甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑復(fù)配專利技術(shù)現(xiàn)狀分析

陳翠翠　梁艷輝

摘要 從復(fù)配對象、申請量年代分布、申請區(qū)域分布、申請人分布等對國內(nèi)外包含甲氧基丙烯酸酯類化合物相關(guān)的復(fù)配專利進(jìn)行檢索分析，指出了該領(lǐng)域的研究焦點和方向，并提出了國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域機(jī)構(gòu)或企業(yè)的研究方向及建議。

關(guān)鍵詞 甲氧基丙烯酸酯；殺菌劑；復(fù)配；專利

中圖分類號 S482.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 0517-6611（2015）19-095-05

甲氧基丙烯酸酯類（Strobilurins）殺菌劑又稱嗜球果傘菌素類殺菌劑，其來源于天然產(chǎn)物Strobilurin，是以Strobilurins A和Oudemansin A為基礎(chǔ)研發(fā)的一類高效農(nóng)用殺菌劑[1]。甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑是線粒體呼吸抑制劑，通過抑制細(xì)胞色素b和C1間電子傳遞，干擾細(xì)胞能量供給使細(xì)胞死亡，從而抑制線粒體的呼吸以發(fā)揮殺菌作用。經(jīng)過近20年的研究與應(yīng)用，甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑已經(jīng)成為一類重要的殺菌劑，是一類低毒、內(nèi)吸性、高活性、廣譜性殺菌劑，具有保護(hù)、治療、鏟除、滲透及內(nèi)吸活性，而且還具有高度選擇性，對人、畜、作物及有益生物安全，對環(huán)境基本無污染作用。該類殺菌劑殺菌譜廣，對幾乎所有真菌類-擔(dān)子菌綱、半知菌綱、子囊菌綱和卵菌綱等病害都表現(xiàn)出良好的生物活性，如對麥類的網(wǎng)斑病、葉枯病、白粉病、黑腥病、赤斑病，水稻的紋枯病和稻瘟病，霜霉病和疫病等均具有很好的活性，對疫病的防治尤為重要，并且對二羧酰胺類、14-脫甲基化酶抑制劑、苯并咪唑類和苯甲酰胺類產(chǎn)生抗性的菌株有效[2]。該類化合物是目前殺菌劑研究以及專利申請的熱點。目前商品化的已經(jīng)有十多個品種，如嘧菌酯、醚菌酯、苯氧菌胺、氟嘧菌酯、肟菌酯、醚菌胺、肟醚菌胺、啶氧菌酯、吡唑醚菌酯（唑菌胺酯）、烯肟菌酯、烯肟菌胺、氯啶菌酯、丁香菌酯、苯醚菌酯等[3-4]。因此，為了解該類殺菌劑的專利申請現(xiàn)狀，特別是含有該類殺菌劑的復(fù)配組合物的專利申請情況，筆者以上述幾種化合物為代表品種進(jìn)行檢索，對主要復(fù)配對象、專利申請量年代分布、專利申請量的區(qū)域分布、主要申請人分布情況等進(jìn)行了分析，指出了該類殺菌劑復(fù)配組合物的研究焦點和重點，旨在為該類殺菌劑復(fù)配研究以及相關(guān)科研機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)提供參考。

1 甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑的研究概況

甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑在全球范圍得到了廣泛研究，幾乎主要農(nóng)藥公司都參與了該類化合物的研究，如拜耳、先正達(dá)、巴斯夫、石原、住友、三菱、日本農(nóng)藥、沈陽化工研究院、浙江化工研究院、南開大學(xué)、湖南化工研究院等科研機(jī)構(gòu)。第1個商品化的甲氧基丙烯酸酯類化合物是嘧菌酯，其是由ICI公司（先正達(dá)公司的前身）在EP0382375專利中公布的，并且于1996年上市[5]，隨著對該類殺菌劑研究的深入，先正達(dá)公司又于2000年在EP0278595專利中公布了啶氧菌酯化合物[6]。同時，巴斯夫公司也對該類化合物產(chǎn)生了巨大興趣，并于1992年在EP0253213專利中公開了醚菌酯[7]，其公布時間僅次于先正達(dá)公司公布的嘧菌酯，并且繼巴斯夫公司公布了醚菌酯后，又分別于2000、2001和2006年公布了吡唑醚菌酯、嘧菌胺和肟醚菌胺，迅速占領(lǐng)了該類殺菌劑市場。拜耳公司于1994年公布了氟嘧菌酯，且于2004年投入市場，繼氟嘧菌酯之后，拜耳公司還開發(fā)了肟菌酯，其相關(guān)專利為EP0460575，并于1999年推向市場[8]。日本鹽野義公司也是開發(fā)該類殺菌劑較早的公司之一，在1993年公布了苯氧菌胺，并于1999年上市，該化合物的研究并不是一如先前公司的開發(fā)思路以天然化合物Strobilurin A或Oudemansin A為模板，而是以抗生素和除草劑為先導(dǎo)化合物，成功地發(fā)現(xiàn)了世界上第3個Strobilurin類化合物，成為防治水稻稻瘟病的優(yōu)良?xì)⒕鷦?。此外，杜邦公司、日本宇部興公司等對該類化合物進(jìn)行了研究，如KZ165和UBF-307等化合物。

