李　哲　綜述　杜向東　審校

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重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥陰性癥狀的研究進(jìn)展

李哲綜述杜向東審校

【關(guān)鍵詞】經(jīng)顱磁刺激;精神分裂癥;陰性癥狀

作者單位:215008蘇州大學(xué)附屬廣濟(jì)醫(yī)院(蘇州市廣濟(jì)醫(yī)院)

精神分裂癥在一般人群中患病率約1%，是慢性、高致殘性精神障礙［1］。人類對其病理生理機(jī)制仍缺乏實質(zhì)性理解，仍無根本性防治手段［2］。臨床表現(xiàn)上對以情感平淡、言語貧乏、意志缺乏等陰性癥狀為主要表現(xiàn)的精神分裂癥患者的治療難度更大，也是患者出現(xiàn)精神殘疾的重要原因之一［3］。這對新型抗精神病藥物的研發(fā)及新型治療方法的開發(fā)提出了更大的挑戰(zhàn)［4］。近年來，精神分裂癥的非藥物輔助治療手段已嶄露頭角。越來越多的研究表明，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)對于精神分裂癥的陽性及陰性癥狀均有效［4－5］。本文就rTMS在精神分裂癥陰性癥狀治療中的現(xiàn)狀做回顧性分析。

1　經(jīng)顱磁刺激的概況

1.1發(fā)展簡史經(jīng)顱磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation，TMS)是根據(jù)法拉第(Faraday)的電磁感應(yīng)原理而發(fā)明的。1896年D＇Arsonvals首先報道了將頭部置于強(qiáng)電磁圈中(110V、30A、42Hz)可以使其產(chǎn)生幻視、眩暈甚至?xí)炟剩?］。1902年，精神科醫(yī)生Adrian Pollacsek等［6］申請了一項用于電磁設(shè)備治療抑郁癥和神經(jīng)癥的專利，儀器與當(dāng)今的TMS設(shè)備相似。當(dāng)代的TMS始于1985年，由Baker等［7－8］首先創(chuàng)立，他們發(fā)現(xiàn)TMS可以直接且非創(chuàng)傷性的刺激人類大腦，漸用于基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)研究和神經(jīng)精神疾病的治療，也曾作為一種神經(jīng)心理學(xué)測量方法［9］。

1.2TMS操作與分類TMS是一種在受試者保持清醒的情況下，通過不同電磁強(qiáng)度對其大腦進(jìn)行無損傷性刺激，同時觀察其精神活動變化的一種方法［9］。具體操作是將一個絕緣線圈放在頭顱表面，通以電流，線圈中的電流改變就會產(chǎn)生磁場，這個磁場可以穿過頭皮、顱骨等組織，當(dāng)迅速改變磁場時，會在神經(jīng)組織中產(chǎn)生電場梯度，繼發(fā)產(chǎn)生感應(yīng)電流，而干擾或促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的功能。

根據(jù)電磁脈沖的刺激模式，TMS分為:單脈沖經(jīng)顱磁刺激、雙脈沖經(jīng)顱磁刺激及重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)。rTMS是每秒多次脈沖刺激，且對于其刺激頻率、刺激串的數(shù)量及間隔時間都有一定的設(shè)置，即脈沖被有節(jié)律的連續(xù)應(yīng)用［10］，該刺激模式被廣泛應(yīng)用于精神疾病的治療。

深部經(jīng)顱磁刺激(Deep Transcranial Magnetic Stimulation，DTMS)是標(biāo)準(zhǔn)TMS的一種改進(jìn)模式，該模式包含三種不同的線圈: H線圈(H－coil)、核心－C線圈(C－core Coil)、和圓形冠狀線圈(Circular Crown Coil)［11］。上述三種線圈中僅H線圈被證實安全有效并允許應(yīng)用于臨床。TMS標(biāo)準(zhǔn)模式常用8字線圈，其可調(diào)節(jié)頭皮下1.5～2.5cm的皮質(zhì)興奮性，而DTMS的H線圈能夠調(diào)節(jié)頭皮下3cm［12］甚至是6cm［11］的皮質(zhì)興奮性，近幾年DTMS已經(jīng)用于精神疾病的治療，耐受性較rTMS稍差［13］。

1.3TMS治療參數(shù)

