BNP及NT-proBNP在鑒別同種異體腎移植術(shù)后患者急性排斥反應(yīng)中的早期輔助診斷價值

焦自釗，薛武軍，田曉輝，李 楊

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎臟病醫(yī)院腎移植科，陜西西安 710061)

·臨床研究·

BNP及NT-proBNP在鑒別同種異體腎移植術(shù)后患者急性排斥反應(yīng)中的早期輔助診斷價值

焦自釗，薛武軍，田曉輝，李 楊

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎臟病醫(yī)院腎移植科，陜西西安 710061)

目的 探討同種異體腎移植術(shù)后患者發(fā)生急性排斥反應(yīng)時血漿B型鈉尿肽(BNP)、B型鈉尿肽氨基末端前體(NT-proBNP)的濃度變化及早期的輔助診斷價值。方法 選擇在我院行首次同種異體腎移植術(shù)患者術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)12例為實驗組(A組)，并隨機選擇同期未發(fā)生急性排斥反應(yīng)17例為對照組(B組)?；仡櫺苑治鰞山M患者血漿B型鈉尿肽及其氨基末端前體濃度、血肌酐(SCr)水平、尿量及左心室舒張末期內(nèi)徑(LVDD)、舒張早期與心房收縮期二尖瓣血流峰速比值(E/A)、射血分數(shù)(LVEF)的變化，進行統(tǒng)計學(xué)比較。結(jié)果 急性排斥反應(yīng)組比較非急性排斥反應(yīng)組同期BNP、NT-proBNP增高發(fā)生率高于尿量減少的發(fā)生率、SCr增高及左室結(jié)構(gòu)及功能指標改變的發(fā)生率(P<0.01)，且急性排斥反應(yīng)時BNP、NT-proBNP增高早于SCr，NT-proBNP與BNP比較增高幅度更大、發(fā)生更早。結(jié)論 腎移植術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)時血BNP、NT-proBNP濃度早期顯著增高，血BNP、NT-proBNP濃度變化可作為早期輔助診斷移植腎急性排斥反應(yīng)發(fā)生的敏感指標，其中NT-proBNP更敏感。

腎移植；急性排斥反應(yīng)；鈉尿肽；鈉尿肽氨基末端前體

現(xiàn)代免疫抑制劑應(yīng)用于腎移植后，臨床上主要根據(jù)血肌酐(serum creatinine，SCr)水平及尿量變化早期發(fā)現(xiàn)同種異體腎移植術(shù)后患者發(fā)生急性排斥反應(yīng)，指導(dǎo)移植腎穿刺活檢，確定診斷。但在隱匿性及急性排斥反應(yīng)早期，患者SCr水平及尿量變化不明顯，臨床上需要尋找某些指標早期發(fā)現(xiàn)急性排斥反應(yīng)，以減輕移植腎的損傷。據(jù)報道，成功的腎臟移植可使終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)患者血漿B型鈉尿肽(brain natriuretic peptid，BNP)及B型鈉尿肽氨基末端前體(amino terminal procursor of natriuretic peptid，NT-proBNP)水平下降甚至恢復(fù)正常，并隨腎功能變化呈動態(tài)改變[1-2]。在此，我們通過回顧性分析同種異體腎移植患者發(fā)生急性排斥反應(yīng)時血漿 BNP及NT-proBNP濃度變化情況，探討其對腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的輔助診斷價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年11月至2013年2月在我院首次同種異體腎移植術(shù)的183例患者中發(fā)生急性排斥反應(yīng)12例為試驗組(A組)，并隨機選擇同期未發(fā)生急性排斥反應(yīng)17例為對照組(B組)。所有研究對象原發(fā)病均為慢性腎炎(尿毒癥期)，無腫瘤、嚴重感染、肝功能不全等合并疾病。術(shù)后均常規(guī)采用三聯(lián)免疫抑制劑(驍悉、他克莫司、強的松)治療。兩組患者男17例，女12例，性別、年齡比較[A組男/女為7/5，年齡(42.8±17.7)歲；B組男/女為10/7，年齡(43.1±16.4)歲]無明顯統(tǒng)計學(xué)差別。

