含鉍劑的四聯(lián)療法對(duì)消化性潰瘍的療效及對(duì) NO、IL-10、IL-17的影響

喻德林 胡希亞

消化性潰瘍是消化系統(tǒng)的常見病，幽門螺桿菌（Helicobacter pylori,H.pylori）感染是消化性潰瘍的主要致病因素，也是誘發(fā)胃癌的Ⅰ類致癌因子，因此，根除H.pylori感染對(duì)消化性潰瘍的治療至關(guān)重要。近年來H.pylori的耐藥性逐漸上升，已經(jīng)成為影響療效的主要原因。質(zhì)子泵抑制劑+兩種抗生素的三聯(lián)療法是以往治療消化性潰瘍的常用方法，但近來發(fā)現(xiàn)療效不佳。有研究指出，對(duì)于克拉霉素耐藥率較高的地區(qū)，如不能進(jìn)行藥敏實(shí)驗(yàn)，則應(yīng)該放棄三聯(lián)療法，改用含有鉍劑、質(zhì)子泵抑制劑及兩種抗生素的四聯(lián)方案作為根治H.pylori的一線方案[1]?，F(xiàn)選取100例消化性潰瘍的患者為研究對(duì)象，將艾普拉唑聯(lián)合鉍劑的治療效果與常規(guī)三聯(lián)療法進(jìn)行比較，報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

我黃石市中心醫(yī)院于2013年8月至2014年8月收治消化性潰瘍患者100例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合中國(guó)消化性潰瘍?cè)\治共識(shí)[2]；②均經(jīng)胃鏡、快速尿素酶試驗(yàn)確診，合并有H.pylori感染；③年齡18～65歲；④自愿參與研究；⑤肝腎功能正常；⑥無血液系統(tǒng)、免疫缺陷、呼吸系統(tǒng)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有心肝腎等重要器官嚴(yán)重疾病者；②藥物過敏史；③治療前兩周采用PPI或H2受體、抗生素治療者，既往采用H.pylori根除治療者；④重癥患者或合并有上消化道出血；⑤酗酒者；⑥有胃腸手術(shù)史；⑦妊娠或哺乳期婦女；⑧貧血、惡液質(zhì)或其它可能提示惡性疾??；⑨對(duì)本研究所用藥物過敏者。出現(xiàn)以下情況終止實(shí)驗(yàn)：①治療期間妊娠；②出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；③服藥依從性差；④失訪。將該組患者采用區(qū)組隨機(jī)化分組法分為觀察組和對(duì)照組，每組50例。觀察組中男26例，女24例，年齡18～65歲，平均（40.5±12.8）歲。病程6個(gè)月～12年，平均（5.2±1.5）年。疾病種類：胃潰瘍27例，十二指腸潰瘍18例，復(fù)合型5例。對(duì)照組中男27例，女23例，年齡18～65歲，平均（41.2±14.2）歲。病程6個(gè)月～10年，平均（5.0±1.7）年。疾病種類：胃潰瘍25例，十二指腸潰瘍16例，復(fù)合型9例。兩組的一般資料具有可比性（P>0.05）。

二、治療方法

兩組在飲食、生活方式指導(dǎo)的基礎(chǔ)上，對(duì)照組采用常規(guī)三聯(lián)療法，均采用口服的方式，艾普拉唑腸溶片5 mg/次，2次/d，克拉霉素 500 mg/次，2 次/d，阿莫西林 1.0 g/次，2 次/d。觀察組采用艾普拉唑+鉍劑+兩種抗生素治療，艾普拉唑腸溶片劑量與對(duì)照組相同。鉍劑采用枸櫞酸鉍鉀顆粒，220 mg/次，2次/d?？股剡x用克拉霉素和阿莫西林，劑量與對(duì)照組相同。兩組均連續(xù)治療2周。

三、觀察指標(biāo)

1.總療效[3]

治療2周后進(jìn)行判定，療效標(biāo)準(zhǔn)為：①顯效為臨床癥狀消失，H.pylori陰性，癥狀積分下降≥75%；②有效為癥狀明顯好轉(zhuǎn)，H.pylori陰性，癥狀積分下降≥50%；③改善：癥狀減輕，積分下降≥25%；④無效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)。

