脫氧核苷酸與G-CSF聯(lián)合干預(yù)骨髓抑制多中心臨床試驗*

西安市第一醫(yī)院干部病房消化腫瘤科( 西安710002)

張明麗 和 云? 胡愛黨? 董建立▲ 李雪云▲ 沈康杰▲ 李曉生#

·臨床研究·

脫氧核苷酸與G-CSF聯(lián)合干預(yù)骨髓抑制多中心臨床試驗*

西安市第一醫(yī)院干部病房消化腫瘤科( 西安710002)

張明麗 和 云?胡愛黨?董建立▲李雪云▲沈康杰▲李曉生#

目的:觀察脫氧核苷酸與重組人粒細胞集落刺激因子聯(lián)合預(yù)防惡性腫瘤化療所致的白細胞減少癥的有效性與安全性。方法：將144例惡性腫瘤患者隨機分為治療組和對照組各72例，均采用常規(guī)一線化療方案治療，對照組化療同時給予重組人粒細胞集落刺激因子。治療組在對照組基礎(chǔ)給予脫氧核苷酸注射液(200mg/d)。結(jié)果：治療組WBC恢復(fù)正常所需的時間快于對照組，治療組白細胞水平高于對照組。治療組白細胞恢復(fù)正常87.5%，對照組白細胞恢復(fù)正常63.8%，對照組III度、IV度骨髓抑制達17.1%，治療組5.6%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞水平均明顯高于對照組。治療過程中，治療組肌肉疼痛/乏力、肝損傷不良事件發(fā)生率分別為4.2%、1.4%，對照組為19.4%、9.7%，兩組具有統(tǒng)計學(xué)差異。治療組及對照組感染發(fā)生率分別為2.8%、12.5%。化療后給予脫氧核苷酸治療，可明顯增強患者的體重，平均增加2.1±0.4kg，對照組體重平均下降-0.3±0.1kg，兩組比較具有統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)論：脫氧核苷酸聯(lián)合粒細胞集落刺激因子聯(lián)合干預(yù)可以明顯提高血小板水平，增加患者體重，減輕粒細胞集落刺激因子的不良反應(yīng)。

腫瘤患者化療后易發(fā)生白細胞減少癥，如不及時糾正易導(dǎo)致嚴重感染，影響腫瘤化療進行，影響腫瘤治愈率[1]。文獻報道腫瘤化療后白細胞減少發(fā)生率為 50.0%～91.3%。也有的文獻報道白細胞減少發(fā)生率近 100%，而且骨髓抑制較嚴重，Ⅲ度、Ⅳ度白細胞減少發(fā)生率較高。骨髓抑制是化療藥物最主要的劑量限制性毒性，其中起機體防御功能的粒細胞的減少是患者并發(fā)感染、發(fā)熱的最主要因素，嚴重時可導(dǎo)致患者死亡[2]。目前有效的方法是使用集落刺激因子G-CSF、GM-CSF，但由于其價格昂貴以及可引起骨痛、發(fā)熱、肌肉疼痛、乏力等諸多不良反應(yīng)，過度動員機體，導(dǎo)致機體造血細胞原料短缺，因此療效持續(xù)時間短，具有一定的局限性。脫氧核苷酸可為白細胞，血小板增殖提供原料，與CSF具有互補性。本研究旨在觀察脫氧核苷酸與CSF聯(lián)合治療骨髓抑制的有效性及安全性。

對象與方法

1 研究對象 納入標準：符合惡性腫瘤西醫(yī)診斷標準，確診為肺癌、胃癌、腸癌、食管癌、胰腺癌、非霍奇金淋巴瘤患者；年齡18～75歲；性別不限；Karnofsky評分超過60分，預(yù)計生存期超過3個月；符合化療后白細胞減少癥診斷標準[3]，白細胞計數(shù)低于4×109/L。排除標準：合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾??；妊娠或哺乳期婦女；對本藥過敏者；未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效判斷者?；加芯裾系K疾病,不能配合者；白細胞低于0.8×109/L,有感染傾向或合并有嚴重感染者。剔除標準：進行統(tǒng)計處理前,經(jīng)核查違背研究方案者；與診斷標準不符者。脫落標準：臨床研究過程中失訪者；治療過程中自動退出者，或發(fā)生意外情況而不能堅持接受治療者；臨床研究過程中依從性差,資料不完整者。

