紅梔骨通凝膠膏劑制備工藝研究

吳 飛，彭偉文，王珠強

(1.廣州中醫(yī)藥大學，廣東 廣州 510006；2.廣州中醫(yī)藥大學附屬中山醫(yī)院，廣東 中山 528400)

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紅梔骨通凝膠膏劑制備工藝研究

吳 飛1，彭偉文2*，王珠強1

(1.廣州中醫(yī)藥大學，廣東 廣州 510006；2.廣州中醫(yī)藥大學附屬中山醫(yī)院，廣東 中山 528400)

目的：優(yōu)選紅梔骨通凝膠膏劑的基質(zhì)配方。方法：以黏著力和綜合感官為主要考察指標，選取部分中和的聚丙烯酸鈉NP-800、甘羥鋁、丙三醇、聚乙烯吡咯烷酮K90(PVP-K90)為考察因素，采用L9(34)正交設(shè)計法優(yōu)選紅梔骨通凝膠膏劑的基質(zhì)配方。結(jié)果：優(yōu)選出的紅梔骨通凝膠膏劑基質(zhì)配方為:NP-800∶甘羥鋁∶丙三醇∶PVP-K90(0.8∶0.04∶6∶0.4)。結(jié)論：以優(yōu)選出的配方制備的凝膠膏劑，黏附力適中，膏體均勻，皮膚追隨性好，且與復方藥物提取液具有良好的相容性。

紅梔骨通凝膠膏劑；工藝；正交設(shè)計；NP-800

紅梔骨科洗劑為廣州中醫(yī)藥大學附屬中山醫(yī)院經(jīng)驗方，由大黃、梔子、薄荷、黃柏、威靈仙、絡(luò)石藤等13味中藥組成，臨床用于扭挫傷初期、骨折初期的關(guān)節(jié)活動不利，療效顯著，受到患者的廣泛好評。由于該洗劑為藥材原粉入藥，使用不方便，活性成分溶出率低，藥物滯留時間短，結(jié)合原方用藥特點及給藥途徑等因素，非常適合將其開發(fā)為一種新型經(jīng)皮給藥制劑——凝膠膏劑，通過對原劑型的二次開發(fā)，旨在制備出性能優(yōu)良、使用方便、安全有效的新型外用制劑。而制備性能優(yōu)良的凝膠膏劑的核心是基質(zhì)輔料的選用及配方比例的研究[1]。本研究采用正交實驗設(shè)計法，以初黏力、持黏力、綜合感官評價等多項指標進行綜合評分，對凝膠膏劑基質(zhì)組成比例進行優(yōu)選，為制備工藝的研究提供基礎(chǔ)。

1 儀器與材料

JJ-1精密增力電動攪拌器(金壇市城東新瑞儀器廠)；初黏性測試儀(濟南蘭光機電技中藥凝膠膏劑通術(shù)有限公司，CZY-G)；持黏性測試儀(濟南蘭光機電技術(shù)有限公司，CZY-65)；BS224S電子天平(北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司)；涂布器(自制)。

部分中和的聚丙烯酸鈉ViscomateTM、NP-800、PVP K90(美國國際特品公司)；甘羥鋁(佛山拜澳生物科技有限公司)；酒石酸(西隴化工股份有限公司)；乙二胺四乙酸二鈉(天津市致遠化學試劑有限公司)；甘油(廣東恒建制藥有限公司)；無紡布(廣州市拜澳生物科技有限公司)；純化水(自制)。

2 方法與結(jié)果

2.1 凝膠膏劑的制備

按配方設(shè)計的用量，稱取NP-800，甘羥鋁分散于甘油中，混勻作為甘油相備用；另取處方量的酒石酸，紅梔復方浸膏共同溶于適量純化水中，攪拌均勻，得到水相備用；將水相緩慢加入甘油相中，邊加邊攪拌20min至黏稠的凝膠膏，將膏體涂布于無紡布上，蓋上保護膜，壓平，室溫放置24h，固化成型，鋁塑袋密封備測。