2.癥狀療效

治療前及治療2周后對(duì)反酸、噯氣、腹痛、腹脹等因素進(jìn)行評(píng)價(jià)。根據(jù)嚴(yán)重程度分為0～3分，0分為無癥狀；1分為輕度，需要提醒才注意到，無需服藥，不影響正常生活、工作；2分為癥狀明顯，對(duì)生活和工作有一定的影響；3分為癥狀嚴(yán)重，影響工作和生活。

3.內(nèi)鏡療效

治療2周后進(jìn)行評(píng)價(jià)。①臨床痊愈：胃鏡檢查活動(dòng)性炎癥基本消失，潰瘍部位瘢痕愈合（S期）；②顯效：胃鏡檢查潰瘍基本愈合，胃腸鏡復(fù)查活動(dòng)性炎癥明顯好轉(zhuǎn)，但仍有炎癥樣改變（H2期）；③有效：胃鏡檢查潰瘍縮小變淺，苔變溥，愈合50%以上（H期）；④無效：潰瘍愈合50%以下（A期）?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。

4.H.pylori根除率

H.pylori根除的界定為治療后停藥4周復(fù)查13C-UBT，若為陰性，認(rèn)為H.pylori根除，算出根除率。

5.不良反應(yīng)

記錄治療期間的不良反應(yīng)，如腹瀉、經(jīng)期延長(zhǎng)、口腔異味、頭暈失眠等。若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，則中斷治療，進(jìn)行血尿常規(guī)、肝腎功能以及相關(guān)生理生化指標(biāo)的檢測(cè)。

6.對(duì)炎性因子的影響（NO、IL-10、IL-17）

所有患者于治療前及治療2周后空腹采血5 mL，2 000 r/min離心10 min，分離血清后提出100 μL，置于-20℃冰箱保存統(tǒng)一檢測(cè)。指標(biāo)包括血清一氧化氮（NO）、白細(xì)胞介素10（IL-10）、白細(xì)胞介素 17（IL-17），以上指標(biāo)均用 ELISA 法測(cè)定，嚴(yán)格按照試劑盒相關(guān)操作說明進(jìn)行。

7.復(fù)發(fā)率

對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪6～12個(gè)月，記錄患者6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)的H.pylori感染率以及復(fù)發(fā)率。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、兩組潰瘍愈合的療效及H.pylori根除率比較

觀察組胃鏡下潰瘍愈合率、H.pylori根除率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

二、兩組臨床癥狀積分及療效的比較

觀察組顯效35例，有效10例，改善5例，總有效率為100%（50/50）。對(duì)照組分別為 30例、8例、6例、6例，總有效率為88.0%（44/50）。觀察組癥狀積分的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者治療前的反酸、噯氣、腹痛、腹脹評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組治療后的以上四項(xiàng)指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05），見表 2。

三、兩組治療前后血清相關(guān)指標(biāo)比較

兩組治療前的NO、IL-10、IL-17比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組治療后的以上三項(xiàng)指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

四、兩組患者不良反應(yīng)比較

觀察組治療過程中出現(xiàn)1例腹瀉、1例頭暈、1例經(jīng)期延長(zhǎng)，2例口腔異味，不良反應(yīng)的發(fā)生率為10.0%（5/50）。對(duì)照組治療過程中出現(xiàn)1例失眠、1例腹瀉、1例經(jīng)期延長(zhǎng)、1例口腔異味，不良反應(yīng)的發(fā)生率為8.0%（4/50）。兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），且發(fā)生程度均較輕，持續(xù)時(shí)間短，未影響治療，停藥后癥狀消失。隨訪過程中未發(fā)現(xiàn)癌變患者。

五、兩組患者復(fù)發(fā)率比較

觀察組隨訪6個(gè)月時(shí)的H.pylori感染率、復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組隨訪12個(gè)月時(shí)的H.pylori感染率、復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。在復(fù)發(fā)的病例中H.pylori均為陽(yáng)性。

表1 兩組潰瘍愈合的療效就H.pylori根除率比較 [n（%）]

