• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    風險評估在新建制藥項目驗證中的應用

    2015-04-18 07:51:25
    機電信息 2015年5期
    關鍵詞:控制點產(chǎn)品質量部件

    韓 源

    (奧星制藥設備(石家莊)有限公司,河北石家莊050011)

    0 引言

    2010年版GMP明確提出“企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作,以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制,確認或驗證的范圍和程度應當經(jīng)過風險評估來確定[1]”。因此,從法規(guī)角度必須在驗證過程中使用風險評估的方法,以確保藥品的質量和用藥安全、有效。ICH(人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會議,the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)Q9《質量風險管理》[2]是質量風險管理的基準指南,被世界各國的法規(guī)、指南所采用。它提出的風險評估理念、方法和工具也為驗證過程中的風險評估提供了指導。但是,指南僅是通用性的指導,并沒有對新建制藥項目的驗證中如何應用風險評估的工具進行介紹。

    對于一個新建制藥項目,從需求階段、評價階段和維護階段整個驗證生命周期中何時需要進行風險評估,采用何種評估方法,是制藥生產(chǎn)企業(yè)的驗證管理者迫切需要知道的,也正是他們需要研究的。同時,制藥企業(yè)不僅要應用風險評估,而且要充分認識風險評估在驗證中的重要作用,它能夠幫助制藥企業(yè)找到關鍵,集中精力對關鍵因素進行驗證。

    1 驗證的生命周期

    驗證是實現(xiàn)產(chǎn)品質量的保證,質量風險管理方式的應用應貫穿藥品的生命周期。

    對于新建項目,驗證始于系統(tǒng)和產(chǎn)品工藝的需求和設計階段,涵蓋系統(tǒng)和產(chǎn)品工藝的設計、采購、建造、確認、使用維護,直至系統(tǒng)和工藝的終止或退役,共包含3個階段:設計階段、評價階段和運行維護階段。

    設計階段的驗證相關活動包括但不限于:用戶需求說明、系統(tǒng)影響性評估、GAMP(良好的自動化生產(chǎn)實踐指南)軟件評估、電子記錄和電子簽名評估、部件關鍵性評估、設計確認、工藝設計等。

    評價階段的驗證相關活動包括但不限于:調試、安裝確認、運行確認、性能確認,工藝驗證、清潔驗證、運輸確認等。

    運行維護階段的驗證相關活動主要是再驗證。

    在項目的整個驗證周期中將始終采用風險評估的方法,使關鍵要素能夠得到有效控制。通常采用順序的驗證方法為:在完成各設備、系統(tǒng)的調試和確認工作以及相關的分析方法驗證、輔助程序驗證后,再進行清潔驗證、工藝驗證、運輸確認。

    2 設計階段的風險評估活動

    2.1 系統(tǒng)影響性評估

    如何確定驗證的范圍呢?ISPE(國際制藥工程協(xié)會)在《調試和確認》基準指南中提出了系統(tǒng)影響評估的方法,用于判定哪些系統(tǒng)需要確認即驗證的范圍。它根據(jù)對產(chǎn)品質量的影響程度將廠房、設備、系統(tǒng)分為3類,即直接影響系統(tǒng)、間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng)[3]。

    對產(chǎn)品質量具有直接影響的系統(tǒng),除了需要遵循良好的工程質量規(guī)范(GEP)進行管理之外,還需要進行確認。間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng)只需要遵循GEP的要求進行設計、安裝和調試。

    在項目建設初期,對系統(tǒng)的理解有限,推薦使用簡單的風險評估工具進行評估。以下為系統(tǒng)影響性判斷提供了一般方法,如下面7個問題中任何一個的答案為“是”,系統(tǒng)即為具有直接影響的系統(tǒng)。

    (1)系統(tǒng)是否與產(chǎn)品或工藝流直接接觸?

    (2)系統(tǒng)是否提供一種輔料,或系統(tǒng)是否生產(chǎn)(或直接接觸)某種與工藝接觸的成分、原料或溶劑?

    (3)系統(tǒng)是否用于建立或控制生產(chǎn)環(huán)境中的重要或關鍵工藝參數(shù)?