1.3.1運動閾值(Motor Threshold，MT)當(dāng)TMS線圈放置在運動皮質(zhì)上時，突觸前和突觸后皮質(zhì)脊髓神經(jīng)元可被激活。這些神經(jīng)元直接投射到運動神經(jīng)元，下行投射的結(jié)果可能會導(dǎo)致特定的肌肉抽動。這種明顯的抽動與復(fù)合肌肉動作電位或運動誘發(fā)電位(MEP)有關(guān)。MT是指可以產(chǎn)生一次MEP的最小TMS強(qiáng)度。臨床應(yīng)用中，大多數(shù)設(shè)定為80%～120%MT。過去，MT一般被定義為產(chǎn)生至少50μV 峰MEP所需的最小TMS強(qiáng)度?，F(xiàn)在MT的測量已經(jīng)步入自動化程序，這一程序的數(shù)據(jù)處理來自于體表肌電描繪記錄，它即時計算出在TMS后期的潛伏期內(nèi)是否存在峰間肌電活動，其振幅是否足以使機(jī)體做出反應(yīng)［5］。

1.3.2刺激頻率當(dāng)前國際上一般認(rèn)為，刺激頻率低于1Hz為低頻經(jīng)顱磁刺激，能夠抑制大腦皮層的興奮性;刺激頻率高于1Hz為高頻經(jīng)顱磁刺激，可以提高大腦皮層的興奮性［14］。

2　TMS治療精神分裂癥的可能機(jī)制

TMS是通過電磁脈沖誘導(dǎo)皮層組織產(chǎn)生電活動造成局部神經(jīng)元去極化，繼而干擾或促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的功能，從而發(fā)揮治療作用的一種非侵入性治療手段［13］。

TMS治療精神分裂癥的確切機(jī)制，目前并未完全清楚。近幾年，隨著神經(jīng)解剖和功能影像學(xué)研究的發(fā)展，進(jìn)一步揭開了TMS治療精神疾病的神秘面紗。功能影像學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者的陰性癥狀與前額葉功能下降有關(guān)。多項研究顯示，精神分裂癥患者的多巴胺(DA)神經(jīng)遞質(zhì)存在紊亂。DA神經(jīng)元的活性是通過前額葉皮質(zhì)(PFC)中的激活和抑制通道調(diào)節(jié)的［15－17］。

有研究報道顳葉皮質(zhì)的活性與精神分裂癥的幻覺癥狀存在相關(guān)性。高頻經(jīng)顱磁刺激左側(cè)前額葉皮質(zhì)治療精神分裂癥陰性癥狀，低頻經(jīng)顱磁刺激刺激左側(cè)顳頂葉皮層治療難治的幻覺妄想癥狀［9］。有研究發(fā)現(xiàn)前額葉皮質(zhì)的激活可以調(diào)節(jié)多巴胺的釋放，這點成為治療精神分裂癥陰性癥狀的基礎(chǔ)［18］。

3　rTMS治療精神分裂癥陰性癥狀的研究進(jìn)展

作為精神疾病非藥物性軀體治療的一種治療方法，rTMS由于其臨床耐受性佳已越來越多地應(yīng)用于精神分裂癥陰性癥狀的臨床治療［18］。

3.1rTMS治療精神分裂癥陰性癥狀的效果研究

3.1.1開放性臨床研究有關(guān)rTMS治療精神分裂癥的早期研究大多為開放性臨床研究，且樣本量較小。Feinsod等［19］使用低頻rTMS治療10例精神分裂癥患者，發(fā)現(xiàn)7例患者的焦慮癥狀及坐立不安有所改善。Cohen等［20］對6例平均年齡為39歲的男性住院患者，使用rTMS(10Hz，80% MT)，5次/周，持續(xù)兩周治療，結(jié)果顯示:所有患者的陰性癥狀都有所改善，患者的社會功能也有所改善，但臨床效果卻較輕微。

Jandl等［21］使用rTMS(10Hz)對10例精神分裂癥患者進(jìn)行為期5天的治療，基線時陰性癥狀評定量表(Scales for the Assessment of negative symptoms，SANS)評分為(49.0±10.7)分，rTMS治療后，全部患者的SANS評分均下降，陰性癥狀改善，SANS評分為(44.7±11.8)分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)。

