聯(lián)合應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動劑和孕三烯酮治療子宮內(nèi)膜異位癥患者的預(yù)后分析*

閔麗

聯(lián)合應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動劑和孕三烯酮治療子宮內(nèi)膜異位癥患者的預(yù)后分析*

閔麗①

目的：探討腹腔鏡術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）和孕三烯酮鞏固治療子宮內(nèi)膜異位癥患者的臨床效果，并分析其對患者卵巢功能及復(fù)發(fā)和再次妊娠的影響。方法：選取2012年1月-2014年3月在本院婦產(chǎn)科行腹腔鏡手術(shù)治療的子宮內(nèi)膜異位癥患者164例，按隨機數(shù)字表法分為四組，分別為聯(lián)合組38例（術(shù)后應(yīng)用GnRH-a聯(lián)合孕三烯酮治療），GnRH-a組43例（術(shù)后僅應(yīng)用GnRH-a治療），孕三烯酮組47例（術(shù)后僅應(yīng)用孕三烯酮治療），對照組36例（術(shù)后應(yīng)用安慰劑治療）。比較四組的癥狀緩解情況、用藥前后性激素水平的變化、復(fù)發(fā)及再次妊娠情況。結(jié)果：聯(lián)合組、GnRH-a組、孕三烯酮組患者癥狀明顯緩解率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但三組均明顯高于對照組，與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；聯(lián)合組、GnRH-a組、孕三烯酮組用藥治療后血清雌二醇（E2）、促黃體生成素（LH）、卵泡生成素（FSH）均較治療前明顯降低，治療前后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），聯(lián)合組、GnRH-a組上述血清性激素水平下降幅度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但均明顯小于孕三烯酮組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；聯(lián)合組、GnRH-a組、孕三烯酮組隨訪期間累計復(fù)發(fā)率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但均明顯低于對照組，與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；聯(lián)合組、GnRH-a組、孕三烯酮組妊娠率及良好妊娠結(jié)局率均明顯高于對照組，三組與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；聯(lián)合組與GnRH-a組妊娠率及良好妊娠結(jié)局率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但均明顯高于孕三烯酮組，兩組與孕三烯酮組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用GnRH-a聯(lián)合孕三烯酮治療與單用GnRH-a和孕三烯酮臨床療效及預(yù)防復(fù)發(fā)效果相當，對卵巢功能的影響和促進良好妊娠結(jié)局的效果與單用GnRH-a相當，但優(yōu)于單用孕三烯酮。

子宮內(nèi)膜異位癥；促性腺激素釋放激素激動劑；孕三烯酮；卵巢功能；妊娠結(jié)局

子宮內(nèi)膜異位癥是育齡女性較為常見的婦科良性疾病之一，主要表現(xiàn)為不孕不育、慢性盆腔疼痛、性交疼痛、月經(jīng)失調(diào)、痛經(jīng)，對患者身心健康和生育功能造成嚴重影響[1]。腹腔鏡手術(shù)是治療該病的主要手段之一，為減少患者術(shù)后復(fù)發(fā)率，促進術(shù)后再次妊娠，術(shù)后常聯(lián)合藥物鞏固治療[2]。目前關(guān)于腹腔鏡手術(shù)后聯(lián)合藥物鞏固治療對患者卵巢功能及再次妊娠情況的影響研究較少，本研究旨在比較腹腔鏡手術(shù)后應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）聯(lián)合孕三烯酮及單獨應(yīng)用GnRH-a和孕三烯酮對子宮內(nèi)膜異位癥患者卵巢功能及復(fù)發(fā)和再次妊娠的影響，以期尋找子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡術(shù)后的最佳用藥方案，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月-2014年3月在本院婦產(chǎn)科行腹腔鏡手術(shù)治療的子宮內(nèi)膜異位癥患者164例，合并不孕者65例（39.63%），年齡22～42歲，平均（31.08±4.59）歲；病程4個月～11年，平均（4.58±1.24）年。根據(jù)1985年美國生育學(xué)會修訂的子宮內(nèi)膜異位癥分期標準（r-AFS）進行分期：Ⅰ期29例（17.68%），Ⅱ期29例（17.68%），Ⅲ期49例（29.88%），Ⅳ期57例（34.76%）[3]。將上述患者分為四組，分別為聯(lián)合組38例，GnRH-a組43例，孕三烯酮組47例，對照組36例。四組的年齡、病程、r-AFS分期等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1 四組的一般資料比較