    (4)系統(tǒng)是否是一種能夠影響產(chǎn)品質量的過程控制系統(tǒng),且沒有其他系統(tǒng)對其性能進行獨立的確認?

    (5)系統(tǒng)是否用于清潔或滅菌操作?

    (6)系統(tǒng)是否提供用于判定產(chǎn)品放行的數(shù)據(jù)?

    (7)系統(tǒng)是否用于保持產(chǎn)品狀態(tài),例如產(chǎn)品質量?

    2.2 GAMP軟件分類

    根據(jù)GAMP軟件分類以及部件關鍵性評估的結果,確定設備或系統(tǒng)確認的程度。

    GAMP軟件分類僅對直接影響系統(tǒng)進行,因為間接影響和無影響系統(tǒng)對產(chǎn)品質量影響很低甚至沒有影響,所以不需要進行。ISPEGAMP5建立了一種分類方法,根據(jù)設備或系統(tǒng)的復雜性以及所需定制或配置的程度將設備或系統(tǒng)的控制系統(tǒng)分成第3、4、5類[4]。下面提供了軟件分類的原則:

    (1)第3類——不可配置產(chǎn)品:帶有現(xiàn)成或標準軟件包的不可配置型設備或系統(tǒng)。這種軟件可允許輸入?yún)?shù),但是必須使用默認的軟件配置。

    (2)第4類——可配置產(chǎn)品:帶有現(xiàn)成或標準軟件包的配置型設備或系統(tǒng)。這種軟件可進行配置以滿足用戶具體的應用需求。這包括基于標準模塊并進行了更改,以符合具體要求的PLC梯形邏輯。

    (3)第5類——定制應用程序:帶有定制軟件的定制設備或系統(tǒng)。針對所要求的應用,而不是根據(jù)之前已經(jīng)經(jīng)過測試和挑戰(zhàn)的代碼或模塊而定制開發(fā)的軟件(PLC梯形邏輯)。

    對于第3類軟件產(chǎn)品,通常不必進行設計確認。對于第5類軟件產(chǎn)品,必須進行源代碼審核和軟件模塊測試。

    2.3 電子記錄和電子簽名適用性和范圍評估

    如果系統(tǒng)用于生成或儲存,需符合美國FDA 21CFR要求的電子記錄和/或電子簽名,系統(tǒng)適用于21CFR第11部分要求,應按照21CFR第11部分要求進行測試。

    2.4 部件關鍵性評估

    在以上評估完成后,需要進一步進行部件關鍵性評估。部件關鍵性評估是用來確定系統(tǒng)“驗證的程度”。直接影響系統(tǒng)包含關鍵部件和非關鍵部件,而間接影響或無影響系統(tǒng)僅包含非關鍵部件。關鍵部件和功能必須在設備或系統(tǒng)確認中進行評估。

    部件關鍵性評估一般在詳細設計階段進行?;趯Ξa(chǎn)品、工藝和設備或系統(tǒng)的完整理解,ISPE在《調試和確認》基準指南中提供了部件關鍵性判斷的一般判斷標準:

    (1)部件是否用于證明符合所注冊工藝的規(guī)定?

    (2)部件/功能的正常操作或控制是否對產(chǎn)品質量或功效具有直接的影響?

    (3)部件/功能的故障或報警是否對產(chǎn)品質量或功效具有直接影響?

    (4)從部件/功能獲取的信息是否被記錄為批記錄、批放行數(shù)據(jù)或其他GMP相關文件的一部分?

    (5)部件是否與產(chǎn)品、產(chǎn)品成分或產(chǎn)品內包材直接接觸?

    (6)部件/功能是否用于獲得、維護或測量/控制可以影響產(chǎn)品質量的關鍵工藝參數(shù),對控制系統(tǒng)性能有無獨立的驗證?

