個體性化療方案在耐藥肺結(jié)核患者治療中的應(yīng)用研究

張綠洲

肺結(jié)核是一種歷史悠久、傳染性極強的呼吸系統(tǒng)疾病，其主要的致病菌是結(jié)核分枝桿菌。本病是營養(yǎng)相關(guān)性疾病，在發(fā)展中國家廣泛存在[1]。根據(jù)我國第四次肺結(jié)核流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國有近半數(shù)的人口感染過結(jié)核桿菌，其中，活動性肺結(jié)核患者450萬，涂陽患者150萬，發(fā)病人數(shù)在世界僅次于印度居第2位[2-3]。由于本病是一種營養(yǎng)相關(guān)性疾病，患者感染后，機體抵抗力下降，而且出現(xiàn)治療效果不滿意的情況[4]。然而隨著化學(xué)藥物的廣泛應(yīng)用或者濫用，耐藥的結(jié)核病對結(jié)核病控制產(chǎn)生了嚴(yán)重的威脅。耐藥的肺結(jié)核病是指從患者分離出的結(jié)核菌至少耐異煙肼及利福平或兩種以上抗結(jié)核藥物的結(jié)核病，使得以這兩種藥物為核心的標(biāo)準(zhǔn)化方案失去了療效[5]。耐藥肺結(jié)核病人病程長，痰菌不易陰轉(zhuǎn)，傳染性強，易導(dǎo)致原發(fā)耐藥病人的產(chǎn)生，給結(jié)核病的控制帶來極大的困難，因此，如何防治耐藥結(jié)核病已經(jīng)成為臨床上亟待解決的問題。目前的治療方案類型主要包括個體化方案、經(jīng)驗性方案（Empirical therapy，ET ）、標(biāo)準(zhǔn)化方案（Standardization therapy，ST）[6]。個體化治療（individualized drug therapy，IDT）是以每個患者的信息為基礎(chǔ)決定治療方針，為探討個體化治療方案與其他治療方案在耐藥肺結(jié)核治療中的作用，筆者回顧性分析了2009年1月-2013年1月在本疾病預(yù)防控制中心接受治療的150例耐藥肺結(jié)核病患者資料發(fā)現(xiàn)，個體化治療方案較標(biāo)準(zhǔn)化治療方案、經(jīng)驗治療方案在痰菌陰轉(zhuǎn)、胸部影像吸收方面均取得了較好的療效?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2009年1月-2013年1月在本疾病預(yù)防控制中心接受治療的150例耐藥肺結(jié)核病患者，其中標(biāo)準(zhǔn)化方案組（ST組）50例，個體化方案組（IDT組）50例，經(jīng)驗性治療方案（ET組）50例。ST組50例，男22例，女28例，年齡21~62歲，平均37歲；IDT組50例，男24例，女26例，年齡22~60歲，平均38歲；ET組50例，男23例，女27例，年齡22~60歲，平均39歲。三組患者的年齡、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 痰結(jié)核分枝桿菌陽性，且同時對異煙肼或利福平或兩種以上藥物有耐藥性；有明顯結(jié)核中毒癥狀和呼吸道癥狀；胸片或胸部CT病變明確，有或無空洞；無喹諾酮類藥物過敏史；無嚴(yán)重心、肝、腎疾病及糖尿?。荒挲g21~63歲，非孕期或哺乳期。

1.3 方法

1.3.1 標(biāo)準(zhǔn)化治療方案 6Z Km （Am，Cm） Lfx （mfx） Cs（PAS，E） Pot/ 18Z Lfx （Mfx） Cs （PAS，E） Pto。方案說明：（1）Lfx，1次/d，Z、Pto，2次/d；Pto從小劑量（250 mg/d）開始使用，3~5 d后加大至足量（750 mg/d）；（2）注射器用藥1次/d；（3）使用Cs 250 mg時，加入維生素B650 mg。