1.2 超聲心動圖 移植腎急性排斥反應(yīng)前、急性排斥反應(yīng)后第3天、1周、2周患者的心臟指標：左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricle diastole last stage inside diameter，LVDD)、舒張早期與心房收縮期二尖瓣血流峰速比值(ratio of early diastolic peak velocity and atrial systolic peak velocity via mitral valve，E/A)、左室射血分數(shù)(left ventricle ejecting fraction，EF)均應(yīng)用我院彩色多普勒超聲診斷儀(VIVID，GE公司，美國)測量。

1.3 實驗室檢測指標 記錄移植腎急性排斥反應(yīng)前、急性排斥反應(yīng)0天、第1天、第2天、第3天、1周、2周收集的患者外周血測定的實驗室指標。血漿BNP及NT-proBNP濃度應(yīng)用免疫夾心化學(xué)發(fā)光法檢測(AxSYM平臺，雅培公司，美國)?；颊逽Cr濃度應(yīng)用全自動生化儀檢測(OLYMPUS，日本)檢測。

1.4 臨床指標 記錄移植腎急性排斥反應(yīng)前、急性排斥反應(yīng)0天、第1天、第2天、第3天、1周、2周記錄患者尿量變化。

2 結(jié) 果

2.1 急性排斥反應(yīng)前后心臟指標的變化 A組急性排斥反應(yīng)后較急性排斥反應(yīng)前左室容量負荷LVDD增高，表示舒張功能的舒張早期與心房收縮期二尖瓣血流峰速比值E/A、表示收縮功能的左心室射血分數(shù)LVEF減低(P<0.05)；B組在觀察期間前后無變化(P>0.05)；A組急性排斥反應(yīng)前與B組觀察期間同期左室超聲心動圖指標比較無明顯差別(P>0.05，表1)。

表1 兩組LVDD、E/A、LVEF比較 (±s)

與本組急性排斥反應(yīng)前比較，*P<0.05；與A組急性排斥反應(yīng)前比較,#P>0.05；與本組組觀察期間前比較，△P>0.05。

2.2 急性排斥反應(yīng)過程中各實驗室指標變化趨勢 A組患者急性排斥反應(yīng)前后B型鈉尿肽(BNP)及B型鈉尿氨基末端前體(NT-proBNP)、血肌酐(SCr)濃度見表2。BNP于急性排斥反應(yīng)發(fā)生后第1天開始升高(P<0.05)；NT-proBNP急性排斥反應(yīng)發(fā)生當天即開始升高，且升高幅度大于BNP(P<0.01)；SCr于急性排斥反應(yīng)發(fā)生后第2天開始升高(P<0.05)。

表2 A組患者急性排斥反應(yīng)前后BNP、NT-proBNP、SCr濃度比較 (±s)

與急性排斥反應(yīng)前比較，*P<0.05，**P<0.01。

2.3 急性排斥反應(yīng)對各檢測指標的影響 同種異體腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)組(A組)比較非急性排斥反應(yīng)組(B組)同期BNP、NT-proBNP增高發(fā)生率高于尿量減少、左室功能指標改變及SCr增高的發(fā)生率(表3)。

表3 兩組患者急性排斥反應(yīng)前后同期尿量、SCr、BNP、NT-proBNP、LVDD、E/A、LVEF改變發(fā)生率的比較 (例，急性排斥反應(yīng)前/后)