2 治療方法 肺癌：CAP方案，CTX(環(huán)磷酰胺)400 mg/m2, 靜脈滴注，d1，ADM(阿霉素)40mg/m2, 靜脈滴注，d1，PDD(順鉑)50 mg/m2；EP方案，VP-16(足葉乙苷)120mg/m2, 靜脈滴注，d1、2、3，PDD 60mg/m2, 靜脈滴注,d1(配合水化)。直腸癌、胃癌、鼻咽癌：DFC方案,CF亞葉酸鈣200mg/m2靜脈滴注,d1～5;5-Fu(5-氟尿嘧啶)300mg/m2, 靜脈滴注,d1～5,PDD 60mg/m2。非霍奇金淋巴瘤:CHOP方案,CTX 750mg/m2, 靜脈滴注，d1；ADM 40 mg/m2， 靜脈滴注，d1；VCR(長春新堿)1.3 mg/m2, 靜脈滴注d1,PDN(強的松)60mg/m2口服d1～5。胰腺癌給予Gem Cap治療(Gem：1000mg/m2d1、8；Cap：650mg/m22次/ d1～14；每3周重復(fù))和Gem組(Gem：1000mg/m2；每周1次，連用7周,停1周，然后每周1 次，連用3周，每4周重復(fù))。對照組化療結(jié)束給予皮下注射rhG-CSF, 每次150μg, 1 次/ d。對照組在治療組基礎(chǔ)上給予脫氧核苷酸注射液200～300mg/次，溶于100～250ml 0.9%生理鹽水靜滴，連續(xù)3～7d。

3 評價指標 化療后每48h檢測血樣，觀察白細胞、血小板水平，記錄WBC、PLT恢復(fù)至正常的時間。隨訪14d記錄白細胞、血小板恢復(fù)正常的人數(shù)，采用美國BD公司FACSCalibur流式細胞儀檢測血清中CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平，同時對白細胞計數(shù)分析患者骨髓抑制程度的發(fā)生率:0度骨髓抑制，患者WBC水平高于4×109/L;I度骨髓抑制，患者WBC水平低于4×109/L高于3×109/L;II度骨髓抑制,2×109/L

結(jié) 果

1 血細胞計數(shù)變化情況:治療組WBC恢復(fù)正常所需的時間短于對照組，7d后白細胞、血小板水平、WBC恢復(fù)正常人數(shù)高于對照組,兩組比較具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。

表1 兩組血細胞計數(shù)變化情況

2 兩組免疫功能比較：兩組治療14d后，治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞水平均高于對照組，兩組比較具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)

3 骨髓抑制情況:兩組治療7d后，治療組III度+IV度骨髓抑制發(fā)生率顯著低于對照組，兩組比較具有統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=5.403，P=0.020)。

4 不良事件、感染、患者體重改變情況:治療組肌肉疼痛/乏力、肝損傷不良事件發(fā)生率低于對照組，兩組比較具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。治療組感染發(fā)生率低于對照組，兩組比較具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，治療組體重平均增加顯著高于對照組，兩組比較具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。

