原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥導致骨質(zhì)疏松癥的治療

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科 衛(wèi)生部內(nèi)分泌重點實驗室 王鷗 邢小平

王歐 副教授，副主任醫(yī)師，碩士研究生導師。1998年畢業(yè)于北京醫(yī)科大學，至北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科工作至今。中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會第四屆委員會青年委員會副主任委員?！吨腥A骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志》編委。

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥(primary hyperparathyroidism，PHPT)是甲狀旁腺本身病變導致甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)自主分泌過多引起的鈣、磷和骨代謝紊亂的一種全身性疾病，表現(xiàn)為以骨吸收增加為特征的骨骼病變、腎臟鈣化或泌尿系結(jié)石、高鈣血癥和低磷血癥等。PHPT是一種相對常見的內(nèi)分泌疾病，在西方國家中僅次于糖尿病和甲狀腺功能亢進癥。骨骼為PHPT最常受累的靶器官之一。PHPT經(jīng)典的骨骼改變?yōu)槔w維囊性骨炎，但隨著疾病譜的改變，輕癥或無癥狀性PHPT患者比例增加，也可僅表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松[1]。反之，在骨質(zhì)疏松患者中應(yīng)注意繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的鑒別診斷以利于選擇最為有效的治療。有文獻報告在因骨質(zhì)疏松或近期臨床骨折就診的患者中，繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的比例可達到3%～55%[2]，而PHPT在低骨量或骨折人群中的患病率為0.5%～11.5%[2-4]，提示PHPT是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的常見病因之一。本文將就PHPT相關(guān)骨質(zhì)疏松及其治療作一綜述。

甲狀旁腺激素對骨組織的作用

甲狀旁腺是由84個氨基酸構(gòu)成的肽類激素，作用于骨、腎臟及間接作用于腸道以調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)，生理功能為合成和分泌PTH。PTH對骨組織的作用非常復雜，既促進骨形成，又促進骨吸收，不同的劑量、作用方式，以及在不同的骨組織類型(皮質(zhì)骨、松質(zhì)骨)中產(chǎn)生不同的凈效應(yīng)。

成骨細胞譜系的細胞，包括前成骨細胞、成骨細胞、骨細胞及襯里細胞表面具有PTH1型受體(PTH type 1 receptor，PTH1R)的表達，該受體為G蛋白耦聯(lián)受體。小劑量間歇給予的PTH與受體結(jié)合后，激活其下游cAMP介導的蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)信號通路，抑制前成骨細胞增殖，促進其向成骨細胞分化，可能將無活性的襯里細胞轉(zhuǎn)化為成骨細胞，并減少成骨細胞的凋亡，從而增加成熟成骨細胞的數(shù)量。PTH與骨細胞表面受體結(jié)合后，能夠抑制其硬骨素(sclerostin，SO)的表達與合成，硬骨素與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5(LDL receptor-related protein 5，LRP5)、LRP6及LRP4結(jié)合后抑制經(jīng)典Wnt通路的活化，并拮抗骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)家族成員中部分蛋白的作用，而Wnt通路和BMP在成骨細胞形成以及調(diào)節(jié)成骨細胞活性中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，PTH可通過減少硬骨素的表達而促進骨形成[5]。近期研究[6]還提示，PTH可顯著抑制Dkk1小鼠成骨細胞及前成骨細胞系Dikkopf-1——另一個Wnt通路抑制劑的表達，從而促進骨形成。

PTH對破骨細胞的作用主要是間接作用。持續(xù)大劑量的PTH與成骨細胞表面受體結(jié)合，刺激成骨細胞表達核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL)的表達，RANKL與破骨細胞前體細胞表面的受體核因子κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor κB，RANK)結(jié)合，刺激破骨細胞生成及其活性。同時，PTH還導致護骨素(osteoprotegerin，OPG)合成減少，而OPG也可與RANK結(jié)合，從而阻斷RANKL與RANK之間的相互作用。高濃度PTH刺激下RANKL/OPG比值的升高導致了骨吸收增強[7,8]。此外，PTH還可刺激巨噬細胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)的合成，后者對破骨細胞的發(fā)生也起到了非常重要的作用。也有少量研究[9-11]提示破骨細胞表面也有PTH受體的表達，說明PTH也可能直接作用于破骨細胞發(fā)揮骨吸收的作用。

