多中心完全隨機、標準治療平行對照評價京萬紅軟膏治療糖尿病足慢性創(chuàng)面的臨床研究

姜玉峰 許樟榮 陸樹良 韓春茂 冉興無 曹燁民 溫 冰謝 挺 成志鋒 楊 川 賈黎靜 鞠 上 王雪梅 高 虹 付小兵

(1. 解放軍總醫(yī)院生命科學院， 北京 100853; 2.解放軍第三○六醫(yī)院全軍糖尿病診治中心， 北京 100101；3.上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院上海市燒傷研究所， 上海 200025； 4. 浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院傷口治療中心， 浙江 杭州 310009； 5.四川大學華西醫(yī)院糖尿病足中心， 四川 成都 610041； 6.上海市中西醫(yī)結合醫(yī)院脈管病科，上海 200082； 7.北京大學第一醫(yī)院整形燒傷科， 北京 100034； 8.上海市第九醫(yī)院創(chuàng)面修復科， 上海 200011； 9.哈爾濱醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院內分泌科，黑龍江 哈爾濱 150001； 10. 中山大學附屬孫逸仙紀念醫(yī)院內分泌科，廣東 廣州 510120； 11.河北醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院糖尿病足病科， 河北 石家莊 050051； 12.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院脈管病科， 北京 100701； 13. 內蒙古醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院， 內蒙古 呼和浩特 010110；14.天津生物工程職業(yè)技術學院， 天津 300462)

·論 著·

多中心完全隨機、標準治療平行對照評價京萬紅軟膏治療糖尿病足慢性創(chuàng)面的臨床研究

姜玉峰1,2許樟榮2陸樹良3韓春茂4冉興無5曹燁民6溫 冰7
謝 挺8成志鋒9楊 川10賈黎靜11鞠 上12王雪梅13高 虹14付小兵1

(1. 解放軍總醫(yī)院生命科學院， 北京 100853; 2.解放軍第三○六醫(yī)院全軍糖尿病診治中心， 北京 100101；3.上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院上海市燒傷研究所， 上海 200025； 4. 浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院傷口治療中心， 浙江 杭州 310009； 5.四川大學華西醫(yī)院糖尿病足中心， 四川 成都 610041； 6.上海市中西醫(yī)結合醫(yī)院脈管病科，上海 200082； 7.北京大學第一醫(yī)院整形燒傷科， 北京 100034； 8.上海市第九醫(yī)院創(chuàng)面修復科， 上海 200011； 9.哈爾濱醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院內分泌科，黑龍江 哈爾濱 150001； 10. 中山大學附屬孫逸仙紀念醫(yī)院內分泌科，廣東 廣州 510120； 11.河北醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院糖尿病足病科， 河北 石家莊 050051； 12.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院脈管病科， 北京 100701； 13. 內蒙古醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院， 內蒙古 呼和浩特 010110；14.天津生物工程職業(yè)技術學院， 天津 300462)

目的：通過多中心完全隨機、標準治療平行對照方法評價京萬紅軟膏治療糖尿病足慢性創(chuàng)面的療效。方法：本研究共有11家醫(yī)院參加，采用多中心完全隨機、標準治療平行對照、前瞻性臨床研究設計。131例糖尿病足潰瘍患者隨機分為京萬紅軟膏組67例和對照組64例，兩組創(chuàng)面面積分別為(16.7±6.1)cm2和(15.9±8.3)cm2，創(chuàng)面形成時間(45.7±68.3) d和(52.5±79.6) d 。兩組分別用京萬紅軟膏或復方磺胺嘧啶鋅凝膠涂于創(chuàng)面，觀察療程均為20周。結果：兩組患者年齡、糖尿病病程、血常規(guī)、肝功能、腎功能等數據差異無統計學意義。京萬紅組于2、5、10、15周創(chuàng)面愈合速率明顯優(yōu)于復方磺胺嘧啶鋅凝膠組，以第5周、10周最為明顯(P<0.01)。京萬紅組創(chuàng)面達到完全上皮化平均時間為(46.5±15.6)d，復方磺胺嘧啶鋅凝膠組為(67.9±17.9)d，差異顯著(P<0.05)。結論：京萬紅軟膏與復方磺胺嘧啶鋅凝膠均有促進糖尿病足創(chuàng)面愈合的作用，京萬紅軟膏作用更優(yōu)。