1.2 納入及排除標準 （1）納入標準：①術(shù)前經(jīng)臨床癥狀、腹腔鏡及病理確診為子宮內(nèi)膜異位癥，診斷參照《婦產(chǎn)科學(xué)》（第7版）中關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥的診斷標準[4]。②臨床及隨訪資料完整。③術(shù)前3個月內(nèi)均未接受過子宮內(nèi)膜異位癥藥物或手術(shù)治療，且術(shù)前3個月內(nèi)均未服用過激素類藥物。④本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，患者均了解本研究具體事項，自愿接受藥物治療和相關(guān)指標檢查并簽署書面知情同意書。⑤用藥治療依從性好。（2）排除標準：①合并腫瘤、心腦血管疾病、內(nèi)分泌疾病及嚴重心、肝、腎功能不全者。②術(shù)前生殖道異常者或子宮切除和/或單、雙側(cè)卵巢切除者。③男方精液異常等其他因素導(dǎo)致不孕。④對本試驗藥物敏感。

1.3 方法

1.3.1 腹腔鏡手術(shù) 所有患者均行腹腔鏡手術(shù)治療，麻醉后常規(guī)建立CO2氣腹，于腹腔穿刺并置入腹腔鏡鏡頭，并在腹腔鏡引導(dǎo)下分別于左、右下腹穿刺并放入10 mm及5 mm套管進行操作。常規(guī)檢查大網(wǎng)膜、腸管、腹膜、子宮、雙側(cè)附件等組織，觀察有無粘連及異位病灶的大小、部位、范圍，根據(jù)術(shù)中具體情況選用粘連松懈術(shù)、異位病灶電凝術(shù)、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)。對于合并不孕癥或術(shù)中常見輸卵管形態(tài)異常者，行輸卵管美蘭通液術(shù)、輸卵管修復(fù)整形造口術(shù)，確保輸卵管通暢。將腹腔液吸除后，采用大量生理鹽水反復(fù)灌洗腹腔，直至灌洗液清亮。術(shù)中鏡下取組織送病理學(xué)檢查明確診斷，術(shù)后常規(guī)應(yīng)用抗生素預(yù)防感染。

1.3.2 藥物治療 聯(lián)合組于術(shù)后第1次月經(jīng)5 d始給予GnRH-a 3.75 mg皮下注射治療，28 d/次，連續(xù)治療3個月后，改用孕三烯酮2.5 mg口服治療，7 d/2次，連續(xù)治療3個月。GnRH-a組僅給予GnRH-a皮下注射治療，連續(xù)治療6個月，給藥劑量及方法均同聯(lián)合組。孕三烯酮組僅給予三烯酮口服治療，續(xù)治療6個月，給藥劑量及方法均同聯(lián)合組。對照組給予安慰劑治療。分別于用藥前月經(jīng)第3天和停藥后第1次月經(jīng)第3天清晨抽取肘靜脈血5 mL，離心（3000 r/min）5 min后取上層清液，置于-20 ℃冰箱中保存待測，采用化學(xué)發(fā)光法檢測雌二醇（E2）、促黃體生成素（LH）、卵泡生成素（FSH）水平。