    (7)部件/功能是否用于創(chuàng)建或保持某種系統(tǒng)的關鍵狀態(tài)?[3]

    3 評價階段的風險評估活動

    3.1 清潔驗證風險評估

    在清潔驗證前應進行清潔驗證的風險評估,可使用因果圖與失效模式效應分析(FMEA)的方法進行評估。這也是在風險評估中非常常用的工具。

    3.1.1 風險辨識

    采用因果圖這一評估工具,從人、機、料、法、環(huán)、測6個方面找出可能發(fā)生危害的因素,審核設備清潔過程中的人員、設備、物料、方法、環(huán)境、測試中可能引入、增加或控制的潛在危害。

    3.1.2 風險分析

    采用簡化的FMEA對上述辨識的6個方面中各個危害可能對產(chǎn)品性能產(chǎn)生影響的嚴重性、發(fā)生的可能性和偏差、可檢測性的評估,確定其風險優(yōu)先性。

    比如從設備因素來分析,對某一臺與產(chǎn)品直接接觸的設備的取樣點進行識別,取樣口內表面為不規(guī)則表面,不易清潔,綜合進行評估后認為其風險優(yōu)先性為高。

    3.1.3 風險控制

    將風險優(yōu)先性為高的項目作為清潔驗證中重點的取樣部位,并制定控制措施,確定其檢測項目。

    對于上面提到的取樣口內表面的風險優(yōu)先性為高,則應在清潔驗證中進行取樣測試。

    3.2 工藝驗證風險評估

    在工藝驗證之前對工藝驗證進行風險評估,風險評估應基于對產(chǎn)品和工藝的理解,工藝驗證風險評估需要采用研發(fā)階段、技術轉移階段的數(shù)據(jù)來進行分析。推薦采用FMEA或危害分析和關鍵工藝控制點(HACCP)的方法進行風險評估。下面對HACCP的方法進行介紹。

    3.2.1 危害分析

    危害分析包含2個階段:

    第1階段,評估團隊將審核產(chǎn)品的物料、活動、設備、儲存、分發(fā)和預計用途。每一步驟將寫出可能引入、增加或控制的潛在危害(生物、化學和物理)的清單。

    第2階段,危害評估的執(zhí)行,即潛在危害的嚴重性和發(fā)生的可能性的評估。評估團隊將判斷在關鍵工藝控制點計劃中說明存在有哪些潛在的危害,采取什么控制措施。

    評估的目的是對每個關鍵工序和設施確定關鍵、潛在關鍵和非關鍵控制點。關鍵控制點和潛在關鍵控制點需要給出合理建議,且關鍵控制點需確定適宜的控制方法。

    3.2.2 關鍵控制點的確認

    關鍵控制點的確認將取決于相關的操作,例如,生產(chǎn)、包裝、再加工、儲存、發(fā)放。

    3.2.3 建立目標水平和關鍵限值

    如果可能的話,將對每一個關鍵控制點的關鍵限度進行規(guī)定和確認。一個特殊的步驟有時可能超過一個關鍵限度,通常使用的標準包括溫度、時間、水分、pH和感官參數(shù)(如外觀和質感)。關鍵限度必須基于科學的原理。

    3.2.4 建立CCP監(jiān)測系統(tǒng)

    采用的檢測程序必須能檢測到關鍵控制點控制的缺失,并且應能及時對這些信息進行調整,以確保工藝的控制和避免超出關鍵限度。然而,當監(jiān)測到關鍵控制點缺失的趨勢出現(xiàn)時,應該調整工藝,這些調整應該在偏差發(fā)生前進行。

    通過風險分析過程,整個工藝過程的風險將會被確定。從而為工藝驗證的程度和范圍的確定提供依據(jù)。

    3.3 運輸確認風險評估

    在運輸確認前,使用風險評估的方法可以更有效地確定企業(yè)對物流運輸?shù)囊蠛瓦\輸方案的制定。推薦采用FMEA的方法。

    運輸涉及的潛在的影響因素包括:運輸途徑,如運輸方式和路徑;季節(jié)變化因素;溫度、濕度、震動、操作、運輸延誤、數(shù)據(jù)記錄器故障、使用液氮儲存、產(chǎn)品對環(huán)境因素的敏感性等。嚴重性主要從對產(chǎn)品質量的影響來判定,可能性從失敗率和文件支持上進行分析,可檢測性從到達客戶前是否可檢測到進行分析。最后,通過風險分析的結果制定進一步的控制措施。

    4 運行維護階段的風險評估活動

    運行維護階段驗證的風險評估主要是對再驗證進行風險評估。再驗證分為周期性再驗證和由事件引發(fā)的再驗證,而由事件引發(fā)的再驗證按照制藥企業(yè)質量管理體系的有關流程執(zhí)行(如變更管理程序)。