2.2 凝膠膏劑評價

以樣品的綜合感官、初黏力、持黏力為評價指標，進行綜合評分。根據(jù)各指標的影響不同確定綜合感官50分，初黏力、持黏力各25分。評分標準見表1。

表1 凝膠膏劑評分標準

2.2.1 綜合感官[2-3]感官評價指標是將制備的凝膠膏劑貼于人體的某個部位，通過身體對藥物的感覺及皮膚的反應(yīng)來判斷制劑的優(yōu)劣，或通過人的感官感覺評價凝膠膏劑質(zhì)量的好壞，感官評價雖然存在個體差異、受主觀影響因素較大，但在膏體評價中卻能真實反應(yīng)膏體狀態(tài)，補償黏性指標不能反應(yīng)的物理性狀問題[4]，常與儀器檢測指標共同用來評價凝膠膏劑的質(zhì)量。參考相關(guān)文獻，以外觀性狀、皮膚追隨性、滲布程度、膜殘留量等評價指標，每項指標最高分均為10分，滿分50分。

2.2.2 初黏力[5]根據(jù)《中國藥典》2010版一部附錄ⅫE貼劑黏附力測定方法第一法，采用滾球斜坡停止法，根據(jù)供試品的黏性面能夠黏住的最大球號鋼球評價其初黏力的大小。

2.2.3 持黏力[5]參照《中國藥典》2010版一部附錄ⅫE貼劑黏附力測定方法第二法。實驗前將試驗板和加載板用無水乙醇擦洗干凈，取裁剪成3cm×8cm的樣品，縱向黏貼在緊挨著的試驗板和加載板的中部，用壓輥在供試品上來回滾壓3次，供試品在板上黏貼后，在室溫放置20min，固定于試驗架。掛上200g砝碼，記錄供試品從試驗板上脫落的時間。

2.3 紅梔骨通凝膠膏劑基質(zhì)配方正交試驗設(shè)計

通過預實驗和單因素考察，確定部分中和聚丙酸鈉NP-800(A)、甘羥鋁(B)、甘油(C)、PVP-K90(D)作為考察因素，每個因素取3個水平，選用正交表L9(34)進行試驗，正交試驗因素水平見表2，試驗安排及結(jié)果見表3，方差分析見表4。

表2 正交試驗因素水平

表3 正交實驗及結(jié)果

表4 總方差分析

由直觀分析可知，各因素對總分的影響程度依次為A>B>C>D，以極值最小的D因素進行方差分析，結(jié)果表明NP-800和甘羥鋁的用量對凝膠膏初黏力/持黏力和感官指標有顯著性影響。綜合上述結(jié)果，最后確定基質(zhì)配比的最佳方案為A2B1C3D2，即A∶B∶C∶D=1.2∶0.04∶6∶0.4。即紅梔骨通凝膠膏劑基質(zhì)的最佳處方為:NP-800 1.2g，甘羥鋁0.04g，甘油6g，PVP-K90 0.4g。

2.4 驗證試驗

按優(yōu)選出的基質(zhì)配方，制備3批紅梔骨通凝膠膏劑樣品，并對其感官指標、初黏力、持黏力進行評價，結(jié)果見表5，結(jié)果表明，按正交試驗優(yōu)選的處方制備的紅梔骨通凝膠膏劑外觀平整光潔，黏附性適宜，無殘留，皮膚追隨性好。

表5 驗證試驗結(jié)果

3 討論

紅梔骨科洗劑為廣州中醫(yī)藥大學附屬中山醫(yī)院骨科經(jīng)驗方，由紅花、梔子等13味中藥組成，其功效為活血祛瘀、消炎止痛、舒經(jīng)活絡(luò)，主要用于扭挫傷初期、骨折初期的關(guān)節(jié)活動不利。其在臨床上實踐十余年，療效肯定。由于傳統(tǒng)的“洗散”這一劑型有其自身的不足，如藥物滯留時間短、藥材浪費大、使用不方便等，因此迫切需要更符合中藥現(xiàn)代化要求的新劑型來滿足廣大患者的需求。為發(fā)揮中藥在治療骨傷科疾病方面的傳統(tǒng)優(yōu)勢，遵循中藥制劑現(xiàn)代化趨勢，滿足臨床需求，對處方進行劑型研究與開發(fā)很有意義。紅梔骨科洗劑方中多含有中、高極性活性成分，如羥基紅花黃色素A、梔子苷等，易溶于水，且復方水提浸膏呈弱酸性，而凝膠膏劑含水量高、載藥量大、藥物持續(xù)時間長，故非常適合將其開發(fā)為凝膠膏劑。