京萬紅軟膏 復方磺胺嘧啶鋅凝膠 糖尿病足 慢性創(chuàng)面

20世紀60年代，為救治槍彈炮火傷，綜合“黃連解毒膏”、“生肌玉紅膏”等民間驗方化裁、研制而成京萬紅軟膏，并廣泛用于褥瘡、糖尿病足潰瘍等的治療，效果尚滿意[1-2],但一直以來的研究多為個案報道或經驗總結，缺乏符合循證醫(yī)學(RCT)原則的臨床研究。本研究通過比較京萬紅軟膏和復方磺胺嘧啶鋅凝膠治療糖尿病足慢性創(chuàng)面的療效，對京萬紅軟膏治療糖尿病足的效果進行確證，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本臨床研究于2012 年2月-2014年2月在解放軍第三○六醫(yī)院、上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院、浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院、四川大學華西醫(yī)院、上海市中西醫(yī)結合醫(yī)院、北京大學第一醫(yī)院、上海市第九醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院、中山大學附屬孫逸仙紀念醫(yī)院、河北醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院進行，采用多中心完全隨機、標準治療平行對照、前瞻性臨床研究設計。①納入標準：年齡18～80周歲；2型糖尿病患者；踝以下深達皮下潰瘍；靜脈空腹血糖≤10 mmol/L；目標潰瘍入組前至少存在4周及以上；清創(chuàng)后潰瘍皮膚缺損面積在1～20 cm2；志愿參加研究并簽署知情同意書。②排除標準：電、化學、放射性等其他原因引起的皮膚潰瘍及潰瘍處有惡性病變；目標潰瘍清創(chuàng)后<1 cm2或>20 cm2；潰瘍側肢體踝/肱動脈血壓比值(ABI)<0.6或>1.3；潰瘍底有死骨及感染骨未經手術清除；靜脈曲張性潰瘍；血紅蛋白<90 g/L；血清白蛋白<25 g/L；血壓≥180/110 mmHg；妊娠或哺乳期；近3個月內接觸過射線或使用過激素、化療、生長因子類敷料及免疫抑制劑；已知相關藥物過敏史；嚴重心功能、肝功能和腎功能異常(心功能NYHA分級≥3級，丙氨酸轉氨酶>正常對照值的2.5倍，血肌酐>正常對照值的1.5倍)；癌癥患者；精神障礙或阿爾茨海默病患者；近3個月內參與過臨床藥物試驗；標準試驗期間未能按規(guī)定用藥或中途退出者。

1.2 治療藥物 ①京萬紅軟膏(A)：天津達仁堂京萬紅藥業(yè)有限公司生產。規(guī)格：藥用軟膏制劑，每支20 g，執(zhí)行標準WS3-B-3063-98-2008；批準文號：國藥準字Z12020440批號，211874。②復方磺胺嘧啶鋅凝膠劑：成都第一藥物研究所有限公司生產，每支含磺胺嘧啶銀0.3 g和磺胺嘧啶鋅0.6 g。規(guī)格：軟膏制劑，每支30 g，執(zhí)行標準WS-428(X341)-98(1)；批準文號：國藥準字H19991358批號，111203。

1.3 研究方法 將各中心初篩符合納入標準的131例糖尿病足潰瘍患者，完全隨機分入京萬紅組和對照組。京萬紅組外敷京萬紅軟膏，對照組外敷復方磺胺嘧啶鋅凝膠，敷藥量要求覆蓋全部創(chuàng)面，厚達3 mm，外層用醫(yī)用無菌紗布包扎，各組每2日換藥1次，給藥前生理鹽水清潔創(chuàng)面。