1.3.2 個體化治療方案 根據(jù)痰結(jié)核菌培養(yǎng)的藥敏結(jié)果，當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化方案藥物不能組成有效的組合時，組成個體化方案。6ZEMfxCs（Am）Pot/ 18ZEMfxPtoPas。方案注解：以Z、E、Mfx、Pto為核心，Cs（Am）注射6個月，除注射劑外其余藥物均需全程使用，總療程24個月。

1.3.3 經(jīng)驗性治療方案 選擇1種二線注射劑，卡那霉素或阿米卡星，若其一耐藥再選用卷曲霉素。注射劑至少應(yīng)用6個月，選擇2~3種口服二線藥，選擇順序為對氨基水楊酸、環(huán)絲氨酸、丙硫異煙胺。培養(yǎng)轉(zhuǎn)為陰性后再治療至少18個月。

1.3.4 檢查 治療前查血、尿、便及肝腎功能，痰結(jié)核菌培養(yǎng)，藥敏試驗，肺部X線平片（或肺CT）。治療期間，每月查肝、腎功能1次，痰結(jié)核菌涂片3次，每2~3個月進行痰結(jié)核菌培養(yǎng)及肺CT檢查。結(jié)核分枝桿菌耐藥性測定，應(yīng)用改良羅氏培養(yǎng)基，按《結(jié)核病診斷細菌學(xué)檢驗規(guī)程》規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

1.4 觀察指標(biāo) 記錄痰涂片、肺部X線平片（或肺CT）等檢查結(jié)果及不良反應(yīng)的發(fā)生情況，各組間進行比較。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以（x-±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后三組患者痰菌陰轉(zhuǎn)陰率情況比較 IDT組中的痰菌陰轉(zhuǎn)率為70.00%（35/50），ST組轉(zhuǎn)陰率為58.00%（29/50），ET組轉(zhuǎn)陰率為34.00%（17/50）。IDT組的痰菌轉(zhuǎn)陰率高于ST組及ET組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ 字2=4.58，P<0.05）。

2.2 治療后三組患者病變改善情況比較 IDT組中的X線檢查胸部病灶好轉(zhuǎn)率明顯高于ST組及ET組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ 字2=15.62，P<0.05）。見表 1。

表1 三組患者治療后病變改善情況比較 例（%）

2.3 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 150例耐藥肺結(jié)核患者治療過程中共有20例出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為皮疹、胃腸道反應(yīng)、頭疼眩暈，肝功能異常等癥狀。IDT組的不良反應(yīng)率低于ST組和ET組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ 字2=3.18，P<0.05）。見表 2。

表2 三組患者治療中的不良反應(yīng)情況比較

3 討論

現(xiàn)代社會，尤其是21世紀(jì)，科技的巨大進步，社會財富的不斷積累，使人們的生活水平大幅度提高，營養(yǎng)過剩成為導(dǎo)致多種疾病發(fā)生、發(fā)展的重要因素，如高血壓、糖尿病等。但是，仍存在收入較低、生活條件較差的人群，如偏遠山區(qū)等地的人民群眾等[7]。肺結(jié)核的發(fā)生不但是由于結(jié)核桿菌的感染，還和機體的免疫功能有關(guān)，營養(yǎng)狀況差是導(dǎo)致本病發(fā)生、發(fā)展及不易治愈的重要因素[8]。有研究顯示，世界上大約有1/3的人群感染有肺結(jié)核桿菌，而該菌屬于肺結(jié)核常見致病菌[9]。肺結(jié)核屬于發(fā)病率與病死率皆較高的疾病，這在發(fā)展中國家體現(xiàn)尤甚。我國近幾年人口增長快、環(huán)境污染加劇及老齡化加劇等，使得肺結(jié)核發(fā)病率與死亡率逐年上升，已經(jīng)成為肺結(jié)核高負擔(dān)國家，每年肺結(jié)核發(fā)生人數(shù)在130萬左右，同時死于肺結(jié)核的則有20萬左右，必須引起高度重視[10]。