本試驗所研究的凝膠膏劑屬于交聯(lián)型，其中NP-800屬于交聯(lián)骨架材料，甘羥鋁為交聯(lián)劑，酒石酸為交聯(lián)調(diào)節(jié)劑。其交聯(lián)機理為在水性介質(zhì)中高價金屬離子鋁離子與聚丙烯酸骨架中的羧基發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，體系的黏度逐漸增強，形成富含水分的三維網(wǎng)絡(luò)凝膠結(jié)構(gòu)[6]。通過正交實驗設(shè)計優(yōu)選出的配方，制備出的凝膠膏劑黏附力適中，膏體均勻，皮膚追隨性好，性能優(yōu)良。

在制備凝膠膏劑中，對于交聯(lián)速度和程度往往難以把握，有機酸對凝膠膏劑成型的具體影響仍有待深入研究。試驗中觀察到酒石酸在常用量內(nèi)表現(xiàn)出添加量越高，交聯(lián)反應(yīng)越劇烈，成型速度越快；添加量越低，交聯(lián)反應(yīng)越緩慢，成型速度越慢。當大量添加酒石酸時，凝膠膏劑卻很難成型，室溫下放置近2個月后，能勉強揭開防粘膜，同時膏體中散布大量的白色晶體，取出一粒放在pH試紙上，用少量純凈水潤濕，顯強酸性，可推測白色晶體應(yīng)為酒石酸晶體；在較長的一段時間內(nèi)，高含量酒石酸凝膠膏劑樣品，難以成型，因為在過量有機酸條件下，NP-800結(jié)構(gòu)中的-COOH不電離，不利于其溶脹，因此生成的凝膠不完全[7]；而樣品放置近2個月，能勉強揭開防粘膜，是由于隨著樣品中水分的揮散，酒石酸從中析出，體系中酒石酸的含量減少而成型性有所改善。

[1] 賈偉，高文遠，王濤，等. 中藥巴布劑的研究現(xiàn)狀[J].中國中藥雜志，2003(1)：11-15.

[2] 林媛媛，劉靜，王冬梅，等. Box-Behnken試驗設(shè)計法優(yōu)化寶瀉靈凝膠膏劑處方及其體外透皮特性研究[J]. 中草藥，2014，45(9):1238-1244.

[3] 白才堂,呂竹芬, 謝清春，等. 正交試驗優(yōu)選竭紅跌打巴布劑基質(zhì)處方[J]. 中國藥房,2011(31):2911-2913.

[4] 楊基森.巴布劑[M].貴陽：貴州科技出版社，2005:247-248.

[5] 國家藥典委員會.中國藥典[S] . 一部.北京：中國醫(yī)藥科技出版社,2010:附錄ⅫE.

[6] 梁秉文，劉淑芝，梁文權(quán).中藥經(jīng)皮給藥制劑技術(shù)[M].第2版.北京：化學工業(yè)出版社，2014:113-114.

[7] 侯雪梅.水凝膠貼劑基質(zhì)的機理和應(yīng)用的研究[D].上海：第二軍醫(yī)大學，2010.

(責任編輯：宋勇剛)

2015-02-25

吳飛(1988-),男，廣州中醫(yī)藥大學碩士研究生,研究方向為中藥制劑研發(fā)。

彭偉文(1967-),男，廣州中醫(yī)藥大學附屬中山醫(yī)院主任中藥師，教授，碩士生導師,研究方向為中藥制劑研發(fā)。E-mail：pww200688@21cn.com

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1673-2197(2015)13-0032-02

10.11954/ytctyy.201513013