2 結 果

2.1 兩組基線數據比較 兩組患者年齡、性別、病程、肝功能、腎功能等一般資料比較差異均無統計學意義(表1)。

指標京萬紅組(n=67)對照組(n=64)P值年齡(歲)61.6±16.563.3±12.30.727糖尿病病程(年)11.6±6.5012.1±7.200.431創(chuàng)面形成病程(d)45.7±68.352.5±79.60.154創(chuàng)面初始面積(cm2)16.7±6.1015.9±8.300.649ABI00.8±4.300.8±6.300.325糖化血紅蛋白(%)08.6±2.708.2±2.200.576靜脈空腹血糖(mmol/L)08.5±5.208.3±3.800.537白細胞計數(×109/L)07.5±3.106.9±6.500.656紅細胞計數(×1012/L)04.2±6.204.3±5.700.827血小板計數(×109/L)167.4±35.80216.2±61.3000.073血紅蛋白(g/L)116.2±21.20113.9±18.4000.764尿素氮(mmol/L)005.5±4.3006.1±8.400.258肌酐(μmol/L)068.5±27.6070.2±47.800.676谷丙轉氨酶(U/L)036.2±8.90039.7±11.300.419谷草轉氨酶(U/L)042.1±7.20041.5±13.600.754血清白蛋白(g/L)032.1±5.40033.4±8.3000.588

2.2 創(chuàng)面愈合速率 在2、5、10、15周時點，京萬紅組愈合速率優(yōu)于對照組，尤其是第5周和第10周時差異最明顯 (P<0.01，表2)。

組別例數(例)治療2周治療5周治療10周治療15周治療20周對照組6412.64±0.1651.43±1.1471.53±0.8595.29±0.2997.33±0.37京萬紅組67017.30±0.21*0063.52±0.13**0087.32±1.93**100.00±0*00100.00±00000

注：與對照組比較：*P<0.05，**P<0.01

2.3 完全愈合時間 京萬紅組創(chuàng)面達到完全上皮化平均時間為(46.5±15.6) d，對照組為(67.9±17.9) d，差異顯著(P<0.000 1)。

3 討 論

血管病變、神經病變和損傷是已確認的糖尿病足潰瘍形成原因，糖尿病患者中約15%～25%會出現足部潰瘍，足部潰瘍是糖尿病患者死亡的一個重要原因[3]。國際糖尿病足病工作組將糖尿病足定義為糖尿病患者踝以下累及全層皮膚且與這種創(chuàng)面的病程無關的創(chuàng)面[4]。我國體表慢性難愈合創(chuàng)面中糖尿病潰瘍由10年前的4.9%[5]上升到現在的32.6%[6]。在中國大城市住院糖尿病患者中，約有2%～4%的患者因糖尿病足而住院，4%～10%的住院糖尿病患者合并糖尿病足潰瘍[7]，目前我國糖尿病患者近1億[8]，及時、有效地治療糖尿病足潰瘍受到越來越廣泛的關注。

復方磺胺嘧啶銀鋅制劑被廣泛應用于創(chuàng)面治療已久，其抗感染及促進創(chuàng)面愈合的作用已被廣泛公認[9-10]，但過敏、重金屬反應等制約了其在臨床中的應用。

京萬紅軟膏所選藥材多為苦寒咸酸之品，組方和用法符合傳統“煨膿生肌”外治法的指導思想?！办心撋　弊钤缫娪诿鞔饪漆t(yī)家申斗垣所著的《外科啟玄·瘡瘍·宜貼膏藥論》中，用現代科學解釋有兩方面含義: 一是提膿、祛腐、拔毒，增加局部膿液的滲出，加快創(chuàng)面壞死組織的脫落與分解；二是煨出的膿液，可化生為氣血津液，有助于肌膚的生長，通過加強局部的炎癥反應，包括單核細胞、巨噬細胞、粒細胞等炎性細胞的活化及趨化作用，加強對細菌、壞死組織等異源性物質的清除，局部的炎癥反應產物還可能進一步加強炎癥反應，進一步強化及調節(jié)炎癥反應，起到加速創(chuàng)面愈合的作用，這一作用在動物實驗中體現為京萬紅軟膏增強了血小板衍生生長因子(PDGF)mRNA的表達[11]，而PDGF促進創(chuàng)面愈合的作用已被證實[12-13]。實驗研究顯示，京萬紅軟膏在促進糖尿病足創(chuàng)面愈合過程中，在提高愈合速度及愈合質量方面均有良好的效果[11,14]。