肺結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的慢性肺部傳染病，其基本病理特征為滲出、增生、干酪樣壞死等，可形成空洞[11]。我國倡導(dǎo)的結(jié)核病化療的五項原則是：早期，抓緊第一次發(fā)現(xiàn)的初治患者尤其是初治痰涂片陽性患者的治療；聯(lián)用，幾種抗結(jié)核藥物聯(lián)用可增強療效，減少耐藥性的發(fā)生；適量，用藥量過大或不足，易產(chǎn)生不良反應(yīng)或耐藥性；規(guī)律，化療成功的關(guān)鍵之一就是有規(guī)律地按方案用藥；全程，遵照合理的療程堅持按規(guī)定時間用藥，決不可因癥狀消失或痰菌剛剛轉(zhuǎn)陰而提前停藥[12]。

本研究對三種治療方案結(jié)果進行分析之后發(fā)現(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)化治療方案的陰轉(zhuǎn)比率為58.00%，高于經(jīng)驗性治療方案的陰轉(zhuǎn)比率，達到了一定的治療效果。在經(jīng)驗性治療組中，轉(zhuǎn)陰比率為34.00%。盡管達到了一定的治療效果，但病灶惡化的比例卻高達18.00%。經(jīng)驗性治療，雖然對臨床檢驗要求相對要低，但是臨床醫(yī)師需詳細了解患者的治療用藥史，以及對當(dāng)?shù)剜Z酮類抗生素及氨基甙類抗生素的應(yīng)用需要做充分的了解[13]。

從個體化方案組治療效果分析中來看，痰菌陰轉(zhuǎn)率為70.00%，胸部X線吸收好轉(zhuǎn)率為70.00%，療效高于標(biāo)準(zhǔn)化方案及經(jīng)驗性方案。在經(jīng)過個體化方案治療后，其惡化比率也控制在5%以內(nèi)，對耐藥患者的治療有積極作用，可取得滿意療效，是一種安全有效的治療方案。痰菌尚未陰轉(zhuǎn)的病例中，有的為厚壁空洞、毀損肺，有的為并發(fā)癥及反復(fù)感染情況。加強臨床控制管理及對患者的健康教育力度，樹立患者戰(zhàn)勝疾病的信心及對社會不利因素的重視程度，以最大限度地減少社會影響及控制耐藥菌的傳播[14-15]。由于耐藥肺結(jié)核患者的結(jié)核桿菌耐藥情況有所不同，因此對于耐藥性肺結(jié)核的治療方案必須高度個體化，治療方案的確定要充分考慮到病人的個體差異、強調(diào)個體化原則。目前已有一些應(yīng)用個體化方案成功治療耐藥肺結(jié)核的案例，如結(jié)合外科手術(shù)治療、免疫治療、營養(yǎng)支持治療以及中西醫(yī)相結(jié)合的治療方案等[16]。但是制定個體化方案，必須有結(jié)核菌培養(yǎng)及藥敏檢查，這就對臨床檢驗有很高的要求，在貧困地區(qū)及邊遠地區(qū)推廣有一定的難度。

在三種治療方案中都出現(xiàn)了不良反應(yīng)。化療過程中，大劑量、多種類藥物的應(yīng)用會導(dǎo)致肝、腎、胃腸道以及關(guān)節(jié)等的損害，尤以肝損害嚴(yán)重[17]。除了定期對患者進行肝功能檢查之外，還要應(yīng)用一些護肝藥物，加強護肝治療。對其他癥狀的發(fā)生，應(yīng)及時給予相應(yīng)的對癥治療，以使患者能夠完成整個療程的抗結(jié)核治療。耐藥肺結(jié)核病患者肺內(nèi)伴有廣泛纖維病變，厚壁空洞等不可逆病變，而且患者常反復(fù)感染、咯血，因此，需密切監(jiān)護患者，防止各種并發(fā)癥的發(fā)生[18]。除此之外，肺結(jié)核疾病的傳染性也應(yīng)引起重視，尤其是咯血患者，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度，防止院內(nèi)感染等情況的發(fā)生。

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