PTH對皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨的影響也不同。小劑量間歇給藥時松質(zhì)骨(小梁骨)的骨量顯著增加，而皮質(zhì)骨幾乎不受影響；PTH水平持續(xù)增高時則首先出現(xiàn)皮質(zhì)骨骨量的顯著丟失。

原發(fā)性甲旁亢患者骨質(zhì)疏松的臨床表現(xiàn)

PHPT患者表現(xiàn)為PTH水平的持續(xù)升高，累及骨骼系統(tǒng)時依病情程度不同，臨床表現(xiàn)輕重不一。典型癥狀者可表現(xiàn)為全身彌漫性、逐漸加重的骨痛，以承重部位為著，可出現(xiàn)骨畸形和身高變矮、病理性骨折；查體可有骨骼壓痛，可觸及較大的纖維囊性骨炎病變；X線平片可見到顱骨砂粒樣變、指骨骨膜下吸收、纖維囊性骨炎等典型骨吸收改變[1]。但也有一部分患者，尤其是輕癥或無癥狀甲旁亢患者，僅在骨密度(bone mineral density，BMD)檢查時發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松或低骨量，人群研究顯示骨折風險的增高。

基于PTH對骨組織的作用特點，PHPT導致的骨質(zhì)疏松與原發(fā)性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松(post-menopausal osteoporosis，PMO)表現(xiàn)不同。PHPT患者骨轉(zhuǎn)換水平增高，在骨重建單位中骨形成和骨吸收過程仍然耦聯(lián)。實驗室檢查顯示血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)等骨形成標志物和血尿1型膠原交聯(lián)C末端肽(C-terminal telopeptides，CTX)等骨吸收標志物水平均增高；而PMO患者存在骨形成和骨吸收之間的失衡，骨吸收超過骨形成，從而導致骨量丟失[12,13]。PTH對皮質(zhì)骨和小梁骨的作用不同。PHPT患者髂骨翼活檢標本的組織形態(tài)計量學研究[14]顯示，皮質(zhì)骨受累更為明顯，皮質(zhì)骨寬度下降、多孔性增加，輕癥PHPT患者的小梁骨量相對得到保存，PMO患者則表現(xiàn)為皮質(zhì)骨和小梁骨都減少。

PHPT患者骨密度測定的結(jié)果也反映了PTH對不同類型骨組織的影響。Silverberg等[15]早期的研究應(yīng)用雙能X線吸收儀(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)對無癥狀PHPT患者BMD進行測定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以橈骨遠端1/3處(皮質(zhì)骨為主)降低最為明顯，椎體(松質(zhì)骨為主)BMD與非甲旁亢對照組相當，髖部BMD的降低介于兩者之間。隨后不同人群的研究也證實了上述結(jié)果。北京協(xié)和醫(yī)院對1994～2005年經(jīng)手術(shù)確診的PHPT患者進行分析，應(yīng)用DXA測定中軸骨BMD、超聲測定脛骨(皮質(zhì)骨為主)超聲速率(speedofsound，SOS)，結(jié)果顯示脛骨SOS的T值、Z值顯著低于腰椎、髖部BMD，也證實了PHPT患者皮質(zhì)骨骨量丟失在前，且受累更為明顯。測定皮質(zhì)骨為主部位的BMD或SOS可能有利于更早、更靈敏地發(fā)現(xiàn)PHPT患者骨骼系統(tǒng)的病變[16]。另一方面，隨著病情進展及年齡增長，PHPT患者的皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨均會受累，DXA測定顯示椎體、髖部及橈骨遠端等多部位的BMD均低于對照人群[14,17]。DXA僅能檢測面積BMD(areal BMD，aBMD)，不能更充分體現(xiàn)PHPT對骨骼的影響，而高分辨外周定量CT(High-resolution peripheral quantitative computed tomography，HRpQCT)和小梁骨評分(Trabecular bone score，TBS)等新技術(shù)和分析方法的應(yīng)用則提供了更全面的信息，提示即使在無癥狀或輕癥PHPT患者中，皮質(zhì)骨和小梁骨的微結(jié)構(gòu)也都會受到影響，體積密度(volumetric BMD，vBMD)下降、小梁分離度增加、分布異質(zhì)性增加、骨強度降低[18,19]。