與B 組急性排斥反應(yīng)前后比較，*P<0.05，**P<0.01。

3 討 論

B型鈉尿肽(BNP)屬鈉尿肽類家族成員，1988年SUDOH等[3]首先從豬腦中分離出BNP并據(jù)此命名，病理狀態(tài)下BNP主要由心室肌細胞合成、分泌。BNP生物學(xué)特性為：在心室充盈壓升高、心肌纖維被牽拉時高表達，其首先合成一個含134個氨基酸殘基的前BNP原(preproBNP)，經(jīng)酶切后成為含有108個氨基酸的BNP原(proBNP)，后者在蛋白酶的作用下形成一分子有活性的BNP(32個氨基酸殘基)和一分子無活性的含76個氨基酸殘基的片斷(NT-proBNP)[4]。血液循環(huán)中的BNP可拮抗RAAS/SNS及內(nèi)皮素系統(tǒng)活性，具利鈉、利尿、舒血管、降低心臟前、后負荷，保護心、腎等靶器官等作用[5]。血漿B型鈉尿肽及其氨基末端前體(BNP/NT-proBNP)濃度的變化，既往主要用于左心室功能不全的輔助診斷[6]。

CATALIOTTI和CLERICO等[7-8]研究發(fā)現(xiàn)終末期腎病患者的血漿BNP濃度顯著增高，其認為可能機制是：終末期腎病患者腎血流灌注及腎小球濾過率(GFR)下降，腎溶質(zhì)排泄功能降低，以致使血容量增加，心臟負荷加重，加速誘導(dǎo)BNP合成和分泌；另外腎臟是BNP降解的主要器官之一，當腎臟的結(jié)構(gòu)和功能受到嚴重破壞時，降解BNP的中性肽鏈內(nèi)切酶合成減少，BNP降解障礙，血漿BNP濃度增加。CODOGNOTTO等[9]研究指出在慢性腎功能不全早期階段即可出現(xiàn)血漿BNP/NT-roBNP濃度升高，而與心肌病變程度無直接相關(guān)。再者BARGNOUX等[10]研究揭示無論有無心衰，血漿NT-proBNP濃度均隨腎小球濾過率(rate of glomerular filtration，GFR)的下降而升高，亦驗證了腎功能對該實驗室指標的影響。我國王昌盛等[11]研究發(fā)現(xiàn)在慢性腎衰竭維持血透患者中即使無心血管疾病BNP血漿水平也總是高于正常對照組。我們研究亦發(fā)現(xiàn)腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)時左室容量負荷(LVDD)增高，表示舒張功能的舒張早期與心房收縮期二尖瓣血流峰速比值(E/A)、表示收縮功能的左心室射血分數(shù)(LVEF)減低，但BNP/NT-proBNP濃度變化不相平行，亦說明腎臟功能是影響B(tài)NP/NT-proBNP濃度變化的獨立因素。

HORL及KHALIFEH[1-2]研究認為，成功腎移植可使絕大多數(shù)腎病患者的血BNP水平回復(fù)正常，其考慮腎移植后血BNP濃度下降的原因為：腎臟濾過功能回復(fù)后，患者高血容量狀態(tài)緩解，心臟負荷減輕，BNP合成和分泌減少；成功腎移植后，降解BNP的腎臟中性肽鏈內(nèi)切酶合成增多，血漿BNP濃度下降。腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)患者隨急性腎損傷的發(fā)生，其容量負荷增加，腎臟降解BNP/NT-proBNP功能下降，必將導(dǎo)致BNP/NT-proBNP血漿濃度增高。另外WITTHAUT和WOLFF等[12-13]在研究重度感染患者BNP/NT-proBNP血漿濃度時發(fā)現(xiàn)，白細胞介素-6(IL-6)和其他促炎癥因子可以直接刺激BNP/NT-proBN分泌，因此推斷腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)患者由于免疫反應(yīng)所導(dǎo)致的促炎癥因子分泌增多亦可刺激BNP/NT-proBNP的血漿濃度升高。目前，臨床上主要根據(jù)SCr水平及尿量變化早期發(fā)現(xiàn)同種異體腎移植術(shù)后患者發(fā)生急性排斥反應(yīng)，指導(dǎo)移植腎穿刺活檢，確定診斷。然而，強效免疫抑制劑的應(yīng)用使得急性排斥反應(yīng)的臨床表現(xiàn)隱匿，一旦出現(xiàn)SCr明顯升高，即已存在較明顯的免疫病理損害，因此需要更敏感指標指導(dǎo)腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的早期診斷。我們研究發(fā)現(xiàn)急性排斥反應(yīng)患者血漿B型鈉尿肽(BNP)及其氨基末端前體(NT-proBNP)濃度增高發(fā)生率高于尿量變化、左室功能指標改變及SCr增高的發(fā)生率，且急性排斥反應(yīng)時BNP、NT-proBNP增高早于SCr增高，NT-proBNP與BNP比較增高幅度更大、發(fā)生更早。關(guān)于NT-proBNP比BNP增高幅度更大、發(fā)生更早原因我們考慮可能為：BNP性質(zhì)不穩(wěn)定、半衰期短(20 min)，而NT-proBNP半衰期長(120 min)、相對穩(wěn)定；BNP主動地從血漿中清除同時也有被動清除機制，包括經(jīng)腎清除；NT-proBNP則主要經(jīng)腎臟濾過清除，受器官功能影響的較大[14]。因此血漿BNP濃度，特別是NT-proBNP濃度的監(jiān)測很可能是非常有前途的早期輔助診斷同種異體腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的敏感指標。