國內(nèi)的研究機(jī)構(gòu)對該類化合物也進(jìn)行了研究，比較突出的是沈陽化工研究院和浙江化工研究院。其中，烯肟菌酯是沈陽化工研究院于1997年開發(fā)的國內(nèi)第1個甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑，并相繼開發(fā)出多個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新型甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑如烯肟菌胺（SYP-1620）、丁香菌酯（SYP-3375）、唑菌酯（SYP-3343）、唑胺菌酯（SYP-4155）、氯啶菌酯（SYP-7017）等化合物，均具有較好的殺菌效果[9]。浙江化工研究院于2003年公布了苯醚菌酯，具有合成工藝簡單、殺菌譜廣、殺菌活性高的特點，兼具有保護(hù)和治療作用，對作物的白粉病、炭疽病和霜霉病均表現(xiàn)出優(yōu)異的防效，屬低毒類產(chǎn)品，也具有很大的市場前途[10]。表1介紹了該領(lǐng)域主要甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑。

2 甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑復(fù)配分析

由于甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑的作用機(jī)制新穎、殺菌效果好，且環(huán)境相容性好，故對該類殺菌劑的研究一直是殺菌劑領(lǐng)域的熱點。并且為了擴(kuò)大防治譜、延緩殺菌劑的抗性，開發(fā)已有的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑的復(fù)配產(chǎn)品是各大農(nóng)藥公司的研究熱點，特別是技術(shù)實力相對薄弱的企業(yè)。商品化的多種Strobilurin類殺菌劑復(fù)配產(chǎn)品較多，僅有個別甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑（表2），如苯氧菌胺、醚菌胺、肟醚菌胺、啶氧菌酯等的復(fù)配組合物相對較少；涉及嘧菌酯、醚菌酯、氟嘧菌酯、苯醚菌酯、丁香菌酯等的復(fù)配組合物較多，其復(fù)配對象較廣泛，涉及多種不同作用機(jī)制、不同結(jié)構(gòu)類別的殺菌劑，還有個別殺蟲劑。經(jīng)過檢索分析可知，該類復(fù)配組合物主要以二元復(fù)配為主，僅有23件三元復(fù)配申請，且復(fù)配對象的結(jié)構(gòu)類型主要是三唑類化合物、抗生素類，且從近幾年的復(fù)配專利申請還可看出，隨著該類殺菌劑復(fù)配產(chǎn)品的研究，部分常用殺菌劑已被研究，一些不經(jīng)常使用的殺菌化合物也被重新利用與Strobilurin類殺菌劑進(jìn)行復(fù)配，以顯著提高單劑化合物的防效，既豐富了組合物種類又延長了化合物的使用期，得到了國內(nèi)企業(yè)或研究機(jī)構(gòu)的重視。此外，隨著生物源農(nóng)藥的發(fā)展，一些用于醫(yī)藥殺菌的化合物也被開發(fā)應(yīng)用于農(nóng)藥領(lǐng)域，如殼寡糖、尼可霉素、聚六亞甲基雙胍類化合物與甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑復(fù)配，也表現(xiàn)出了增效，從側(cè)面反映出三元或三元以上組合物或開發(fā)含舊殺菌劑以及具有醫(yī)藥用途殺菌劑的復(fù)配組合物可能會有較大的研究空間。

3 甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑復(fù)配專利申請年度分析

在對甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑組合物相關(guān)專利的申請年代進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在該類化合物首次申請公布后即有組合

物申請，并且隨著該類化合物的不斷開發(fā)與其優(yōu)異的抗菌活性，逐漸成為農(nóng)藥化學(xué)領(lǐng)域研究的熱點。由圖1可知，在1997～1998、2005～2009和2012～2013年申請量相對較大，該種組合物的大量申請是與新的活性化合物的研發(fā)密切相關(guān)的。甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑復(fù)配組合物一直是農(nóng)藥化學(xué)領(lǐng)域研究的焦點，對于2014年的申請量，考慮到專利申請的公開時間及數(shù)據(jù)庫收錄時間的原因，尚不完整，但是從整體上看仍然呈逐年增長的趨勢。

