、肝病科就診的84例CHB患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)學(xué)會(huì)制定的病毒性肝炎診斷治療共識(shí)［5］。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡14～65歲, HBeAg陽(yáng)性超過(guò)8周, HBVDNA＞ 10000 copies/ml, 轉(zhuǎn)氨酶ALT、AST或ALP＞2×正常上限(ULN), 入選患者均知情同意。排除自身免疫性肝病、脂肪性肝病或藥物性肝損傷患者, 排除嚴(yán)重肝功能障礙患者(ALT或AST＞5×ULN)或肝衰竭患者, 同時(shí)剔除在治療過(guò)程中使用了其他保肝藥物的患者。84例患者隨機(jī)分為治療組42例, 男27例, 女15例, 平均年齡(48.4±12.9)歲,平均病程(8.6±3.8)年。入選時(shí)ALT水平為(152±104)U/L, AST水平為(134.8±103)U/L, TBiL水平為(62.7±6.8)μmol/ L, HBV-DNA含量為(5.07±1.1)×107copies/ml。對(duì)照組42例, 男28例, 女14例, 平均年齡(49.5±11.6)歲, 平均病程(7.9±2.4)年。入選時(shí)ALT水平為(139±78)U/L, AST水平為(130.8±81)U/L, TBiL水平為(63.5±6.7)μmol/L, HBV-DNA含量為(5.1±1.4)×107copies/ml。兩組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均接受常規(guī)的基礎(chǔ)綜合治療, 包括：常規(guī)口服抗病毒藥物(拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋等),營(yíng)養(yǎng)支持治療(維生素、脂肪乳、支鏈氨基酸等)。對(duì)照組給予接受PEG-IFNα-2a治療, 180 μg/周, 皮下注射, 1次/周,連續(xù)24周, 治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予脫氧核苷酸注射液, 100 mg/次, 1次/周, 連續(xù)治療24周后評(píng)估臨床療效及安全性。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 隨訪至24周, 評(píng)價(jià)指標(biāo)包含：①乙肝血清學(xué)標(biāo)志物：HBeAg轉(zhuǎn)陰率, HBsAg陰轉(zhuǎn)率, HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率(＜104 copies/ml), HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換, HBsAg/抗-HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換指標(biāo)。②肝功能指標(biāo)：包括ALT、AST、TBiL、ALP、TP、ALB水平。③不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS8.0醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示, 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病毒血清學(xué)標(biāo)志物 HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率(66.7% VS 42.9%), HBeAg陰轉(zhuǎn)率(45.2% VS 19.0%), HBsAg陰轉(zhuǎn)率(35.7% VS 16.7%), HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(35.7% VS 14.3%), HBsAg/抗-HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(19.0% VS 2.4%)。治療組均高于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 肝功能指標(biāo)比較 治療組ALT、AST、TBiL、ALP、TP、ALB水平分別與對(duì)照組比較, 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組陰轉(zhuǎn)率比較［n(%)］

表2 兩組肝功能指標(biāo)變化

表2 兩組肝功能指標(biāo)變化

注：兩組比較, P＜0.05

組別例數(shù)ALT(U/L)AST(U/L)TBiL(μmol/L)ALP(U/L)TP(g/L)ALB(g/L)治療組4252.7±11.251.8±12.822.4±7.286.4±22.979.2±9.337.4±8.5對(duì)照組4271.4±12.770.8±13.429.3±6.8164.5±29.463.6±8.433.9±8.2 P 0.0280.0360.0380.0180.0170.013

2.3 干擾素所致不良反應(yīng)發(fā)生率 治療組白細(xì)胞減少發(fā)生率為7.1%(3/42), 血小板減少發(fā)生率為4.8%(2/42)。對(duì)照組發(fā)生率則分別為28.6%(12/42)、23.8%(10/42)。兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