表2 兩組細胞免疫水平比較

表3 兩組骨髓抑制程度比較

表4 兩組不良事件、感染發(fā)生、體重 改變情況比較

討 論

腫瘤化療最常見的劑量限制性毒性是骨髓抑制,其中白細胞和中性粒細胞的減少尤為普遍,影響了藥物劑量的提高和治療計劃的如期完成[4]。如不及時糾正易導(dǎo)致嚴重感染,影響腫瘤化療進行,影響腫瘤治愈率。近年來,集落刺激因子的研究為解決這一問題提供了有力手段[5],其中的rhGM-CSF是研究最活躍的領(lǐng)域之一。CSF可有效動員骨髓造血，誘導(dǎo)粒系祖細胞的增生和分化,增加成熟中性粒細胞的趨化、吞噬和細胞殺傷作用,還能促進骨髓中期細胞進入細胞周期并促進髓細胞的釋放[6]。但CSF僅僅是一種刺激手段，短時間刺激骨髓動員粒系祖細胞的增生和分化，白細胞可快速成熟、釋放，并沒有為機體提供白細胞增殖分裂所需的脫氧核苷酸原料，患者往往在第4～5d白細胞升上去后在6～7d回落至低谷[7]。另外過度的動員骨髓，使得機體其他部位(如肌肉、肝臟等組織器官)的脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移到骨髓中，造成機體缺乏脫氧核苷酸，引起肌肉疼痛、乏力，肝功能損傷等。另外目前尚無臨床證據(jù)顯示，CSF對T淋巴細胞及血小板的功能，而脫氧核苷酸已被證實為T淋巴細胞、血小板增殖分裂的底物，可以促進T淋巴細胞、NK細胞、血小板的增殖。本研究通過14d隨訪研究顯示，治療組WBC恢復(fù)正常所需的時間快于對照組(4.3±2.4d vs 6.2±1.6d)，治療組白細胞水平高于對照組(5.4±2.1 vs 3.7±1.7×109/L)。治療組白細胞恢復(fù)正常為87.5%，對照組白細胞恢復(fù)正常的人數(shù)達63.8%，治療第7天，對照組III度、IV度骨髓抑制達17.1%，而治療組僅為5.6%。兩組比較具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。另外免疫功能檢測顯示，治療組CD3+(70.3±8.2 vs 58.5±6.5)、CD4+(38.2±4.5 vs 32.3±5.0)，CD4+/CD8+(1.29±0.29 vs 0.83±0.18)、NK細胞(30.5±10.4 vs 23.4±8.2)水平均高于對照組，兩組比較具有統(tǒng)計學(xué)差異。治療過程中，治療組肌肉疼痛/乏力、肝損傷不良事件發(fā)生率分別為4.2%、1.4%，對照組為19.4%、9.7%，兩組比較具有統(tǒng)計學(xué)差異。說明脫氧核苷酸可減少粒細胞集落刺激因子的不良反應(yīng)。治療組及對照組感染發(fā)生率分別為2.8%、12.5%。說明脫氧核苷酸可通過提高化療后最低WBC平均值、激活機體免疫功能，減少感染發(fā)生。另外，我們發(fā)現(xiàn)化療后給予脫氧核苷酸治療，可明顯增強患者的體重，平均增加2.1±0.4kg，對照組體重平均下降-0.3±0.1kg,兩組比較具有統(tǒng)計學(xué)差異。

總之，脫氧核苷酸為白細胞、血小板、T淋巴細胞及NK細胞的增殖提供脫氧核苷酸原料，刺激上述細胞的增殖及分化成熟，促進骨髓釋放白細胞，從而與集落刺激因子的治療機制相互補充，共同提高白細胞水平，減少重度骨髓抑制發(fā)生率，提高免疫功能，減少感染的發(fā)生。另外脫氧核苷酸通過補充機體肝臟、肌肉等全身的脫氧核苷酸，防止CSF過度動員骨髓造成的脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移到骨髓而引起的全身性的脫氧核苷酸原料缺乏，從而降低CSF所致的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)及肝臟功能不良反應(yīng)。治療過程中脫氧核苷酸還能通過改善病人的營養(yǎng)狀態(tài)，促進機體蛋白質(zhì)的合成，改善病人的體重，對于腫瘤化療病人體重的恢復(fù)有著重要的臨床意義。因此將rh-CSF聯(lián)合脫氧核苷酸，一方面防治腫瘤化療所致的骨髓抑制，提高機體免疫功能，降低化療所致的感染，一方面脫氧核苷酸減少rh-CSF的不良反應(yīng)，改善病人的營養(yǎng)，促進患者體重增加。兩者相互協(xié)調(diào)，具有協(xié)同作用，可作為腫瘤化療后常規(guī)支持治療方案。

[1] 李 靜，陶維良，魏世東，等.重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)的安全性與臨床評價[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2008,17(9):33-8.