關(guān)于PHPT患者的骨折風險，不同研究由于研究設(shè)計、受試者特征、病情嚴重程度、骨折評價方法、種族及樣本量等不同，結(jié)果不完全一致。日本的Kaji等[17]在病例對照研究中發(fā)現(xiàn)116例女性PHPT患者中椎體骨折患病率(12.1%)低于對照組(22.1%，P=0.0132)。來自歐美的回顧性或前瞻性隊列、病例對照及橫斷面研究[20-24]則大多顯示PHPT患者椎體骨折患病率高于對照人群，可達到24.6%～47%。來自丹麥的隊列研究[25]顯示PHPT患者外周部位骨折風險也增高。關(guān)于髖部骨折風險的數(shù)據(jù)較少，來自瑞典的一項早期大樣本的人群研究[26]在16～17年的隨訪中并未發(fā)現(xiàn)PHPT患者髖部骨折風險的增加。

原發(fā)性甲旁亢導致骨質(zhì)疏松癥的治療

1. 手術(shù)治療

為首選也是目前唯一可能治愈PHPT的方法。病變甲狀旁腺切除后血鈣、PTH水平顯著下降至正常，骨轉(zhuǎn)換指標恢復正常，骨密度增加，椎體(松質(zhì)骨含量較高、骨轉(zhuǎn)換較高)部位的BMD增加較橈骨遠端1/3處(皮質(zhì)骨含量高，本身骨轉(zhuǎn)換較低)更為顯著。術(shù)后1年內(nèi)BMD增長最快，可增加10%以上，甲旁亢病情較重者BMD增加更為顯著。關(guān)于骨折風險，隊列研究[25]顯示，PHPT患者骨折風險較對照人群增高(HR 1.8，95%CI 1.3～2.3)，而甲狀旁腺手術(shù)后該風險降至正常(HR 1.0，95%CI 0.8～1.3)?；仡櫺躁犃醒芯縖27,28]也顯示甲狀旁腺手術(shù)組的患者10年無骨折生存率顯著高于觀察組。近期發(fā)表的前瞻性隨機對照臨床研究[29]在5年的隨訪中，觀察到未手術(shù)組腰椎BMD保持穩(wěn)定，但股骨頸BMD顯著下降，而手術(shù)組腰椎、股骨頸BMD均較基線顯著增加，新發(fā)骨折有低于未手術(shù)組的趨勢(P=0.058)。

2. 藥物治療

不能耐受手術(shù)或不愿手術(shù)者可考慮藥物治療，但目前尚無根治性的藥物治療方案。接受藥物治療的患者應(yīng)定期隨訪，監(jiān)測癥狀、血鈣、腎功能等指標，至少半年一次，國外指南建議每1～2年復查一次骨密度?；颊邞?yīng)注意保持足夠的水化，避免制動，還需避免跌倒，注意預防骨折。長期低鈣攝入可能進一步刺激甲狀旁腺細胞增生，升高PTH水平，加重骨骼病變；而高鈣飲食(元素鈣＞1g/d)可能進一步加重高鈣血癥和高鈣尿癥，尤其在血1,25(OH)2D水平升高的患者中。因此，通常推薦中等程度的飲食鈣攝入。