    周期性再驗證是通過對設施、系統(tǒng)、設備和工藝以及清潔進行的定期評估,以確認它們處在經(jīng)驗證時的受控狀態(tài),從而達到維護設施、系統(tǒng)、設備和工藝的驗證狀態(tài)的目的。由于法規(guī)對某些系統(tǒng)、工藝有強制性的再驗證要求,本文僅對非法規(guī)要求的周期性再驗證的風險評估方法進行介紹。評估內容包括:

    (1)設備相關的變更控制的歷史記錄。

    (2)設備歷史記錄,如校準、維修和一些相關操作等。

    (3)偏差調查報告/趨勢分析。

    (4)最近的驗證/確認文件,如系統(tǒng)影響性評估、部件關鍵性評估等。

    (5)操作者對該設備的觀察反饋。

    通過對以上數(shù)據(jù)和信息進行評估,以判定系統(tǒng)是否處于驗證狀態(tài),并針對偏離和不良趨勢做出再驗證測試項目的結論。

    5 結語

    作為質量風險管理系統(tǒng)的一部分,驗證與確認范圍與程度的決定應基于經(jīng)過證明的、文件記錄的設施、設備、公用工程與工藝的風險評估。在新建的制藥項目中,應通過風險評估找到影響產(chǎn)品質量的關鍵要素并進行驗證。驗證的范圍和文件的詳細程度,必須以包括與產(chǎn)品質量和用藥安全有關的風險以及設備、系統(tǒng)的復雜性、重要性為基礎。任何評估都依賴于對產(chǎn)品、工藝和系統(tǒng)的理解。

    風險評估只是工具,在實際驗證過程中,可采用其他風險評估的方法,但一定要滿足質量風險管理的要求和產(chǎn)品質量要求。

    [1]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范(2010年修訂)[S],2011

    [2] International Conference on Harmonisation.Qual ity Guidel ine Q9:Qual ity Risk Management[S],2005

    [3]ISPE.Basel ine Guide:Volume 5-Commissioning and Qual i f ication[S],2001

    [4]ISPE.GAMP5:A Risked-Based Approach to Compl iant GxP Computerized Systems[S],2008