表2 兩組治療前后臨床癥狀積分的比較 （±s）

表2 兩組治療前后臨床癥狀積分的比較 （±s）

注：組內(nèi)治療前后比較，△P<0.05；組間相同時(shí)間點(diǎn)比較，*P<0.05。

組別 n 時(shí)間 反酸 噯氣 腹痛 腹脹觀察組 50 治療前 2.86±0.32 2.74±0.51 2.51±0.37 2.88±0.42治療后 0.57±0.13△* 0.66±0.17△* 0.45±0.11△* 0.61±0.15△*對(duì)照組 50 治療前 2.80±0.43 2.79±0.45 2.57±0.34 2.85±0.39治療后 1.02±0.13△ 1.12±0.37△ 1.26±0.25△ 1.23±0.47△

表3 兩組治療前后血清相關(guān)指標(biāo)的比較 （±s）

表3 兩組治療前后血清相關(guān)指標(biāo)的比較 （±s）

注：組內(nèi)治療前后比較，△P<0.05；組間相同時(shí)間點(diǎn)比較，*P<0.05。

組別 n 時(shí)間 NO（μmol/L） IL-17（ng/L） IL-10（ng/L）觀察組 50 治療前 50.82±12.86 83.45±12.35 377.73±62.64治療后 35.41±13.24△* 43.28±4.93△* 275.52±52.45△*對(duì)照組 50 治療前 52.05±2.12 85.21±11.34 380.37±65.44治療后 40.45±12.85△ 58.28±6.84△ 311.35±59.79△

表4 兩組患者復(fù)發(fā)率比較 [%（n）]

討 論

近年來隨著人們生活方式的轉(zhuǎn)變和生活壓力的增大，消化性潰瘍的發(fā)病率逐漸增高。消化性潰瘍是一種酸相關(guān)和H.pylori相關(guān)性疾病。其中胃酸在潰瘍形成中起著關(guān)鍵性的作用。H.pylori可損害胃黏膜，主要是通過與胃黏膜上皮細(xì)胞粘附之間分泌某種物質(zhì)或產(chǎn)生致病作用。因此，臨床上對(duì)消化性潰瘍的方案是PPI三聯(lián)療法，其中PPI能夠有效阻斷壁細(xì)胞產(chǎn)酸的最后環(huán)節(jié)，抑制H+-K+-ATP酶而抑制胃酸分泌，而抗生素能夠直接殺滅細(xì)菌。但隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，H.pylori的耐藥性顯著增加。有研究報(bào)道，采用PPI三聯(lián)療法根除失敗率已達(dá)10%～23%，且復(fù)發(fā)率也在逐年升高[3]。H.pylori對(duì)抗生素的耐藥性是導(dǎo)致三聯(lián)治療失敗的主要原因。而且在三聯(lián)療法的治療過程中，常會(huì)出現(xiàn)抗菌藥物相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)，影響患者的治療依從性，這主要是與抗生素在使用過程中可破壞腸道正常的微生態(tài)平衡，致使腸道對(duì)致病菌抗定植能力減弱，造成致病菌大量增殖有關(guān)。

近年來國(guó)內(nèi)外專家對(duì)H.pylori感染已經(jīng)達(dá)成共識(shí)，推薦在三聯(lián)治療的基礎(chǔ)上采用鉍劑聯(lián)合治療。衛(wèi)金歧等人采用標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法治療H.pylori相關(guān)性胃炎的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該治療方法能夠顯著緩解患者反酸、燒心、上腹痛等臨床癥狀，提高治療效果，且不良反應(yīng)輕[4]。本研究將四聯(lián)療法用于消化性潰瘍中得出了類似的結(jié)論，治療后患者的各項(xiàng)臨床癥狀積分顯著降低，臨床癥狀緩解的療效提高。艾普拉唑是一種PPI，抑酸機(jī)制與奧美拉唑相同，但其等效劑量小（5 mg與奧美拉唑20 mg療效相當(dāng)），半衰期長(zhǎng)（3～4 h），具有更持久、更有效的抑酸效果，可有效減少夜間酸突破的現(xiàn)象[5]，且不受多態(tài)性肝藥酶的干擾，臨床療效中個(gè)體差異性較小。趙堅(jiān)敏的研究顯示，艾普拉唑三聯(lián)療法治療消化性潰瘍的療效要高于單用艾普拉唑[6]。鉍劑為保護(hù)胃黏膜主要藥物，其對(duì)胃酸無明顯作用，但可在胃液的pH條件下，在潰瘍表面或基底肉芽組織形成一種堅(jiān)固的氧化鉍膠體沉淀，構(gòu)成保護(hù)性薄膜，使糜爛面和潰瘍?cè)畋苊馀c胃酸及胃蛋白酶接觸，減輕胃酸的腐蝕作用[7]。鉍劑可增加前列腺素和表皮生長(zhǎng)因子的分泌，促進(jìn)潰瘍組織的修復(fù)和愈合，而且還能有改善胃黏膜血流，殺滅H.pylori作用，可促進(jìn)潰瘍的愈合。方強(qiáng)的研究顯示，鉍劑可提高消化性潰瘍的愈合率。本研究結(jié)果也顯示，加用鉍劑后顯著提高了患者的潰瘍愈合率[8]。

