小劑量肝素聯(lián)合治療重癥肺炎的觀察研究

林玫瑞 陳曉紅 林琛

小劑量肝素聯(lián)合治療重癥肺炎的觀察研究

林玫瑞 陳曉紅 林琛

目的 探討聯(lián)合小劑量肝素治療重癥肺炎的安全性及有效性。方法 32例診斷明確、沒有肝素使用禁忌證的重癥肺炎患者采用隨機對照分組的辦法分為治療組及對照組, 各16例。治療組同時應(yīng)用200 U/(kg·d)普通肝素分次皮下或靜脈給藥、連續(xù)使用7 d；對照組給予安慰劑處理。監(jiān)測兩組患者治療前后的急性生理與慢性健康評分(APACHE Ⅱ評分)、氧合指數(shù)、血小板計數(shù)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FBG)、白細胞計數(shù)(WBC)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等指標(biāo)；并觀察總住院時間、ICU住院時間等。結(jié)果 治療1周后治療組氧合指數(shù)較對照組有明顯改善, CRP水平則較對照組有明顯下降, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均＜0.01)；APACHⅡ評分較對照組降低, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論 聯(lián)合小劑量肝素治療可明顯改善重癥肺炎患者氧合及降低炎癥介質(zhì)的水平, 降低APACHE Ⅱ評分。

重癥肺炎；肝素

重癥肺炎是呼吸系統(tǒng)疾病中常見的由感染導(dǎo)致的危重病癥, 易出現(xiàn)多種嚴重并發(fā)癥, 甚至危及生命, 重癥肺炎因可引起組織缺氧, 血管內(nèi)皮損傷, 血小板活化等而導(dǎo)致機體出現(xiàn)高凝狀態(tài)［1］, 嚴重者甚至可導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血(DIC),早期即干預(yù)異常的凝血狀態(tài), 阻斷其病理發(fā)展, 對于挽救該類患者有重要意義；近年來研究表明肝素除具有抗凝作用外,還具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、降低氣道阻力、擴張氣道等特性［2］。本研究采用前瞻性隨機對照研究方法對16例重癥肺炎患者早期聯(lián)合應(yīng)用小劑量肝素治療, 取得一定的效果, 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本院ICU科2011年5月～2012年5月共收治重癥肺炎患者47例, 其中無肝素應(yīng)用禁忌患者32例, 男20例, 女12例, 平均年齡(51±12)歲, 入院時均行肺部X線檢查明確感染部位為肺部；采用隨機雙盲配對的原則將32例患者分為肝素治療組及對照組, 每組16例。兩組患者在年齡、性別等一般資料方面比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照美國感染疾病學(xué)會/美國胸科學(xué)會(IDSA/ATS)于2007年發(fā)表的成人社區(qū)獲得性肺炎(CAP)處理的共識指南重癥肺炎標(biāo)準(zhǔn), 符合1項主要標(biāo)準(zhǔn)或3項次要標(biāo)準(zhǔn)以上者可診斷為重癥肺炎。

1.3 治療方法 治療組重癥肺炎患者于入院后第1天開始應(yīng)用劑量為200 U/(kg·d)的普通肝素鈉(上海第一生化藥業(yè)有限公司)分次皮下給藥、連續(xù)使用7 d；對照組采用等量的生理鹽水作為對照。

1.4 研究方法 所有患者在研究開始時記錄開始入院時、治療第3天及1周后的APACHE Ⅱ評分、APTT、FBG、WBC計數(shù)、血小板計數(shù)、CRP、氧合指數(shù)等指標(biāo)。同時記錄患者出血體征、ICU住院時間、總住院時間等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 用SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示, 實施t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示, 實施χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入院時治療組及對照組首次測定的APACHE Ⅱ評分、血小板計數(shù)、氧合指數(shù)、CRP、APTT、WBC、FBG比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0.05)。見表1。兩組患者治療前一般情況相似。

2.2 治療1周后治療組氧合指數(shù)較對照組有明顯改善, CRP水平則較對照組有明顯下降, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均＜0.01)；APACHⅡ評分較對照組降低, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療3 d及1周后兩組血小板計數(shù)、APTT、WBC、FBG等指標(biāo)對比, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0.05)；小劑量肝素治療對重癥肺炎患者未造成明顯的凝血異常。見表2。