    猜你喜歡
    控制點產(chǎn)品質量部件
    產(chǎn)品質量監(jiān)督抽查的本質與拓展
    加強PPE流通領域產(chǎn)品質量監(jiān)督
    勞動保護(2019年7期)2019-08-27 00:41:04
    基于Siemens NX和Sinumerik的銑頭部件再制造
    “望聞問切”在產(chǎn)品質量鑒定工作中的應用
    NFFD控制點分布對氣動外形優(yōu)化的影響
    部件拆分與對外漢字部件教學
    基于風險管理下的項目建設內部控制點思考
    產(chǎn)品質量好 認證不能少
    新農業(yè)(2016年20期)2016-08-16 11:56:22
    水輪機過流部件改造與節(jié)能增效
    相似材料模型中控制點像點坐標定位研究
    安徽地質(2016年4期)2016-02-27 06:18:21
    国产精品成人在线| 国产精品偷伦视频观看了| 亚洲熟女精品中文字幕| 多毛熟女@视频| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 一级黄片播放器| 又爽又黄a免费视频| 亚洲国产精品999| 日本免费在线观看一区| 2018国产大陆天天弄谢| 好男人视频免费观看在线| 免费看av在线观看网站| 色5月婷婷丁香| 日韩欧美 国产精品| www.色视频.com| 亚洲精品久久午夜乱码| 亚洲av不卡在线观看| kizo精华| 只有这里有精品99| 国产精品欧美亚洲77777| 性色avwww在线观看| 97精品久久久久久久久久精品| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 哪个播放器可以免费观看大片| 国产精品人妻久久久久久| 国产毛片在线视频| 久久久久国产网址| 最近中文字幕2019免费版| 九九在线视频观看精品| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 男女边摸边吃奶| 精品午夜福利在线看| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产精品一二三区在线看| 久热这里只有精品99| 欧美xxⅹ黑人| 2018国产大陆天天弄谢| 国产精品熟女久久久久浪| 乱人伦中国视频| 国产在线视频一区二区| 人人妻人人澡人人看| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 简卡轻食公司| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 亚洲国产精品国产精品| 99视频精品全部免费 在线| 亚洲国产av新网站| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 99热这里只有精品一区| 三级经典国产精品| 亚洲综合色惰| 免费观看的影片在线观看| 99热这里只有精品一区| 精品熟女少妇av免费看| 免费人妻精品一区二区三区视频| 寂寞人妻少妇视频99o| 高清不卡的av网站| 9色porny在线观看| 日本爱情动作片www.在线观看| 亚洲精品日韩av片在线观看| 日本av免费视频播放| 国产精品福利在线免费观看| 亚洲国产av新网站| 有码 亚洲区| 好男人视频免费观看在线| 2021少妇久久久久久久久久久| 狂野欧美激情性bbbbbb| 亚洲精品456在线播放app| 精品人妻一区二区三区麻豆| 午夜免费观看性视频| 国产成人精品福利久久| 日韩人妻高清精品专区| 国产高清国产精品国产三级| 国产精品一区www在线观看| 一级爰片在线观看| 三级国产精品欧美在线观看| 大片电影免费在线观看免费| 国产老妇伦熟女老妇高清| 国产一区有黄有色的免费视频| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 日本wwww免费看| 美女福利国产在线| 在线观看一区二区三区激情| 22中文网久久字幕| a级毛片免费高清观看在线播放| 最近2019中文字幕mv第一页| 欧美变态另类bdsm刘玥| av免费观看日本| 亚洲精品久久午夜乱码| 新久久久久国产一级毛片| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 99久久精品热视频| 99久国产av精品国产电影| 亚洲第一av免费看| 在线观看av片永久免费下载| 男女国产视频网站| 午夜激情福利司机影院| 亚洲人成网站在线观看播放| 久久久久久久久久人人人人人人| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 高清欧美精品videossex| 中文字幕久久专区| 最新的欧美精品一区二区| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 免费黄色在线免费观看| 色5月婷婷丁香| 午夜av观看不卡| 亚洲色图综合在线观看| 久久久a久久爽久久v久久| av.在线天堂| 日韩av免费高清视频| 下体分泌物呈黄色| 中文字幕免费在线视频6| 美女中出高潮动态图| 三上悠亚av全集在线观看 | 亚洲在久久综合| 国产成人freesex在线| 中文资源天堂在线| 欧美日韩综合久久久久久| 日本av免费视频播放| 观看av在线不卡| 又大又黄又爽视频免费| 欧美精品国产亚洲| 国产精品女同一区二区软件| 我的女老师完整版在线观看| 九色成人免费人妻av| 综合色丁香网| 老司机亚洲免费影院| 国产美女午夜福利| 亚洲国产成人一精品久久久| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 中文资源天堂在线| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 久久久久久久国产电影| 美女视频免费永久观看网站| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 