張橋東的研究表明，采用鉍劑序貫療法優(yōu)于傳統(tǒng)三聯(lián)療法，能夠顯著降低血清的炎性因子IL-10、IL-17水平[9]。IL-10、IL-17均具有促炎功能，NO是一種不穩(wěn)定的自由基，其表達(dá)量可以反映消化性潰瘍患者H.pylori感染和潰瘍損傷的程度。本研究的結(jié)果顯示，采用艾普拉唑聯(lián)合鉍劑治療后患者的NO、IL-10、IL-17改善程度顯著好于傳統(tǒng)三聯(lián)療法，說明該治療方法能夠抑制炎癥的炎性程度，減少NO造成的細(xì)胞毒性，促進(jìn)潰瘍的愈合。叢云燕等人的研究顯示，艾普拉唑聯(lián)合鉍劑四聯(lián)方案具有較高、更持久的H.pylori根除率[10]。本研究結(jié)果也顯示，艾普拉唑聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法有效降低了消化性潰瘍的H.pylori在感染率和復(fù)發(fā)率。結(jié)果還顯示，加用鉍劑后并未顯著增加患者的不良反應(yīng)，說明該治療方法具有較高的安全性。

綜上所述，艾普拉唑聯(lián)合鉍劑能夠顯著緩解消化性潰瘍的臨床癥狀，提高潰瘍愈合率，降低血清NO、IL-10、IL-17的水平，減少疾病復(fù)發(fā)。

1 黃久評(píng),曾慶彩.艾普拉唑聯(lián)合鉍劑標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)與序貫方案治療幽門螺桿菌感染性慢性胃炎的療效比較.醫(yī)學(xué)臨床研究,2015,32(2):380-382.

2 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì).消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范建議(2008·黃山).中華消化雜志,2008,28(7):447-450.

3 蘇連明,艾江,孔祥紅.艾普拉唑、阿莫西林、左氧氟沙星三聯(lián)法治療幽門螺桿菌感染的臨床觀察.實(shí)用藥物與臨床,2013,16(1):24-25.

4 衛(wèi)金歧,叢云燕,黃雪平,等.艾普拉唑十天標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)和序貫方案治療幽門螺桿菌感染慢性胃炎200例的療效觀察.中華消化雜志,2014,34(10):689-692.

5 吳永城,曾繁之,吳興強(qiáng),等.艾普拉唑序貫療法對(duì)消化性潰瘍患者血清一氧化氮和白細(xì)胞介素-17表達(dá)的影響.廣東醫(yī)學(xué),2015,36(9):1430-1432.

6 趙堅(jiān)敏.艾普拉唑治療消化性潰瘍療效觀察.中國(guó)基層醫(yī)藥,2013,20(21):3265-3266.

7 肖海霞,胡永峰,劉玉蘭.雷貝拉唑聯(lián)合枸櫞酸鉍鉀治療消化性潰瘍的臨床療效觀察.臨床內(nèi)科雜志,2012,29(7):478-481.

8 方強(qiáng).枸櫞酸鉍鉀用于消化性潰瘍治療的臨床療效觀察.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2014,385(16):2410.

9 張橋東.含鉍劑的序貫療法對(duì)消化性潰瘍患者血清IL-10和IL-17水平的影響.白求恩醫(yī)學(xué)雜志,2015,23(1):6-8.

10 叢云燕,黃雪平,陳美竹,等.艾普拉唑聯(lián)合鉍劑10天四聯(lián)方案治療HP感染慢性胃炎療效觀察.山東醫(yī)藥,2014,54(14):45-47.