3 討論

干擾素具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒雙重作用, 是國(guó)內(nèi)公認(rèn)的治療慢性乙型肝炎的首選藥物, 具有良好的成本效果比值,經(jīng)臨床實(shí)踐證明, 它是一種對(duì)HBeAg陰轉(zhuǎn)較為有效的藥物,但單獨(dú)應(yīng)用臨床效果并不盡如人意, 選擇一種對(duì)HBV-DNA陰轉(zhuǎn)較為有效的藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)提高抗病毒療效, 具有可行性［6］。脫氧核苷酸具有激活人體免疫功能, 刺激外周淋巴細(xì)胞增殖, 促進(jìn)白介素-2(IL-2)及內(nèi)源性干擾素(IFN)合成釋放, 同時(shí)刺激吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞的殺傷活性, 因此可增加病毒清除。促進(jìn)DNA復(fù)制, RNA轉(zhuǎn)錄, 促進(jìn)氨基酸合成蛋白質(zhì),因此有可能提高白蛋白、總蛋白水平。另外脫氧核苷酸具有刺激肝細(xì)胞DNA合成, 促進(jìn)病變肝細(xì)胞修復(fù), 增加肝細(xì)胞恢復(fù)細(xì)胞功能, 消除內(nèi)毒素對(duì)肝細(xì)胞的損害［7-10］。本研究證實(shí)采用脫氧核苷酸注射液治療后, 治療組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBsAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBsAg/抗-HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均高于對(duì)照組(P＜0.05)。另外治療組ALT、AST、TBiL、ALP、TP、ALB水平與對(duì)照組比較, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。另外不良反應(yīng)觀察顯示, 治療組白細(xì)胞減少發(fā)生率、血小板減少發(fā)生率與對(duì)照組比較, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。因此本研究證實(shí), 脫氧核苷酸激活免疫功能, 增強(qiáng)病毒清除力, 與干擾素聯(lián)合可增強(qiáng)病毒的清除率。另外脫氧核苷酸參與DNA-RNA合成, 促進(jìn)肝臟蛋白質(zhì)的合成, 促進(jìn)受損肝細(xì)胞修復(fù), 逆轉(zhuǎn)低蛋白血癥,有利于肝功能的恢復(fù), 值得臨床進(jìn)一步推廣。

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Clinical research of effectiveness and safety of deoxynucleotide combined with pegylated interferon α-2a in the treatment of viral hepatitis complicated with abnormal liver function

WAN Pei-qi, LI Ze-ping, XUE Yun-gui, et al.Department of Infection, The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021, China

Objective To observe the clinical effect and safety of deoxynucleotide combined with pegylated interferon α-2a(PEG-IFNα-2a)in the treatment of chronic viral hepatitis B (CHB) complicated with abnormal liver function.Methods A total of 84 patients of CHB complicated with liver injury were randomly divided into treatment group with 42 cases, receiving PEG-IFN α-2a combined with deoxynucleotide injection for treatment, and control group with 42 cases receiving PEG-IFN α-2a alone.After 24 weeks of treatment, curative effects of the two groups were evaluated.Results The treatment group had higher hepatitis B virusdeoxyribonucleic acid (HBV-DNA) negative rate (66.7% VS 42.9%), hepatitis Be antigen (HBeAg) negative rate (45.2% VS 19.1%), hepatitis B surface antigen (HBsAg) negative rate (35.7% VS 16.7%), HBeAg/anti-HBeserologic negative rate (35.7% VS 14.3%), andHBsAg/anti-HBs serologic negative rate (19.0% VS 2.4%) than the control group (P＜0.05).The treatment group had statistically significant differnces of alanine aminotransferase (ALT), aspartate transaminase (AST), total bilirubin (TBiL), alkaline phosphatase (ALP), total serum protein (TP), and serum albumin (ALB), compared with the control group (P＜0.05).The incidence of leucopenia was 7.1% (3/42), and incidence of thrombocytopenia was 4.8% (2/42) in the treatment group.Those in the control group were respectively 28.6% (12/42) and 23.8% (10/42).The difference between the two groups had statistical significance (P＜0.05).Conclusion Combination of deoxynucleotide and pegylated interferon α-2a can improve the negative rate in treatment for CHB, and reduce myelosuppression of interferon and adverse reactions as liver injury.

Deoxynucleotide; Viral hepatitis; Abnormal liver function

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.12.001

2014-11-17］

530021 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科(萬(wàn)裴奇李則平)；東豐縣人民醫(yī)院(薛云貴)；通榆縣第一醫(yī)院(李子方)