雷替曲塞聯(lián)合洛鉑治療晚期消化道腫瘤療效觀察

俞 晨，李偉兵

(江蘇省腫瘤醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合科，江蘇 南京 210000)

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雷替曲塞聯(lián)合洛鉑治療晚期消化道腫瘤療效觀察

俞 晨，李偉兵

(江蘇省腫瘤醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合科，江蘇 南京 210000)

目的：觀察雷替曲塞聯(lián)合洛鉑治療晚期消化道腫瘤的療效及安全性。方法：19例IV期消化道腫瘤患者使用雷替曲塞聯(lián)合洛鉑的治療方案進(jìn)行化療。雷替曲塞總劑量為2.6mg/m2，第一天使用，洛鉑總劑量為30mg/m2，和雷替曲塞同一天或在其后一天使用，均以21d為1個(gè)周期，進(jìn)行2個(gè)周期的治療。治療2個(gè)周期后觀察化療前后病灶大小以及腫瘤指標(biāo)的變化，評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。結(jié)果：全組共19例，獲得部分緩解或疾病穩(wěn)定10例(52%)，無(wú)緩解或病情進(jìn)展9例(48%)，有效率52%。患者的血細(xì)胞抑制、肌肉關(guān)節(jié)痛、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常發(fā)生率分別為 57%、10%、30%、25%。血清腫瘤標(biāo)記物CA125、CEA及CA19-9治療后有效患者呈下降趨勢(shì)。結(jié)論：雷替曲塞聯(lián)合洛鉑治療晚期消化道腫瘤(胃癌，腸癌)能提高患者的生存率和臨床緩解率，且不良反應(yīng)輕，值得推廣。

雷替曲塞; 洛鉑; 消化道腫瘤

消化道腫瘤是目前我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤，化療依然是消化系統(tǒng)惡性腫瘤的主要治療方法，目前以含有奧沙利鉑或者順鉑的治療方案最為普遍，但不良反應(yīng)較重。洛鉑為第三代鉑類抗癌藥，抗瘤譜廣，不良反應(yīng)輕，水溶性好，抗癌活性較強(qiáng)，與其他鉑類藥物無(wú)交叉耐藥性，并且消化道反應(yīng)及腎毒性均小于順鉑[1]。主要用于治療乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、慢性粒細(xì)胞白血病[2]。但是近年來(lái)以洛鉑為主的化療方案已開(kāi)始用于各種晚期消化道腫瘤的治療。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究表明，洛鉑除用于適應(yīng)征已經(jīng)批準(zhǔn)的三種惡性腫瘤外，對(duì)淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、食管癌、結(jié)直腸癌和胃癌等具有明顯的抗癌活性[3-4]，常見(jiàn)不良反應(yīng)為骨髓抑制，特別是血小板減少癥的發(fā)生率最高。雷替曲塞是一種較強(qiáng)的胸苷酸合成酶抑制劑，主要用于治療腸癌。但臨床試驗(yàn)表明其有更廣闊的抗瘤譜，在胃癌[4]、食管癌[5-6]和胸膜間皮瘤[7]均具有明顯的抗腫瘤作用。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于雷替曲塞聯(lián)合洛鉑治療消化道腫瘤鮮有報(bào)道，本文對(duì)19例使用雷替曲塞聯(lián)合洛鉑治療晚期消化道腫瘤的患者進(jìn)行回顧性研究，詳細(xì)如下：

1 臨床資料

1.1 一般資料

19例患者為2011年1月至2015年1月期間在江蘇省腫瘤醫(yī)院就診的晚期消化道腫瘤患者(胃癌，腸癌)，病理證實(shí)為癌。經(jīng)CT或MRI檢查報(bào)告提示為晚期消化道腫瘤患者。已有組織學(xué)病理確診，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤80歲，ECOG≤2分，分期IV期，X線片顯示無(wú)胃腸穿孔征象，無(wú)消化道出血；總膽紅素、谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶≤ 2.0×正常值上限；血肌酐≤13.3mmol/L；白細(xì)胞≥4.0×109/L，血小板≥100×109/L，血紅蛋白≥90g/L；無(wú)其它嚴(yán)重的內(nèi)科疾病。所有患者均無(wú)化療禁忌證，心電圖無(wú)明顯異常；有可測(cè)量病灶；化療有效率分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)；不良反應(yīng)有：血液學(xué)毒性(白細(xì)胞、血小板下降)、肌肉或關(guān)節(jié)痛、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷等[8]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：患者在使用此治療方案時(shí)加用其他化療藥；孕期或哺乳期婦女；某些無(wú)法預(yù)知的心理或者醫(yī)療狀況，藥物濫用、患者不能完成本試驗(yàn)、患者對(duì)治療成分過(guò)敏。