1.4 觀察指標 所有患者出院后采用電話或門診復(fù)診方式進行隨訪，記錄患者術(shù)后原有疼痛癥狀緩解及陽性體征消失情況，隨訪截止至2015年3月。（1）用藥治療4個月后評定療效：①明顯緩解：原有疼痛癥狀明顯緩解，盆腔結(jié)節(jié)消失，無觸痛；②中度緩解：原有疼痛癥狀程度減輕和/或盆腔結(jié)節(jié)縮小、變軟，觸痛明顯減輕；③輕度緩解：原有疼痛癥狀程度無明顯減輕，盆腔結(jié)節(jié)無明顯變化，觸痛明顯。（2）統(tǒng)計四組患者復(fù)發(fā)情況，復(fù)發(fā)判定標準：①盆腔陽性體征消失后又再次出現(xiàn)，甚至加重至術(shù)前水平；②超聲檢查提示出現(xiàn)新的子宮內(nèi)膜異位癥病灶；③血清CA125降至正常水平后又復(fù)升高，且排除其他因素或疾??；符合上述指標之一即可判定為復(fù)發(fā)。統(tǒng)計四組患者隨訪期間再次妊娠情況，包括分娩方式、異位妊娠、自然流產(chǎn)等，并根據(jù)患者是否成功分娩活胎分為良好妊娠結(jié)局和不良妊娠結(jié)局。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，計量資料采用（±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組的臨床療效比較 聯(lián)合組、GnRH-a組、孕三烯酮組患者癥狀明顯緩解率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但均明顯高于對照組，三組與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 四組的臨床療效比較 例（%）

2.2 四組用藥治療后的卵巢功能改善情況比較 聯(lián)合組、GnRH-a組、孕三烯酮組用藥治療后血清E2、LH、FSH水平均較治療前明顯降低，三組治療前后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；對照組治療前后血清E2、LH、FSH水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；聯(lián)合組、GnRH-a組上述血清性激素水平下降幅度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但兩組下降幅度均明顯小于孕三烯酮組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 四組用藥治療前后的卵巢功能改善情況比較（±s）

表3 四組用藥治療前后的卵巢功能改善情況比較（±s）

*與本組治療前比較，P<0.05；△與對照組比較，P<0.05；#與孕三烯酮組比較，P<0.05

2.3 四組的隨訪期間復(fù)發(fā)情況比較 隨訪截止至2015年3月，隨訪時間1.00～3.16年，平均（1.86±0.86）年，四組的隨訪時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。隨訪期間，聯(lián)合組累計復(fù)發(fā)2例，復(fù)發(fā)率為5.26%（2/38）；GnRH-a組累計復(fù)發(fā)3例，復(fù)發(fā)率為6.98%（3/43）；孕三烯酮累計復(fù)發(fā)4例，復(fù)發(fā)率為8.51%（4/47）；對照組累計復(fù)發(fā)9例，復(fù)發(fā)率為25.00%（9/36）。聯(lián)合組、GnRH-a組、孕三烯酮組隨訪期間累計復(fù)發(fā)率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；三組的復(fù)發(fā)率均明顯低于對照組，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.4 四組的隨訪期間妊娠情況比較 隨訪期間，聯(lián)合組妊娠29例，妊娠率76.32%（29/38），其中良好妊娠結(jié)局20例，良好妊娠結(jié)局率68.97%（20/29）；GnRH-a組妊娠32例，妊娠率74.42%（32/43），其中良好妊娠結(jié)局21例，良好妊娠結(jié)局率65.63%（21/32）；孕三烯酮組妊娠26例，妊娠率55.32%（26/47），其中良好妊娠結(jié)局14例，良好妊娠結(jié)局率53.85%（14/26）；對照組妊娠12例，妊娠率33.33%（12/36），其中良好妊娠結(jié)局5例，良好妊娠結(jié)局率41.67%（5/12）。聯(lián)合組、GnRH-a組、孕三烯酮組妊娠率及良好妊娠結(jié)局率均明顯高于對照組，三組與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；聯(lián)合組與GnRH-a組妊娠率及良好妊娠結(jié)局率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但均明顯高于孕三烯酮組，兩組與孕三烯酮組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 四組隨訪期間妊娠情況比較 例（%）