表1 兩組首次測定的APACHE Ⅱ評分、血小板計數(shù)、氧合指數(shù)、CRP、APTT、WBC、FBG比較

表1 兩組首次測定的APACHE Ⅱ評分、血小板計數(shù)、氧合指數(shù)、CRP、APTT、WBC、FBG比較

注：兩組比較, P＞0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

組別例數(shù)APACHE Ⅱ評分(分)血小板計數(shù)(×109)氧合指數(shù)(mm Hg)CRP(μg/L)APTT(s)WBC(×109)FBG(μg/L)治療組對照組4.6±2.4 5.1±2.2 16 16 20±13 19±15 120±50 134±45 133±96 140±89 230±67 226±59 15±8 14±9 26±6.8 27.5±5.6

表2 兩組治療3 d及1周后APACHE Ⅱ評分、血小板計數(shù)、氧合指數(shù)、CRP、APTT、WBC、FBG比較

表2 兩組治療3 d及1周后APACHE Ⅱ評分、血小板計數(shù)、氧合指數(shù)、CRP、APTT、WBC、FBG比較

注：與對照組比較,aP＜0.05,bP＜0.01,cP＞0.05

組別例數(shù)APACH Ⅱ評分(分)血小板計數(shù)(×109/L)氧合指數(shù)(mm Hg) CRP(μg/L) APTT(s) WBC(×109/L) FBG(μg/L) 3 d1周3 d1周3 d1周3 d1周3 d1周3 d1周3 d1周治療組16 15±7c12±8a130±60c135±65c200±150c215±170b180±56c96±45b14±7c14±6c14±3.6c11±4.2c2.1±1.1c2.3±1.6c對照組1616±613±9143±59141±55196±163199±164190±60110±5515±713±515±2.812.5±3.9.1.9±2.32.4±1.7

2.3 兩組患者均能順利完成7 d治療, 兩組各有1例患者出現(xiàn)出血, 治療組為治療開始后第4天出現(xiàn)口腔黏膜出血, 對癥處理后第5天能緩解, 對照組為鎖骨下靜脈置管穿刺點滲血, 經(jīng)壓迫后能止血；兩組患者ICU住院時間及總住院時間比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組ICU住院時間及總住院時間比較

表3 兩組ICU住院時間及總住院時間比較

注：兩組比較, P＞0.05

組別例數(shù)ICU住院時間總住院時間治療組1610.2±6.325.6±9.4對照組1611.3±7.124.8±8.6

3 討論

重癥肺炎是呼吸系統(tǒng)疾病中常見的由感染導(dǎo)致的危重病癥, 其病理生理提示缺氧、病原微生物及其毒素作為始動因子, 可引起機體的微血管內(nèi)皮損傷, 炎性介質(zhì)如內(nèi)皮素、血管緊張素、前列素A2及組織胺等釋放, 引起小動脈痙攣、血小板聚集、血液粘滯度異常和微血管血栓形成, 最終導(dǎo)致多器官功能衰竭。凝血機制異常的變化常貫穿疾病始終, 甚至是導(dǎo)致疾病加重的主要原因。

重癥肺炎時, 由于肺泡炎癥水腫充血造成通氣換氣功能障礙而致低氧血癥和高碳酸血癥, 可使細胞Ca2+內(nèi)流增加,紅細胞、血小板更易凝集, 血流變緩, 血液呈現(xiàn)高濃縮、高聚集、高粘稠狀態(tài), 同時由于血氧飽和度的降低, 組織供氧減少, 炎性介質(zhì)激活, 毛細血管內(nèi)皮損傷, 血管收縮繼發(fā)性的血小板激活等均可導(dǎo)致重癥肺炎常伴有高凝狀態(tài)和肺部微血栓形成；肝素具有抗凝、抗血栓、抗炎、抗過敏、免疫調(diào)節(jié)的作用, 持續(xù)應(yīng)用微量肝素可使抗凝血因子Ⅲ作用強化, 而極微量抗凝血因子Ⅲ又可對凝血因子Xa產(chǎn)生很強的中和作用, 從而起到抗凝作用［3］。此外還能激活和釋放肺泡壁的脂蛋白酶, 使粘稠分泌物水解, 肺泡內(nèi)巨噬細胞增多, 吞噬能力增強, 有利于改善滲出, 緩解喉與支氣管痙攣, 降低氣道阻力, 稀釋痰液, 改善換氣, 促肺循環(huán), 糾正低氧血癥, 并能擴張小動脈和小靜脈, 降低肺循環(huán)阻力, 減輕心臟前后負荷,糾正心力衰竭, 從而能夠改善重癥肺炎患者的低氧血癥, 升高動脈血氧飽和度(SaO2)［4］；重癥肺炎時機體自身防御機制過度激活而引起全身炎性反應(yīng)及其導(dǎo)致的多器官功能衰竭,其過程產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)也是反映病情變化的重要指標(biāo)之一,甚至是疾病好轉(zhuǎn)與否的方向標(biāo), 其中CRP是感染嚴重程度的重要指標(biāo), 其血漿中水平的高低與病情的危重程度成正比［5］。本研究治療組16例患者經(jīng)小劑量肝素聯(lián)合治療1周后氧合指數(shù)較對照組有明顯改善, 且炎性指標(biāo)CRP也出現(xiàn)了明顯的下降(P均＜0.01), 結(jié)果與文獻報道一致, 提示聯(lián)合小劑量肝素能有效降低炎癥反應(yīng)水平并改善重癥肺炎患者氧合。