2011年01月至2015年01月之間符合入組條件患者共19例，男性16例，女性3例，年齡為39～79歲，中位年齡56歲。直腸癌9例，結(jié)腸9例，胃癌1例。均為腫瘤晚期術(shù)后患者輔助化療。轉(zhuǎn)移部位: 肺11例，淋巴結(jié)7例，肝11例，骨3例，腹腔積液、胸腔積液3例，盆腔附件4例，其他部位3例；病理類型均為腺癌。

1.2 治療方法

化療方案：雷替曲塞(天津正大天晴藥業(yè)有限公司，2mg/支，批號(hào)：131018，131217 141219)2.6mg/m2，加入生理鹽水100ml中靜脈滴注，靜脈滴注時(shí)間大于15min，洛鉑(海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司，10mg/支，批號(hào)：20140102，20130301，20120304)總劑量為30mg/m2，加入5%葡萄糖水500mL中靜脈滴注，與雷替曲塞同一天或其后分次應(yīng)用?；熎陂g常規(guī)給予保肝護(hù)胃支持治療同時(shí)予以5-羥色胺受體拮抗劑預(yù)防性止吐，部分患者給予胃復(fù)安或地塞米松加強(qiáng)止吐，一個(gè)周期為21d。如果前一周期出現(xiàn)3～4度以上白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療，如果出現(xiàn)3～4度血小板減少給予血小板生成素或者白介素-11治療，出現(xiàn)肌肉痛或肝功能損傷時(shí)給予積極對(duì)癥處理?；熎陂g每個(gè)治療周期前復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)，兩個(gè)治療周期結(jié)束后復(fù)查CT或MRI等。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

①除淺表可直接測(cè)量的病灶外，采用CT或MRI檢查測(cè)量腫瘤病灶的大小，根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效[15](表1)。CR+PR等于總有效率(ORR)。CR+PR+SD等于疾病控制率(DCR)。②并按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究院(NCI)提出的藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC, V3.0)對(duì)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 RECIST評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

表2 NCI-CTC常見(jiàn)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

1.4 血清CA19-9、CA125、CEA水平測(cè)定

取腫瘤患者入院后空腹12h 的外周靜脈血5ml，3000r/min 離心10min，分離血清后置-80℃保存待用。采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)測(cè)定三種腫瘤標(biāo)志物(CEA、CA19-9、CA125)水平，試劑盒由瑞典CanAg公司提供，嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。以CEA>5.0μg/L、CA199>30U/ml、CA125>35U/ml為陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn)，患者治療后較治療前下降大于等于10%為下降趨勢(shì)，下降小于10%或上升為上升趨勢(shì)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)

2 結(jié)果

2.1 近期療效

全組19例患者，其中近期療效：CR 0例、PR 4例( 21%)、SD6例( 31%)，總有效率ORR(CR+PR)為 21%。疾病控制率DCR(CR+PR+SD)為52%。

2.2 不良反應(yīng)

全組19例患者，其中骨髓抑制最常見(jiàn)，白細(xì)胞下降患者有7例占36%，血小板下降有2例占10%，血紅蛋白下降有3例占15%，肌肉或關(guān)節(jié)痛有2例占10%，胃腸道反應(yīng)有6例占30%，肝損害有5例占25%，無(wú)腎功能異常，未發(fā)現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)(表3)。

表3 化療后不良反應(yīng)

2.3 腫瘤標(biāo)志物變化趨勢(shì)與療效的關(guān)系

本組3項(xiàng)標(biāo)志物變化趨勢(shì)相符者9例；2例表現(xiàn)為CEA和CA199呈下降趨勢(shì)而CA125呈上升趨勢(shì)，2例表現(xiàn)為CA199和CA125呈下降趨勢(shì)而CEA呈上升趨勢(shì)，2例表現(xiàn)為CEA呈下降趨勢(shì)而CA125和CA199呈上升趨勢(shì)。3例表現(xiàn)CA125呈下降趨勢(shì)而CEA和CA199呈上升趨勢(shì)，本組標(biāo)志物呈下降趨勢(shì)者13例，呈上升趨勢(shì)者44例。呈下降趨勢(shì)者ORR及DCR均明顯高于呈上升趨勢(shì)者，P均<0.05(表4)。