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[2] KHALIFEH N. Natriuretic peptides in chronic kidney disease and during renal replacement therapy: An update.[J]. J Investig Med,2009,57(2):487.

[3] SUDOH T, KANGAWA K, MINAMINO N, et al. A NEW NATRIURETIC PEPTIDE IN PORCINE BRAIN[J]. Nature,1988,332(6159):78-81.

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(編輯 王 瑋)

Application of BNP and NT-pro BNP in the early auxiliary diagnosis of acute rejection reaction after allograft renal transplantation

JIAO Zi-zhao, XUE Wu-jun, TIAN Xiao-hui, LI Yang

(Department of Renal Transplantation, Hospital of Nephropathy, the First Affiliated Hospital, Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, China)

Objective To investigate the plasma concentration change and early auxiliary diagnosis value of brain natriuretic peptid (BNP) and amino terminal procursor of natriuretic peptid (NT-proBNP) in acute rejection reaction after allograft renal transplantation. Methods A total of 12 cases with postoperative acute rejection were enrolled in the experimental group (group A) among patients who received allograft renal transplantation the first time, meanwhile 17 cases without acute rejection were randomly selected as the control group (group B). The plasma concentration of BNP and NT-proBNP, level of serum creatinine (SCr), urine volume and parameters of left ventricular structure and function were retrospectively analyzed and compared. Results Compared to group B, group A had higher incidence of BNP and NT-proBNP than change of urine volume, SCr, parameters of left ventricular structure and function. The occurrence of BNP and NT-proBNP was earlier that of SCr. Moreover, BNP had more increase than NT-proBNP. Conclusions The plasma concentration of BNP and NT-proBNP increased significantly and early when acute rejection after renal transplantation occurred, and this change can serve as a sensitive auxiliary diagnosis index for acute rejection after renal transplantation. Besides, the plasma concentration of NT-proBNP is more sensitive than BNP.

renal transplantation; acute rejection reaction; natriuretic peptid; N-terminal proBNP

2014-12-20

2015-05-29

高等學(xué)校博士學(xué)科點專項科研基金(18960011)，國家自然科學(xué)基金項目(81270548，81400677)，陜西省科學(xué)技術(shù)研究發(fā)展計劃項目(2012K16-09-02，2014KW20-03)，高等學(xué)校博士學(xué)科點專項科研基金新教師類資助課題(20130201120081)，中央高校基本科研業(yè)務(wù)費專項資金資助(08143014).

薛武軍，教授，博士研究生導(dǎo)師，主任醫(yī)師. E-mail: xwujun@126.com

焦自釗(1969-)，男(漢族)，在讀博士研究生. 研究方向：腎臟移植. E-mail:jiaozz@126.com.

R692.5

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.09.002