伦精品一区二区三区| 九九在线视频观看精品| 久久久午夜欧美精品| 亚洲天堂av无毛| 国产成人精品福利久久| 纵有疾风起免费观看全集完整版| av免费观看日本| 黑人猛操日本美女一级片| 久久99热这里只频精品6学生| 精品一区二区三区视频在线| 亚洲美女搞黄在线观看| 午夜免费男女啪啪视频观看| 色94色欧美一区二区| 亚洲精品自拍成人| 亚洲综合色惰| 人人澡人人妻人| 一本一本综合久久| 欧美日韩亚洲高清精品| 国产免费又黄又爽又色| 看免费成人av毛片| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 久久久久久伊人网av| 中国国产av一级| 午夜福利影视在线免费观看| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 精品亚洲成a人片在线观看| 亚洲,欧美,日韩| 日本-黄色视频高清免费观看| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 99久久中文字幕三级久久日本| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 简卡轻食公司| 亚洲国产精品国产精品| kizo精华| 欧美xxⅹ黑人| 又大又黄又爽视频免费| 国产视频首页在线观看| 性色avwww在线观看| 亚洲av综合色区一区| 男女无遮挡免费网站观看| 久久久久久久久久人人人人人人| 中文欧美无线码| 日日撸夜夜添| 高清不卡的av网站| 大片免费播放器 马上看| 日日爽夜夜爽网站| 一区二区三区免费毛片| 最后的刺客免费高清国语| 久久99热6这里只有精品| 国产免费又黄又爽又色| 九草在线视频观看| 一级,二级,三级黄色视频| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 久久99蜜桃精品久久| 少妇被粗大猛烈的视频| 97在线视频观看| 久久6这里有精品| av卡一久久| 精品卡一卡二卡四卡免费| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| av天堂久久9| 热re99久久国产66热| 亚洲精品国产av成人精品| 国精品久久久久久国模美| 大片免费播放器 马上看| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 国产在视频线精品| 日韩免费高清中文字幕av| 我要看黄色一级片免费的| 一区二区三区免费毛片| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 色婷婷久久久亚洲欧美| 久久久久精品性色| 水蜜桃什么品种好| 啦啦啦啦在线视频资源| 中文字幕制服av| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 日日啪夜夜爽| 亚洲美女搞黄在线观看| 国产在线一区二区三区精| 又爽又黄a免费视频| 欧美精品高潮呻吟av久久| 免费人成在线观看视频色| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 伦精品一区二区三区| 九草在线视频观看| 国产成人一区二区在线| 久久久久久久久久人人人人人人| 日日啪夜夜撸| 777米奇影视久久| 亚洲欧美清纯卡通| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| av福利片在线观看| 亚洲天堂av无毛| 久久6这里有精品| 晚上一个人看的免费电影| 国产精品不卡视频一区二区| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 我的女老师完整版在线观看| 国产精品久久久久久av不卡| 最近最新中文字幕免费大全7| 亚洲熟女精品中文字幕| 成人漫画全彩无遮挡| 亚洲精品成人av观看孕妇| 日韩视频在线欧美| 亚洲av日韩在线播放| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 国产综合精华液| 热re99久久精品国产66热6| 久久女婷五月综合色啪小说| 国国产精品蜜臀av免费| 乱人伦中国视频| 22中文网久久字幕| 国产免费一区二区三区四区乱码| 精品一品国产午夜福利视频| 精品国产乱码久久久久久小说| 国产精品熟女久久久久浪| 国产一区二区三区综合在线观看 | 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 99九九线精品视频在线观看视频| 国产高清三级在线| 亚洲美女视频黄频| 另类精品久久| av网站免费在线观看视频| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 成人综合一区亚洲| 少妇被粗大猛烈的视频| 韩国av在线不卡| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 中文字幕av电影在线播放| 亚洲丝袜综合中文字幕| 99久久精品热视频| 如何舔出高潮| 在线观看免费日韩欧美大片 | 亚洲国产精品国产精品| 午夜日本视频在线| 99久久精品国产国产毛片| 99re6热这里在线精品视频| 久久久国产一区二区| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 久久久久久久久久久久大奶| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 中文字幕免费在线视频6| 中文天堂在线官网| 插阴视频在线观看视频| 日日撸夜夜添| 99热全是精品| 美女大奶头黄色视频| 91精品伊人久久大香线蕉| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 欧美日韩综合久久久久久| 国产亚洲最大av| 