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥是指具有活性的腺體和間質(zhì)等子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮腔以外的部位，是一種具有侵蝕性和發(fā)展性的良性婦科疾病[5]。由于子宮內(nèi)膜異位癥患者盆腔正常解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致機體免疫機制、卵巢功能、盆腔內(nèi)分泌、腹腔內(nèi)微環(huán)境等改變，進而可能引發(fā)不孕，嚴重影響患者生育能力[6-8]。目前腹腔鏡手術(shù)仍是子宮內(nèi)膜異位癥的主要治療手段，可有效清除異位病灶、分離粘連、重建盆腔和輸卵管正常解剖結(jié)構(gòu)，可有效提高患者術(shù)后再次妊娠率。但手術(shù)治療并不可徹底清除病灶，如鏡下不可見的微小病灶及不典型或位置特殊的病灶，而術(shù)后殘留病灶可在雌激素的影響下繼續(xù)增殖，最終導(dǎo)致復(fù)發(fā)[9]。故術(shù)后應(yīng)用藥物盡可能使殘留病灶萎縮、壞死，減輕術(shù)后粘連，對降低術(shù)后復(fù)發(fā)率或延緩復(fù)發(fā)具有積極意義[10]。

本研究通過觀察腹腔鏡手術(shù)后應(yīng)用GnRH-a聯(lián)合孕三烯酮及單獨應(yīng)用GnRH-a和孕三烯酮后，患者卵巢功能的變化及術(shù)后復(fù)發(fā)和再次妊娠情況，比較腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用不同藥物鞏固治療子宮內(nèi)膜異位癥的效果。結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡術(shù)后單用GnRH-a和孕三烯酮及聯(lián)合應(yīng)用兩組藥物均可有效緩解臨床癥狀，降低術(shù)后復(fù)發(fā)，三組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），表明GnRH-a聯(lián)合孕三烯酮與單用GnRH-a和孕三烯酮療效相當，均可有效控制殘留異位病灶，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。而在術(shù)后應(yīng)用藥物對卵巢能影響的分析上，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組、GnRH-a組、孕三烯酮組用藥治療后血清E2、LH、FSH均較治療前明顯降低，而聯(lián)合組、GnRH-a組上述性激素下降幅度明顯小于孕三烯酮組，表明術(shù)后GnRH-a聯(lián)合孕三烯酮與單用GnRH-a對患者卵巢功能的影響較孕三烯酮小。此外，聯(lián)合組、GnRH-a組、孕三烯酮組隨訪期間妊娠率和良好妊娠結(jié)局率均明顯高于對照組患者，且聯(lián)合組、GnRH-a組均明顯高于孕三烯酮組，表明GnRH-a聯(lián)合孕三烯酮與單用GnRH-a和孕三烯酮均可有效提高術(shù)后妊娠率和良好妊娠結(jié)局率，但GnRH-a聯(lián)合孕三烯酮與單用GnRH-a優(yōu)于孕三烯酮。分析其原因為，GnRH-a是一種由下丘腦分泌產(chǎn)生的神經(jīng)激素，可通過與GnRH受體結(jié)合，抑制下丘腦及垂體軸的促性腺激素的分泌，使卵巢性激素分泌減少，體內(nèi)處于低雌激素狀態(tài)，抑制卵泡發(fā)育，進而出現(xiàn)暫時性的閉經(jīng)，起到藥物性卵巢去勢效果[11-12]。孕三烯酮是一種中等強度孕激素，可有效拮抗孕激素活性和拮抗雌激素作用，同時還可拮抗促性腺激素的作用，產(chǎn)生抑制卵巢排卵作用，通過維持體內(nèi)雌激素低水平，阻止異位病灶繼續(xù)發(fā)展[13-14]。GnRH-a聯(lián)合孕三烯酮可通過抑制垂體促性腺激素的分泌和拮抗促性腺激素的作用，發(fā)揮雙重作用，使其鞏固治療子宮內(nèi)膜異位癥的效果增強。此外，GnRH-a還可直接抑制卵巢功能，停藥后患者可恢復(fù)月經(jīng)，卵巢可恢復(fù)排卵，故其對卵巢功能的抑制作用是可逆的，較為安全[15]。而孕三烯酮還具有較弱的雄激素活性，可通過與雄激素結(jié)合蛋白結(jié)合，使血清中游離雄激素水平升高，直接抑制子宮內(nèi)膜受體，使異位病灶萎縮，甚至清除[14]。