2.1 維生素D補充 維生素D缺乏或不足在PHPT患者中較普通人群更為常見，導致原有的高PTH血癥加重，進一步加速骨轉(zhuǎn)換和骨丟失，甚至增加骨折風險。一項小樣本(n=5)的無對照研究顯示，補充維生素D250000IU，2/周，連續(xù)5周，患者脊柱和髖部的平均BMD年增加率分別為6.3%和8.2%。近期的一項前瞻性隨機安慰劑對照研究中，給予PHPT患者膽骨化醇2800IU/d或安慰劑，25周時可觀察到骨吸收指標β-CTX水平顯著降低(22%)，腰椎BMD增加2.5%。但也有研究提示補充維生素D制劑后可能出現(xiàn)尿鈣水平增加。國外指南推薦每日補充600～1000IU維生素D，同時需監(jiān)測血鈣和尿鈣水平，維持血清25(OH)D水平在50～75nmol/L為宜。現(xiàn)有的研究數(shù)量并不多，樣本量也較為有限，均來自西方國家(多為高加索人群)，納入的均為無癥狀或輕癥PHPT患者，對于有癥狀的PHPT或者血鈣、PTH水平升高更明顯的患者補充維生素D的安全性及劑量還需進一步評價和研究。

2.2 雙膦酸鹽 該類藥物抑制破骨細胞活性并促進其凋亡，從而降低骨轉(zhuǎn)換，已證實能夠有效改善原發(fā)性骨質(zhì)疏松、糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松等患者的骨密度和降低骨折風險。靜脈雙膦酸鹽(包括帕米膦酸鹽、伊班膦酸鹽及唑來膦酸)已被成功用于PHPT相關(guān)高鈣血癥的急診處理，而在PHPT患者中長期藥物治療對骨骼影響的觀察多集中于口服雙膦酸鹽，并以阿侖膦酸鈉(Alendronate，ALN)為主。在幾項隨機安慰劑對照或開放臨床試驗[30-33]中，納入無癥狀性PHPT患者26～44例，多為絕經(jīng)后女性，給予ALN每日或隔日10mg，治療1～2年，可顯著增加腰椎(+3.79%～8.6%)、股骨頸或髖部(+4.01%～4.8%)骨密度，顯著降低骨轉(zhuǎn)換指標水平，對血清鈣水平無顯著影響或輕度一過性降低，PTH水平一過性升高或無顯著變化，對尿鈣排泄量無顯著影響，對于骨折風險的影響尚需進一步評估。關(guān)于男性PHPT患者治療的結(jié)果更為有限。Khan等[34]在一項關(guān)于ALN的隨機、雙盲、安慰劑對照、單向交叉研究中納入28例女性和9例男性PHPT患者，接受1年ALN治療的男性PHPT患者腰椎(+4.4%，P=0.009)和髖部BMD(+2.95%，P=0.027)較基線顯著增加，骨源性ALP顯著降低(-46.6%，P=0.003)，而安慰劑組上述指標較基線無顯著變化。男性患者治療后BMD的改變與女性患者類似。關(guān)于靜脈制劑，意大利學者觀察了奈立膦酸鈉對60例絕經(jīng)后女性PHPT患者骨骼的影響。給予奈立膦酸鈉100mg，靜脈注射，1/2月，治療2年，腰椎和股骨頸BMD較基線分別增加6.7%±7.6%和2.9%±4.5%(P＜0.01)[35]。關(guān)于雙膦酸鹽制劑何時停藥尚無標準，大多數(shù)臨床研究，尤其是前瞻性隨機對照研究治療1～2年時間。在奈立膦酸鈉的研究中，作者觀察到使用2年后，在停藥2年后腰椎BMD仍較基線時高3.9%±5.5%，提示此類藥物作用持續(xù)時間較長，可監(jiān)測BMD變化、骨折發(fā)生風險等因素綜合決定用藥時間。