91成人精品电影| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 久久人人爽人人片av| 九九在线视频观看精品| 毛片一级片免费看久久久久| 欧美+日韩+精品| 日韩三级伦理在线观看| 97在线人人人人妻| 26uuu在线亚洲综合色| 水蜜桃什么品种好| 国产免费福利视频在线观看| 国产免费视频播放在线视频| 日韩在线高清观看一区二区三区| 久久人人爽人人爽人人片va| 涩涩av久久男人的天堂| 日本wwww免费看| 亚洲成人一二三区av| 中文天堂在线官网| 国产片特级美女逼逼视频| 欧美日韩综合久久久久久| 日日爽夜夜爽网站| 伦精品一区二区三区| 夫妻午夜视频| 日韩视频在线欧美| 精品午夜福利在线看| 极品少妇高潮喷水抽搐| 日韩精品有码人妻一区| 国产精品伦人一区二区| 久久99蜜桃精品久久| 国产美女午夜福利| 22中文网久久字幕| 丝袜脚勾引网站| 国产精品三级大全| 99热这里只有是精品50| www.色视频.com| 亚洲av不卡在线观看| 国产黄频视频在线观看| 亚洲成人一二三区av| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 校园人妻丝袜中文字幕| 欧美成人精品欧美一级黄| 欧美少妇被猛烈插入视频| 国产老妇伦熟女老妇高清| a级一级毛片免费在线观看| 国产极品天堂在线| 国产综合精华液| 成年女人在线观看亚洲视频| 黄片无遮挡物在线观看| 国产免费一区二区三区四区乱码| 老女人水多毛片| 高清午夜精品一区二区三区| 久久99精品国语久久久| 久久久久久久精品精品| 国产视频内射| 午夜福利,免费看| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 国产成人免费无遮挡视频| 毛片一级片免费看久久久久| 精品人妻一区二区三区麻豆| 亚洲久久久国产精品| 欧美日韩在线观看h| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 国产探花极品一区二区| 午夜福利在线观看免费完整高清在| av天堂久久9| 特大巨黑吊av在线直播| 国产精品.久久久| 久久久久久久久大av| 乱系列少妇在线播放| 两个人免费观看高清视频 | 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 亚洲国产欧美日韩在线播放 | 久久ye,这里只有精品| 久久久久精品性色| 美女视频免费永久观看网站| 免费看光身美女| 各种免费的搞黄视频| 精品久久久精品久久久| 中文字幕免费在线视频6| 国产av精品麻豆| 亚洲综合色惰| 亚洲国产精品成人久久小说| 日韩一区二区视频免费看| 在线天堂最新版资源| 亚洲精品色激情综合| 免费在线观看成人毛片| 国产成人午夜福利电影在线观看| 精品国产一区二区久久| 99久久精品国产国产毛片| 国产av一区二区精品久久| xxx大片免费视频| 下体分泌物呈黄色| 黄色欧美视频在线观看| av.在线天堂| 免费观看a级毛片全部| 久久午夜综合久久蜜桃| 免费黄网站久久成人精品| 欧美区成人在线视频| 亚洲av福利一区| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 亚洲精品日本国产第一区| 日本欧美视频一区| 国产伦在线观看视频一区| 国产高清不卡午夜福利| 国产精品福利在线免费观看| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 国产精品蜜桃在线观看| 欧美人与善性xxx| 99国产精品免费福利视频| 高清黄色对白视频在线免费看 | 国产在线一区二区三区精| av天堂中文字幕网| 免费观看a级毛片全部| 久久国产亚洲av麻豆专区| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 97在线视频观看| a 毛片基地| 亚洲无线观看免费| 亚洲无线观看免费| 成人毛片a级毛片在线播放| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 在线观看www视频免费| 国产在线视频一区二区| 亚洲精品日韩av片在线观看| 97在线视频观看| 国产精品99久久99久久久不卡 | 国产精品国产三级专区第一集| 9色porny在线观看| 久久 成人 亚洲| 人人澡人人妻人| 国产一级毛片在线| 热re99久久精品国产66热6| 好男人视频免费观看在线| 欧美97在线视频| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 爱豆传媒免费全集在线观看| 热99国产精品久久久久久7| 两个人免费观看高清视频 | videossex国产| 最近2019中文字幕mv第一页| 国产在线一区二区三区精| 成人毛片60女人毛片免费| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 少妇的逼好多水| 高清毛片免费看| 黄色一级大片看看| 亚洲精品乱久久久久久| 色婷婷久久久亚洲欧美| 看免费成人av毛片| 国产一区二区三区av在线| 日本欧美国产在线视频| 免费人成在线观看视频色| av网站免费在线观看视频| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 永久免费av网站大全| 男女边吃奶边做爰视频| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 女性生殖器流出的白浆| 中文欧美无线码| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 国产淫语在线视频| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 亚洲国产色片| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 欧美精品一区二区免费开放| 国产成人a∨麻豆精品| 色婷婷久久久亚洲欧美| 99热这里只有是精品在线观看| 另类精品久久| 欧美高清成人免费视频www| 街头女战士在线观看网站| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国产精品.