Sachdev等［22］使用rTMS(15Hz，90% MT)對4例精神分裂癥患者進(jìn)行為期4周的開放式研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn):治療后全部患者的陰性癥狀均有所緩解，PANSS中陰性癥狀分值較基線期下降33.3%，且隨訪一月，療效仍稍有進(jìn)一步的改善;治療后患者社會功能也有明顯改善，社會與職業(yè)功能評定量表(Social Occupational Functioning Assessment Scale，SOFAS)評分提高約31%。

3.1.2假刺激隨機(jī)對照研究隨著rTMS在精神疾病治療中的廣泛應(yīng)用，有關(guān)rTMS對精神分裂癥陰性癥狀療效的研究，國內(nèi)外出現(xiàn)了越來越多的設(shè)計更科學(xué)的雙盲假刺激隨機(jī)對照試驗(Randomized Control Trial，RCT)。

總體上，rTMS治療精神分裂癥陰性癥狀的循證證據(jù)越來越多，且逐漸發(fā)現(xiàn)低頻經(jīng)顱磁刺激(0.3～1.0Hz)能夠抑制大腦皮層的興奮性，高頻經(jīng)顱磁刺激(＞1.0Hz)可以提高大腦皮層的興奮性［14］。rTMS治療精神分裂癥陰性癥狀假刺激隨機(jī)對照研究的參數(shù)、評定工具及結(jié)果見表1。

第一項有關(guān)rTMS治療精神分裂癥的雙盲隨機(jī)對照研究，是Klein等［23］于1999年完成的，假設(shè)低頻經(jīng)顱磁刺激不僅能夠改善情緒癥狀，而且能夠改善精神病性癥狀，但卻得到了陰性的結(jié)果，研究發(fā)現(xiàn)真刺激組與假刺激組無明顯差異。Rollnik等［24］研究發(fā)現(xiàn)，高頻經(jīng)顱磁刺激能夠改善精神分裂癥患者的陰性癥狀，經(jīng)過兩周的治療實驗組患者的BPRS評分由治療前的(48.9±10.2)分下降至(33.3± 6.4)分(P=0.002)，而對照組則由(42.4±14.0)分下降至(40.4±9.6)分(P=0.57)，且研究組認(rèn)知功能也有改善趨勢，由于樣本量小，研究時間僅4周，與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。Hajak等［14］研究也發(fā)現(xiàn)研究組PANSS陰性癥狀評分有下降(P=0.03)。

2004年以后rTMS在精神分裂癥陰性癥狀治療中效果的相關(guān)研究越來越多，多數(shù)學(xué)者將rTMS治療部位選擇在左側(cè)背外側(cè)額葉皮質(zhì)(DLPFC)［14，25－40］，少數(shù)為雙側(cè)DLPFC［41－42］。

總體來說，已有的RCT顯示，高頻經(jīng)顱磁刺激對于精神分裂癥陰性癥狀的療效尚可，多數(shù)為輕度有效，部分達(dá)到中等效果［33］。既往所謂的＞1Hz為高頻刺激的方式隨著刺激頻率增加，其對于陰性癥狀的改善有所增加，但幾項20Hz的高頻經(jīng)顱磁刺激的研究則又出現(xiàn)了陰性結(jié)果，且不良反應(yīng)較前有所增加［26，32－38］。

通過深入分析附表文獻(xiàn)中rTMS治療參數(shù)及安全性指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，采用10Hz、110% MT的rTMS，進(jìn)行為期4周、每周5次的治療，對精神分裂癥陰性癥狀有較好的陽性結(jié)果，耐受性也較好。同時也發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥陰性癥狀與腦電圖的α活動度相關(guān)，且部分學(xué)者將EEG作為評估臨床療效的指標(biāo)［21，26，43］。