表4 腫瘤標(biāo)記物變化趨勢(shì)與療效的關(guān)系

3 討論

目前對(duì)于晚期復(fù)發(fā)胃腸道腫瘤的主要治療手段是化療。與最佳支持治療相比，化療能夠顯著延長(zhǎng)患者生存期，改善其生存質(zhì)量[3]。晚期腸癌患者目前多主張使用氟尿嘧啶或其類似物為基礎(chǔ)的化療方案。由于氟尿嘧啶需持續(xù)靜脈泵入，使用不方便。多年來(lái)不斷出現(xiàn)新的氟尿嘧啶類似物，其中雷替曲塞以其獨(dú)特的作用機(jī)制和方便性引起了人們的興趣。五項(xiàng)大型的二期臨床試驗(yàn)和四項(xiàng)大規(guī)模三期臨床試驗(yàn)[9]均證實(shí)，雷替曲塞和氟尿嘧啶/亞葉酸鈣的治療方案療效相當(dāng)，使用方便，花費(fèi)更少，毒性可控，目前該藥已經(jīng)在全球29個(gè)國(guó)家或地區(qū)批準(zhǔn)上市。雷替曲塞最初是由RoyalMarsden醫(yī)院和英國(guó)Zeneca公司合作開(kāi)發(fā)的一種喹唑啉葉酸鹽類似物，1996年在英國(guó)上市，它屬于細(xì)胞毒類抗腫瘤藥，主要通過(guò)抑制胸腺嘧啶合成酶起作用；它還可被細(xì)胞主動(dòng)攝取，進(jìn)入細(xì)胞后迅速被葉酸基聚谷氨酸鹽合成酶代謝為一類多聚谷氨酸化合物，這類多聚谷氨酸化合物是較強(qiáng)的胸腺嘧啶合成酶抑制劑，能夠抑制細(xì)胞DNA的合成，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，同時(shí)它能長(zhǎng)時(shí)間在細(xì)胞內(nèi)潴留，血漿消除半衰期為50-100小時(shí)，從而達(dá)到長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮細(xì)胞毒作用。所以僅僅需要15分鐘靜脈滴注即可維持21天化療周期。多篇報(bào)道證實(shí)雷替曲塞目前在頭頸部腫瘤、結(jié)直腸癌、胃癌治療中有效率高，且不良反應(yīng)輕，療效優(yōu)于氟尿嘧啶，不良反應(yīng)較氟尿嘧啶低。

目前晚期消化道腫瘤化療中以鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶/亞葉酸鈣為主的聯(lián)合化療方案臨床應(yīng)用較多，但第一代鉑類藥物嚴(yán)重的腎耳毒性和消化道反應(yīng)限制了其在部分患者中的應(yīng)用，第二代鉑類藥物消化道反應(yīng)較第一代輕，但骨髓抑制明顯，限制了它的臨床應(yīng)用，同時(shí)它與第一代鉑類藥物表現(xiàn)出顯著的交叉耐藥性，第一、二代鉑類藥物在大腸癌中的療效尚未盡如人意[10]。洛鉑是第三代鉑類藥物，主要作用機(jī)制為形成DNA的鏈內(nèi)和/或鏈間交聯(lián)，阻礙其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而干擾腫瘤細(xì)胞周期的正常運(yùn)行，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的目的[11-12]。洛鉑的抗腫瘤治療指數(shù)等于或高于卡鉑和順鉑，無(wú)交叉耐藥性[11]，是一種廣譜、高效低毒的抗癌藥物。并且其腎毒性和胃腸道反應(yīng)輕，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，洛鉑除適應(yīng)征批準(zhǔn)的三類腫瘤外，對(duì)非小細(xì)胞肺癌、食管癌、胃癌、淋巴瘤、睪丸腫瘤、結(jié)直腸癌等都有抗癌活性[13-14]。