久久久| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 国产黄片视频在线免费观看| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 边亲边吃奶的免费视频| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 亚洲精品一二三| 中文天堂在线官网| 91成人精品电影| 久久人妻熟女aⅴ| 久久久国产一区二区| 秋霞在线观看毛片| 欧美最新免费一区二区三区| 日韩成人av中文字幕在线观看| 国产一级毛片在线| 久久鲁丝午夜福利片| 青春草亚洲视频在线观看| 久久精品国产亚洲av天美| 日本-黄色视频高清免费观看| 女人精品久久久久毛片| 一本大道久久a久久精品| 日韩成人伦理影院| 日韩制服骚丝袜av| 亚洲精品久久午夜乱码| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 两个人的视频大全免费| 嫩草影院新地址| 免费人成在线观看视频色| 少妇丰满av| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 97精品久久久久久久久久精品| 看免费成人av毛片| 又大又黄又爽视频免费| 丰满饥渴人妻一区二区三| 国产成人精品福利久久| 久久精品久久精品一区二区三区| 精品亚洲成国产av| 男人爽女人下面视频在线观看| av在线老鸭窝| 黄色配什么色好看| 亚洲精品,欧美精品| 免费观看无遮挡的男女| 国产免费又黄又爽又色| 在线精品无人区一区二区三| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 久久精品久久精品一区二区三区| 乱码一卡2卡4卡精品| av播播在线观看一区| 亚洲精品第二区| 99精国产麻豆久久婷婷| 久久久久久久精品精品| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 视频区图区小说| 国内精品宾馆在线| 久久久国产精品麻豆| 观看美女的网站| 亚洲精品456在线播放app| 黄色日韩在线| av又黄又爽大尺度在线免费看| 久久99热6这里只有精品| www.av在线官网国产| 看非洲黑人一级黄片| 偷拍熟女少妇极品色| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 在线免费观看不下载黄p国产| www.av在线官网国产| 一边亲一边摸免费视频| 婷婷色综合www| 欧美日韩综合久久久久久| 日韩成人av中文字幕在线观看| h视频一区二区三区| 精品一区在线观看国产| 国产av一区二区精品久久| 国内揄拍国产精品人妻在线| 内地一区二区视频在线| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 伊人久久国产一区二区| 国产精品三级大全| 色视频www国产| 亚洲av中文av极速乱| 黄色毛片三级朝国网站 | 欧美性感艳星| 久久久久国产网址| 水蜜桃什么品种好| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 久久久a久久爽久久v久久| 青春草亚洲视频在线观看| 久久av网站| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 午夜福利网站1000一区二区三区| 国产91av在线免费观看| 亚洲国产精品专区欧美| 久久亚洲国产成人精品v| 成人影院久久| 中文字幕人妻丝袜制服| 美女内射精品一级片tv| 美女大奶头黄色视频| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 免费观看av网站的网址| 成人二区视频| 亚洲怡红院男人天堂| 91精品一卡2卡3卡4卡| 成人特级av手机在线观看| 最近中文字幕2019免费版| 五月天丁香电影| 久久久久精品久久久久真实原创| 特大巨黑吊av在线直播| 免费av中文字幕在线| 成人亚洲欧美一区二区av| 日韩欧美精品免费久久| 黄片无遮挡物在线观看| 自线自在国产av| 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲无线观看免费| 在线 av 中文字幕| 成人毛片60女人毛片免费| 亚洲av不卡在线观看| 久久久精品94久久精品| 久久av网站| 99久国产av精品国产电影| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 韩国高清视频一区二区三区| 三级经典国产精品| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 五月伊人婷婷丁香| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 久久久久视频综合| 91精品一卡2卡3卡4卡| 99久国产av精品国产电影| 在线观看免费日韩欧美大片 | 久久青草综合色| 午夜福利网站1000一区二区三区| 九九爱精品视频在线观看| av免费在线看不卡| 国产精品99久久久久久久久| 18禁在线播放成人免费| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 美女视频免费永久观看网站| 亚洲天堂av无毛| 免费黄网站久久成人精品| 丰满迷人的少妇在线观看| 黄色一级大片看看| 日韩一区二区三区影片| 美女主播在线视频| 国产成人午夜福利电影在线观看| av在线播放精品| 精品亚洲成a人片在线观看| 色婷婷av一区二区三区视频| 久久狼人影院| 丰满少妇做爰视频| 天天躁夜夜躁狠狠久久av|