自20世紀60年代始，濕性環(huán)境可以促進創(chuàng)面愈合理論被廣為接受[15]。西醫(yī)的“濕性愈合理論”與中醫(yī)的“煨膿生肌”理論在促進創(chuàng)面愈合機制方面高度一致[16]。“煨膿生肌”包含了主動改善創(chuàng)面周圍微環(huán)境以更有效促進愈合的理念。本研究中，京萬紅軟膏治療組愈合速率、創(chuàng)面完全愈合時間均優(yōu)于對照組，其所具有的消腫活血、祛腐解毒等功效可能為其療效優(yōu)勢所在。本研究中，在納入標準中雖然限定了ABI>0.6,但糖尿病周圍血管病變發(fā)病率較高[17]，一些缺血性潰瘍患者也被納入到研究中。京萬紅軟膏中含有大量活血化瘀、軟堅散結的藥物(乳香、沒藥、血竭、大黃、紫草等)，可能是療效優(yōu)勢所在,還有待深入研究。另外，創(chuàng)面愈合過程中，很多病理生理機制尚不完全清楚，由于創(chuàng)傷愈合過程復雜，京萬紅軟膏本身為復方制劑，其促進糖尿病潰瘍具體機制還需要進行更深入的研究方能有更明確的闡述。

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A multicenter randomized study on the clinical effect of Jingwanhong ointment (京萬紅軟膏) on chronic wounds of feet of diabetic patients as compared with routine treatment

Jiang Yufeng*, Xu Zhangrong, Lu Shuliang, Han Chunmao, Ran Xingwu, Cao Yemin, Wen Bing, Xie Ting, Cheng Zhifeng, Yang Chuan, Jia Lijing, Ju Shang, Wang Xuemei, Gao Hong, Fu Xiaobing.*

PLA General Hospital, Beijing 100853, China

Xu Zhangrong(E-mail:xzr1021@vip.sina.com)

Objective:To evaluate the effect of Jingwanhong ointment(京萬紅軟膏) on healing of chronic wounds of leg of diabetic patients, to compared with routine treatment by multicenter completely randomized, parallel comparison.Methods:A total of 11 hospitals participated in this study, and multicenter,randomized, parallel comparison was used to compared with routine treatment. One hundred and thirty-one patients with diabetic foot ulcers were randomly divided into Jingwanhong ointment group (67 patients) and compound sulfadiazine zinc cream group (64 cases), and mean wound area was (16.7±6.1) cm2and (15.9±8.3) cm2, respectively. Duration of ulceration was (45.7±68.3) days and (52.5±79.6) days, respectively. Patients of the two groups received Jingwanhong ointment or compound sulfadiazine zinc cream respectively for a duration of 20 weeks.Results:There was no statistically significant difference in patients’ age, duration of suffering from diabetes, routine blood tests, liver function, renal function, etc. In 2, 5, 10, 15 weeks, wound healing rates of Jingwanhong group were higher than that of compound sulfadiazine zinc cream group, especially at 5 and 10 weeks (P<0.01). The average duration of epithelization of wounds was (46.5±15.6) days in the Jingwanhong group and (67.9±17.9)days in the compound sulfadiazine zinc cream group，respectively, with statistically significant difference (P<0.05).Conclusions:Both Jingwanhong ointment and compound sulfadiazine zinc cream could promote healing of diabetic foot wound, and the effect of Jingwanhong ointment is superior.

Jingwanhong ointment Compound sulfadiazine zinc cream Diabetic foot Chronic wounds

10.3969/j.issn.1672-8521.2015.01.010

天津市科技計劃項目(12TXGCCX01600)

許樟榮，主任醫(yī)師，教授(E-mail：xzr1021@vip.sina.com)

2015-03-01)