劉思海等[1]觀察洛鉑、奧沙利鉑分別聯(lián)合替加氟持續(xù)泵入治療晚期胃癌，其中64例晚期胃癌患者，分別給予奧沙利鉑 135mg/m2、洛鉑 35mg/m2、替加氟 800mg/m2、亞葉酸鈣 200mg/m2。每4周重復(fù)。結(jié)果表明洛鉑組的有效率為71.9%, 奧沙利鉑組的有效率為65.6%；洛鉑聯(lián)合替加氟優(yōu)于奧沙利鉑聯(lián)合替加氟，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組的副反應(yīng)易于接受。林麗珠等[4]曾報(bào)道洛鉑聯(lián)合氟尿嘧啶和亞葉酸鈣治療晚期結(jié)直腸癌和胃癌。31例患者中，完全緩解1例, 部分緩解6例, 穩(wěn)定14例，有效率 22.6%，疾病控制率為67.8%；副反應(yīng)以乏力最明顯，發(fā)生率48.4%，血小板減少發(fā)生率22.6%。李醒亞等[12]報(bào)道應(yīng)用LLF方案治療晚期食管癌的Ⅱ期臨床研究，給藥方式為洛鉑50mg，第1天；亞葉酸鈣 200mg/m2，第l-3天；氟尿嘧啶 400mg/m2，靜脈推注，第1天，600mg/m2，持續(xù)靜脈滴注22h，第l-3天。其中37例評(píng)估療效，完全緩解l例，部分緩解16例，病情穩(wěn)定15例，疾病進(jìn)展5例，有效率45.9%，其中初治患者有效率68.2%，復(fù)治患者有效率13.3%。以上3篇文獻(xiàn)表明洛鉑治療中晚期消化道腫瘤的療效與奧沙利鉑相近甚至更優(yōu)，且毒副反應(yīng)輕。據(jù)悉，目前歐美正在進(jìn)行洛鉑治療胃癌的二期臨床研究。

4 結(jié)論

本回顧性研究表明洛鉑聯(lián)合雷替曲塞治療的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，以白細(xì)胞下降為主，發(fā)生率為36%，其中Ⅲ、Ⅳ度占5%，多在用藥后第3～7天出現(xiàn)，使用粒細(xì)胞集落刺激因子后能恢復(fù)正常，不影響繼續(xù)治療；血小板減少的發(fā)生率為10%，其中Ⅲ、Ⅳ度占5%，明顯低于文獻(xiàn)報(bào)道的6%～44%[4-5]，獲得部分緩解或疾病穩(wěn)定占52%，明顯高于普通化療30～40%左右的有效率。我們認(rèn)為，洛鉑聯(lián)合雷替曲塞可用于治療晚期消化道腫瘤，尤其是用于多次化療后不能耐受、產(chǎn)生多藥耐藥以及年老體弱者的多線治療，可作為一個(gè)較好的替代選擇。它療效顯著，且不良反應(yīng)較輕，患者依從性好，生活質(zhì)量高，值得進(jìn)一步大規(guī)模臨床研究加以證實(shí)。

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Observation on the Efficacy of the Combination of the Raltitrexed and Lobaplation Treatment with the Late Digestive Tract Tumor

YU Chen, LI Wei-bing

(Department of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine,Jiangsu Cancer Hospital, Nanjing 210000, China)

Objective: To observe the efficacy and safety of the combination of the raltitrexed and lobaplation in the treatment of the advanced digestive tract tumor. Methods: 19 patients with IV stage digestive tract tumor (carcinoma, gastric cancer) were treated by using the combination of the raltitrexed and lobaplation. The dose of raltitrexed was 2.6mg/m2in the first day, and the total dose of lobaplation was 30mg/m2, in the same day or in the subsequent use of the same day, and the treatment of 2-6 cycles was performed by 21d. After 2 cycles, the changes of lesion size and tumor index were observed, and the adverse reactions were evaluated. Results: there were 19 cases in the whole group, 10 cases (52%) with partial remission or stable disease, 9 cases (48%) without remission or disease progress. The incidence of gastrointestinal tract reaction, blood cell inhibition, muscle pain and abnormal liver function were 30%, 57%, 10% and 25% respectively. The serum tumor markers CA125, CEA and CA19-9 were decreased in the treatment of effective patients.Conclusions:The treatment of advanced gastrointestinal tumor with the combination of the raltitrexed and lobaplation has a certain significance to the clinical remission rate and survival rate of the advanced digestive tract tumor, and the adverse reactions are light and worth further promotion.

Raltitrexed ; Lobaplation; Digestive Tract Tumor

2015-05-01

江蘇省中醫(yī)藥局科技項(xiàng)目(LZ13061)。

俞晨(1980-)，女，江蘇省泰興市人，博士，主治醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合抗腫瘤研究。

R969.3

A

1673-8772(2015)04-0028-05