2.3 雌激素及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 雌激素可拮抗PTH介導的骨吸收，西方國家PHPT患者以絕經(jīng)后女性多見。一項為期2年的研究[36](n=42)顯示，結(jié)合雌激素可使骨吸收指標降低50%。對正常血鈣的PHPT患者，雌激素替代治療2年可使腰椎、股骨近段、前臂及全身BMD分別增加6.6%、3.4%、5.4%和3.6%，與手術(shù)對BMD的效果相當。該類藥物有增加乳腺癌、血栓栓塞性疾病的風險，應(yīng)用過程中需考慮風險/益處比值。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑對骨骼的作用與雌激素類似，目前在PHPT中應(yīng)用的臨床數(shù)據(jù)非常有限。對3例絕經(jīng)后無癥狀性PHPT女性為期12個月的觀察[37]顯示，雷洛昔芬60mg/d或120mg/d可使腰椎、股骨頸BMD分別增加3.4%和2.5%。另一項研究[38]結(jié)果提示，18例絕經(jīng)后PHPT女性經(jīng)雷洛昔芬60mg/d或安慰劑治療8周后，雷洛昔芬組骨轉(zhuǎn)換指標顯著降低，PTH水平無變化。此類作用于雌激素受體的藥物對PHPT導致骨質(zhì)疏松的治療還需要更大樣本量的研究進行評估。

2.4 骨吸收抑制劑與甲狀旁腺手術(shù)的比較 Sankaran等[39]進行了一項薈萃分析，納入研究對象在10例以上、觀察時間在1年以上的隨機對照研究和觀察性研究，采用DXA測量BMD，分析手術(shù)及藥物干預對輕癥PHPT患者骨骼的影響。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，對于腰椎BMD，雙膦酸鹽(+5.0%)、雌激素(+4.8%)和甲狀旁腺切除術(shù)(+4.2%)均顯著優(yōu)于安慰劑，且效果相當；對于股骨頸BMD，雙膦酸鹽、雌激素及甲狀旁腺切除術(shù)分別較安慰劑顯著增加2.9%、2.6%和3.5%，效果亦相似；雙膦酸鹽和甲狀旁腺手術(shù)均未顯著改善前臂BMD。觀察性研究則提示手術(shù)效果優(yōu)于雙膦酸鹽，但納入分析的研究大多數(shù)為手術(shù)干預，且研究異質(zhì)性較大。近期Tournis等[40]在一項開放性、前瞻性觀察中直接比較了口服利塞膦酸鈉(35mg/周)與甲狀旁腺手術(shù)的效果，納入32例絕經(jīng)后女性PHPT患者，16例接受手術(shù)、16例服用利塞膦酸鈉2年，分別采用DXA測量aBMD和pQCT測量vBMD。結(jié)果顯示，手術(shù)和藥物均較基線顯著增加腰椎aBMD(分別為+3.47%和+5.62%)。此外，手術(shù)還顯著增加股骨頸和全髖aBMD，而藥物治療組股骨頸、全髖BMD保持穩(wěn)定；但對于脛骨vBMD，藥物未顯示任何改善，而手術(shù)顯著增加小梁骨礦含量(+6.44%)和vBMD(+4.64%)，顯著優(yōu)于利塞膦酸鈉。上述結(jié)果提示，病變甲狀旁腺切除術(shù)仍為PHPT繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥的首選治療，雙膦酸鹽等骨吸收抑制劑雖有一定的效果，但仍弱于手術(shù)。

結(jié) 語

骨骼是原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥受累的主要靶器官之一，隨著臨床譜的改變，更多的患者僅表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松。反之，在骨質(zhì)疏松患者中也應(yīng)注意PHPT的排查。PHPT導致的骨質(zhì)疏松與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松具有不同的臨床特點，以皮質(zhì)骨受累更早且更重。病變甲狀旁腺的切除仍為PHPT及其骨質(zhì)疏松最為有效的治療，藥物治療以骨吸收抑制劑為主，但現(xiàn)有臨床研究多集中于西方國家高加索人群，且入選對象幾乎均為無癥狀或輕癥PHPT，對骨折風險的研究還有待評估，在中國PHPT患者中藥物種類和劑量的選擇還需要相關(guān)臨床研究進行探索。

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