APACHEⅡ是Knaus 醫(yī)生在1985 年提出的, APACHEⅡ為評價危重病患者病情嚴重程度、比較使用各種方法的治療效果, 以及對ICU 資源的有效利用提供了一個量化標(biāo)準(zhǔn),是目前臨床上最常用的疾病危重程度評估體系, 可在一定程度上體現(xiàn)危重患者的綜合狀況和病情嚴重程度, 預(yù)測患者生存率、預(yù)后、住院時間和醫(yī)療費用等。本研究中小劑量肝素治療組患者經(jīng)治療后APACHEⅡ評分較對照組有明顯下降, 提示聯(lián)合小劑量肝素治療可降低重癥肺炎患者急性期APACHEⅡ評分, 對病情有一定改善作用。

本研究中, 治療3 d及1周后兩組血小板計數(shù)、APTT、WBC、FBG等指標(biāo)對比, 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0.05)；均未出現(xiàn)嚴重的出血等不良反應(yīng), 提示小劑量肝素聯(lián)合治療重癥肺炎患者是安全的。本研究兩組患者ICU住院時間及總住院時間比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05), 與文獻報道不一致, 尚有待更大樣本量研究對比。

［1］ 郭銳, 魏春玲, 祁正慶, 等.嬰幼兒重癥肺炎合并彌漫性血管內(nèi)凝血58 例臨床分析.中國實用兒科雜志, 1995, 10(3):163-164.

［2］ Lever R, Page CP.Novel drug development opportunities for heparin.Nat Rev Drug Discov, 2002, 1(2):140-148.

［3］ 梁霞.氨溴索和肝素合用超聲霧化吸入佐治小兒重癥肺炎療效觀察.中國誤診學(xué)雜志, 2007, 7(28):6776-6777.

［4］ 胡皓夫.重癥肺炎的抗凝措施及其他治療.中國實用兒科雜志, 2000, 15(10):592.

［5］ 黨艷萍.C反應(yīng)蛋白和降鈣素原在社區(qū)獲得性肺炎中的應(yīng)用價值研究.醫(yī)學(xué)綜述, 2013, 19(12):2286-2287.

Observation and research of small dose of heparin in combined treatment of severe pneumonia

LIN Mei-rui, CHEN Xiao-hong, LIN Chen.Department of Intensive Medicine, The First Affiliated Hospital of Medical College of Shantou University, Shantou 515000, China

Objective To investigate the safety and effectiveness of combined treatment by small dose of heparin for severe pneumonia.Methods A total of 32 diagnosed severe pneumonia patients without contraindication for heparin were randomly divided into treatment group and control group, with 16 cases in each group.The treatment group received 200 U/(kg·d) of heparin by fractional subcutaneous or intravenous administration for 7 d.The control group received placebo.Acute physiology and chronic health evaluation (APACHEⅡ score), oxygenation index, blood platelet count, activated partial thromboplastin time (APTT), fibrinogen (FBG), white blood count (WBC), and C-reactive protein (CRP) of the two groups were monitored before and after treatment.Their total hospital stay and ICU time were observed.Results After 1 week of treatment, the treatment group had more obviously increased oxygenation index and decreased CRP level than the control group.The differences had statistical significance (all P＜0.01).The treatment group had more decreased APACHE Ⅱscore than the control group, and their difference had statistical significance (P＜0.05).Conclusion Combined treatment by small dose of heparin for severe pneumonia can obviously improve oxygenation index and reduce inflammatory mediator level and APACHE Ⅱ score of patients.

Severe pneumonia; Heparin

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.18.008

2015-02-11］

515041 汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(林玫瑞 陳曉紅), 核醫(yī)學(xué)科(林琛)