近年來對于TMS的不同治療模式及參數(shù)開展了越來越多的研究，Rabany等［44］發(fā)表的首個使用DTMS治療精神分裂癥陰性癥狀的雙盲隨機(jī)假刺激對照研究，結(jié)果顯示: 28例患者隨機(jī)分為真刺激組和假刺激組，其中25例患者完成了治療研究，19例完成了隨訪研究。真刺激組治療前及治療后SANS減分具有統(tǒng)計學(xué)意義，治療反應(yīng)率(SANS減分大于20%)為62.5%，而對照組僅為33.3%。

rTMS對精神分裂癥陰性癥狀療效的RCT研究結(jié)論，陰性結(jié)果也較多，目前認(rèn)為主要與兩個因素有關(guān)。其一，評定工具的選用，因為SANS中所包含的陰性癥狀條目更多，對癥狀改善的敏感性更高，故使用SANS比PANSS更容易產(chǎn)生陽性結(jié)果［45］。其二，精神分裂癥陰性癥狀在臨床評估中本來改善就較輕微且較緩慢，而一般研究時間僅4～6周，故容易出現(xiàn)陰性結(jié)果。

表1　rTMS治療精神分裂癥陰性癥狀的RCT匯總表

4　rTMS治療的安全性評價

4.1單脈沖經(jīng)顱刺激和雙脈沖經(jīng)顱刺激研究顯示單脈沖經(jīng)顱刺激和雙脈沖經(jīng)顱刺激在人類神經(jīng)生理學(xué)研究的各個方面都是安全有效的［46］，但這種方式只能作為神經(jīng)生理研究檢測的一種手段，因其效果是一過性的。

4.2rTMS與單脈沖刺激和雙脈沖刺激不同的是，rTMS可以引起神經(jīng)元的持續(xù)性改變，其不良反應(yīng)也就較前者更為多見［47］，但rTMS為一種非侵入性治療手段，安全性還是較高的。

本綜述納入的RCT研究共22項，共納入病例741例，總體不良反應(yīng)輕微，有部分研究僅描述為不良反應(yīng)輕微或輕微頭痛多見。有報告的不良反應(yīng)為輕度頭痛17例，中重度頭痛7例，陽性癥狀加重4例，抑郁4例，靜坐不能加重2例，強(qiáng)迫癥狀加重2例，嚴(yán)重睡眠障礙1例。23項RCT研究中，因不良反應(yīng)脫落5例?？傮w來說，rTMS在精神分裂癥陰性癥狀的治療中比較安全，不良反應(yīng)較輕。

Mulle等［48］納入1815例患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)，rTMS的不良反應(yīng)為輕度，常見的不良反應(yīng)為頭痛(1.82%～30.19%)、頸部疼痛(0.96%～11.32%)、精神癥狀惡化(1.02%～2.42%)，癲癇發(fā)作為最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，發(fā)生率為0.11%～0.46%，共3例患者出現(xiàn)癲癇。

癲癇發(fā)作被認(rèn)為是rTMS治療中的最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。Bae等［47］專門研究了rTMS在癲癇患者中的安全性，共納入26項研究的280名患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rTMS在癲癇患者治療中不良反應(yīng)輕微，頭痛最為常見，發(fā)生率為9.6%，4例在治療時出現(xiàn)癲癇發(fā)作，發(fā)生率為1.4%。rTMS治療誘發(fā)癲癇的可能機(jī)制是rTMS過度激活皮層的錐體細(xì)胞，激發(fā)并傳播到鄰近的神經(jīng)元。

5　小結(jié)與展望

rTMS是一種非侵入性的非藥物輔助治療，已被廣泛運用于神經(jīng)精神疾病的治療中?，F(xiàn)有文獻(xiàn)表明，抗精神病藥合并rTMS治療，給精神分裂癥陰性癥狀提供了一種新的治療途經(jīng)，rTMS在精神分裂癥陰性癥狀治療中也具有良好的安全性和耐受性。現(xiàn)有文獻(xiàn)顯示為陰性結(jié)果可能與參數(shù)設(shè)置、樣本量小、療程短、評估工具敏感性不高等有關(guān)。今后需進(jìn)一步探索rTMS在精神分裂癥陰性癥狀治療中更科學(xué)的治療參數(shù)及敏感性更高的評估工具(如SANS及成套神經(jīng)心理測定評定等)，開展多中心、大樣本的RCT研究。

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(收稿日期:2014－12－07)

通信作者:杜向東，E－mail: xiangdong－du@163.com

項目基金:蘇州市科技計劃項目(SYS201261)。

中圖分類號:R749.3

文獻(xiàn)標(biāo)識碼:B

doi:10.11886/j.issn.1007-3256.2015.01.031