4 甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑專利申請區(qū)域分析

通過統(tǒng)計分析，甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑組合物的專利申請主要集中在中國（CN）、歐盟（EP）和美國（US），以及其他國家日本（JP）、澳大利亞（AU）、韓國（KR）等，其中，我國申請量最大，所占比例為41%，歐盟為12%，美國為10%。但是我國申請人僅是對該類化合物進(jìn)行復(fù)配研究，而對于該類化合物的開發(fā)與研發(fā)新的衍生物的申請較少，僅有個別申請人，如沈陽化工研究院、浙江化工研究院等實力公司開發(fā)出具有高活性的該類化合物，而其他公司均主要在于復(fù)配組合物的研究，也就是說國內(nèi)申請人在該類化合物的研發(fā)上仍有所匱乏。

5 甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑復(fù)配專利申請人分布

甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑組合物的申請人較多，但是大部分專利分布在幾個主要申請人手中，專利分布量相對不平衡，大部分申請人僅具有1或2件專利，占到了申請人總量的81%。通過整理歸類，分析出該領(lǐng)域的主要申請人及其申請數(shù)量（表3），我國申請人的申請量僅次于巴斯夫歐洲公司、拜爾公司，占據(jù)了一定的地位。巴斯夫歐洲公司的申請量最多，達(dá)296件，其次是拜爾公司，為146件，陜西上格之路生物技術(shù)有限公司緊隨其后，申請量為122件，是我國申請量最大的公司；陜西美邦農(nóng)藥有限公司、深圳諾普信農(nóng)化股份有限公司、先正達(dá)公司、陜西湯普森生物科技有限公司、海利爾藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司、廣西田園生化股份有限公司、廣東中迅農(nóng)科股份有限公司等的申請量也達(dá)到30件以上。而且在統(tǒng)計歸類中發(fā)現(xiàn)，陜西上格之路生物技術(shù)有限公司、陜西美邦農(nóng)藥有限公司、陜西湯普森生物科技有限公司、海利爾藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司是近兩年發(fā)展起來的公司，在2012、2013年的專利申請量中占主要地位，主要研究農(nóng)藥組合物領(lǐng)域，并不涉及該類新化合物的開發(fā)；沈陽化工研究院雖然擁有多項化合物研發(fā)的自主知識產(chǎn)權(quán)，但是其涉及組合物的專利申請數(shù)量并不是很多，僅為21件。由此可以看出，關(guān)于甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑組合物的研究引起廣泛關(guān)注，但是少數(shù)申請人具有明顯優(yōu)勢。

6 結(jié)語

Strobilurins殺菌劑的成功開發(fā)使其成為殺菌劑發(fā)展史上的一塊里程碑，其憑借新穎的作用機(jī)制、非常廣泛的殺菌譜和良好的環(huán)境相容性占據(jù)了廣泛的殺菌劑市場，基本與三唑類殺菌劑持平，故與甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑相關(guān)的復(fù)配組合物也成為大多數(shù)農(nóng)藥公司研究的熱點。綜上分析，針對國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)對該類化合物的研究現(xiàn)狀，大部分企業(yè)基本停留在復(fù)配組合物產(chǎn)品上，僅有沈陽化工研究院、浙江化工研究院等具有科研實力的機(jī)構(gòu)致力于新化合物的創(chuàng)新開發(fā)，但是對于已有化合物專利的外延申請，如復(fù)配組合物、劑型等專利申請涉及較少。因此，國內(nèi)具有科研實力的機(jī)構(gòu)在加大新化合物的研發(fā)中，應(yīng)積極利用自身優(yōu)勢，加強(qiáng)該類化合物衍生物的研發(fā)，并關(guān)注相關(guān)殺菌劑復(fù)配組合物以及相關(guān)先進(jìn)劑型的研發(fā)。對于科研實力較弱的生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)準(zhǔn)確把握專利政策，利用自身優(yōu)勢，開發(fā)甲氧基丙烯酸酯類相關(guān)復(fù)配組合物，特別是涉及該研究列舉的復(fù)配對象以外的殺菌劑、殺蟲劑或除草劑，以及三元或多元復(fù)配組合物的研發(fā)。此外，還可以結(jié)合自身優(yōu)勢，加強(qiáng)環(huán)境友好型劑型開發(fā)，以擴(kuò)大甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑的應(yīng)用范圍、延長化合物的使用期限。

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