綜上所述，腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用GnRH-a聯(lián)合孕三烯酮治療與單用GnRH-a和孕三烯酮臨床療效相當，對卵巢功能的影響和促進良好妊娠結(jié)局的效果與單用GnRH-a相當，但優(yōu)于單用孕三烯酮。

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Prognosis Analysis of Gonadotropin-releasing Hormone Agonist Combined with Gestrinone after Laparoscopic Surgery Treatment for the Patients with Endometriosis

MIN Li.//Medical Innovation of China，2015，12（33）：042-046

Objective：To discuss the clinical effect of Gonadotropin-releasing hormone agonist （GnRH-a）combined with Gestrinone after laparoscopic surgery patients with endometriosis， and analyze the influences of the ovarian function， recurrence and pregnancy again.Method： 164 patients with endometriosis who accepted the treatment of laparoscopic surgery in our hospital were selected from January 2012 to March 2014，they were randomly divided into four groups， combinational group of 38 cases （it was treated by GnRH-a combined with Gestrinone after laparoscopic surgery），GnRH-a group of 43 cases （it was only treated by GnRH-a therapy），gestrinone group of 47 cases （it was only treated by Gestrinone）， the control group of 36 cases （it was only treated by placebo）.The remission rate， sex hormone levels， recurrence rate， and pregnancy rate of four groups were compared.Result：Compared the remission rate of the combinational group， GnRH-a group and Gestrinone group， the differences were not statistically significant（P>0.05）；but the remission rate of three groups were significantly higher than that of control group， the differences were statistically significant（P<0.05）.After treatment， the serum levels of E2，LH and FSH of combinational group，GnRH-a group and Gestrinone group were significantly decreased than before treatment， the differences were statistically significant（P<0.05）.Compared the change of serum levels of E2，LH and FSH in combinational group and GnRH-a group， the differences were not statistically significant（P<0.05）；but the change of serum levels of E2，LH and FSH in the two groups were significantly lower than that of Gestrinone group， the differences were statistically significant（P<0.05）.Compared the recurrence rate of combinational group， GnRH-a group and Gestrinone group， the differences were not statistically significant （P>0.05）；but the recurrence rate of three groups were significantly lower than that ofcontrol group， the differences were statistically significant（P<0.05）. The pregnancy rate and good rate of pregnancy outcome of combinational group， GnRH-a group and Gestrinone group were significantly better that of control group， the differences were statistically significant（P<0.05）；there was not significant difference of those between combinational group and GnRH-a group（P>0.05），but they were significantly better than those of Gestrinone group， the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：After laparoscopic surgery， the clinical efficacy and the prevention recurrence of GnRH-a combined with Gestrinone，only GnRH-a and only Gestrinone are equivalent，the effect of improving ovarian function and promoting good pregnancy outcomes of GnRH-a combined with Gestrinone are similar with GnRH-a， but better than only Gestrinone.

Endometriosis；Gonadotropin-releasing hormone agonists；Gestrinone；Ovarian function；Pregnancy outcomes

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.33.014

2015-05-26） （本文編輯：周亞杰）

江西省衛(wèi)生廳科技計劃基金課題（20123049）

①江西省九江市德安縣人民醫(yī)院 江西 德安 330400

閔麗

First-author’s address：The People’s Hospital of De’an County，De’an 330400，China