[2] 張小月，接艷秀.脫氧核苷酸鈉臨床研究綜述[J].醫(yī)藥與保健,2004,13(7):442-6.

[3] 張 呈，陳昌南，蘇銘俊.脫氧核苷酸鈉治療白細胞減少化療腫瘤患者效果分析[J].中國熱帶醫(yī)學(xué)，2013.16(2):44-8.

[4] 許愛民，龍 英，姜 升. 脫氧核苷酸鈉在急性乙肝的治療價值[J]. 臨床肝膽病雜志,2005,21(2):33-7.

[5] 吳文忠，周志剛. 脫氧核苷酸鈉注射液對化療所致白細胞減少癥臨床觀察[J]. 當代醫(yī)學(xué)，2008,4(23 )：49-50.

[6] 李林均，張 軍， 劉奉順. 脫氧核苷酸鈉注射液對中晚期惡性腫瘤化療中骨髓療效觀察[J].臨床醫(yī)藥實踐，2009，18(10)：44-8.

[7] 王曉龍，繆 巍，劉 寧. 脫氧核苷酸鈉注射液輔助胃癌術(shù)后化療[J].藥物流行病學(xué)雜志，2013，22(10)：127-9.

(收稿：2014-08-28)

A multi-center randomized, placebo-controlled trial of Deoxynucleotides and granulocyte colony stimulating factor in treatment cancer chemotherapy -induced myelosuppression

First Hospital of Xi’an (Xi’an 710002)

Zhang Mingli He Yun Hu Aidang et al

Objserve: To observe deoxynucleotide with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor combined with the prevention of cancer chemotherapy -induced leukopenia efficacy and safety . Methods: 144 cases of cancer were randomly divided into treatment group 72 cases , 72 cases in the control group , all patients were treated with conventional first-line chemotherapy , chemotherapy control group administration of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor . The treatment group received deoxynucleotide injection (200mg / d) in the control group basis. Results: The WBC returned to normal faster than the time required for the control group, white blood cell levels higher than the treatment group. WBC returned to normal treatment group and 87.5 % in the control group to restore normal number of white blood cells 63.8 % in the control group of the III, IV myelosuppression was 17.1% , while the treatment group was only 5.6%. Two groups with statistically significant differences. After treatment, CD3+，CD4+, CD4+/ CD8+, NK cells levels were higher. The course of treatment , the treatment group muscle pain / weakness, liver injury incidence of adverse events were 4.2% , 1.4 % in the control group was 19.4 %, 9.7 %. Differences between the two groups was statistically. Treatment group and the control group the incidence of infection was 2.8 %, 12.5 %, respectively. Deoxynucleotide given after chemotherapy treatment , can significantly enhance the patient's weight, an average increase of 2.1 ± 0.4kg, the control group lost an average -0.3 ± 0.1kg. A significant difference between the two groups .Conclusion: The combined deoxynucleotide granulocyte colony- stimulating factor combined can significantly improve platelet levels , increased patient weight , reduce granulocyte colony stimulating factor for adverse reactions.

Deoxynucleotides Granulocyte colony- stimulating factor Neoplasms Leukicyte disorders

*陜西省自然科學(xué)基金項目(2013JC2-14)

脫氧核糖核苷酸類 粒細胞集落刺激因子 腫瘤 白細胞障礙

R551

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2015.03.012

?中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腫瘤科

▲中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科

#遼寧省腫瘤醫(yī)院腫瘤科