影像引導(dǎo)宮頸癌三維腔內(nèi)放療的臨床初步觀察

龔 唯，徐曉婷，李 莉，張汝婷，倪 婕，徐玥靚，秦頌兵，周菊英

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院放療科，江蘇 蘇州 215006

影像引導(dǎo)宮頸癌三維腔內(nèi)放療的臨床初步觀察

龔 唯，徐曉婷，李 莉，張汝婷，倪 婕，徐玥靚，秦頌兵，周菊英

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院放療科，江蘇 蘇州 215006

背景與目的：放射治療是宮頸癌的主要治療方法。通過分析蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院放療科收治的31例初治宮頸癌患者三維腔內(nèi)放療的劑量體積直方圖（dose-volume histogram，DVH）劑量分布和臨床結(jié)果，觀察影像引導(dǎo)宮頸癌三維后裝放療患者的近期療效及放射反應(yīng)。方法：選取2013年5月—2014年12月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院放療科行根治性放療的31例初治宮頸癌患者，F(xiàn)IGO期為Ⅱa～Ⅳ期。每例患者接受4～6次CT引導(dǎo)下的三維后裝放療，單次高危臨床靶區(qū)（high risk-clinical target volume，HR-CTV）給予400～600 cGy處方劑量，31例患者共計153次施源器置入，采用192Ir高劑量率后裝治療機(jī)實施腔內(nèi)放療。分析內(nèi)外照射的HRCTV D90、膀胱D2cc、乙狀結(jié)腸D2cc、直腸D0.1cc和直腸D2cc，采用EQD2進(jìn)行劑量計算。按照RTOG/EORTC放射反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)和RECIST 1.1評價標(biāo)準(zhǔn)分析放射反應(yīng)和近期療效。結(jié)果：膀胱、直腸、乙狀結(jié)腸均無3級及以上急性或慢性放射反應(yīng)。2例患者發(fā)生后期直腸出血（2級），經(jīng)止血和灌腸等對癥處理后癥狀改善。放療后1～3個月完全緩解率（complete remission，CR）為93.55%（29/31），1年局部控制率（local control rate，LCR）為93.55%（29/31），1年無進(jìn)展生存率（progression-free survival，PFS）為90.32%（28/31）。結(jié)論：CT引導(dǎo)的三維腔內(nèi)放療聯(lián)合外照射治療局部晚期宮頸癌，定位精確，靶區(qū)劑量充足，危及器官的受照劑量可見、可控、可信，提高了患者的治療耐受性，避免了重度放射反應(yīng)的發(fā)生，大大提高了患者治療后的生活質(zhì)量，值得推廣應(yīng)用。

宮頸癌；影像引導(dǎo)；三維后裝放療；近期療效；放射反應(yīng)

放射治療是宮頸癌的主要治療方法，后裝放療則是未手術(shù)的宮頸癌根治治療中不可或缺的部分。與二維腔內(nèi)放療相比，以CT/MRI圖像為基礎(chǔ)的宮頸癌三維后裝放療為宮頸癌的近距離治療提供了更精準(zhǔn)的劑量分布，并可明確評估直腸、膀胱等鄰近危及器官的受照劑量［1］。本研究通過分析蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院放療科收治的31例初治宮頸癌患者三維腔內(nèi)放療的劑量體積直方圖（dose-volume histogram，DVH）劑量分布和臨床結(jié)果，初步探討影像引導(dǎo)宮頸癌后裝放療的劑量和臨床優(yōu)勢，促進(jìn)該新技術(shù)在宮頸癌治療中的推廣使用。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2013年5月—2014年12月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院放療科接受根治性放化療的初治宮頸癌患者共31例。FIGO 2009分期：Ⅱa期4例，Ⅱb期16例，Ⅲa期3例，Ⅲb期4例，Ⅳ期4例。病理類型：鱗癌26例，腺癌2例，低分化癌3例。

1.2 放射治療

體外照射參照宮頸癌2015版NCCN指南［2］，全盆腔適形或調(diào)強(qiáng)放療30～45 Gy/15～25 F后，根據(jù)每位患者治療前及放療期間宮旁腫瘤及淋巴結(jié)消退情況，個體化制定宮旁野加量計劃。外照射總量達(dá)45～58 Gy/25～29 F。

影像引導(dǎo)三維后裝放療：宮旁野加量期間，每周行后裝治療1次；加量照射結(jié)束后，每周2次后裝治療。每例患者共計行4～6次后裝放療，高危臨床靶區(qū) （high risk-clinical target volume，HR-CTV）處方劑量達(dá)24～36 Gy。

操作方法：真空墊固定體位后，患者取截石位，尿道內(nèi)置入導(dǎo)尿管，排空膀胱。在特制窺陰器下觀察宮頸和陰道情況，置入CT/MRI專用塑料施源器，加直腸擋板，紗布填塞陰道，妥善固定施源器，取出特制窺陰器。平車搬運(yùn)患者至大孔徑CT檢查床（購自荷蘭Philips公司），經(jīng)導(dǎo)尿管注入100 mL 0.9%的氯化鈉溶液，行盆腔CT掃描，范圍從髂前上棘至股骨上段，層厚3 mm，如有髂總淋巴結(jié)或腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，掃描范圍延伸到T10水平以上（圖1、2）。

圖 1 患者施源器及直腸擋板固定方法-橫斷面Fig. 1 Fixed method of applicator and rectal baff l e-cross section

圖 2 患者施源器及直腸擋板固定方法-矢狀面Fig. 2 Fixed method of applicator and rectal baff l e-vertical plane

靶區(qū)勾畫：將C T圖像經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳輸至Oncentra后裝治療計劃系統(tǒng)，勾畫靶區(qū)［大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）、HR-CTV］和危及器官（膀胱、直腸、乙狀結(jié)腸）。按照歐洲放射腫瘤協(xié)會推薦的標(biāo)準(zhǔn)［3-6］勾畫靶區(qū)。腫瘤靶區(qū)GTV：參照初治時盆腔增強(qiáng)CT或MRI顯示的腫塊以及每次后裝治療前的婦科體檢。HRCTV：全部宮頸+后裝治療前認(rèn)定的腫瘤擴(kuò)展區(qū)，包括宮旁、穹窿和宮體。在CT圖像上逐層勾畫膀胱、直腸和乙狀結(jié)腸。

腔內(nèi)放療計劃制定及治療：給予單次HRCTV處方劑量400～600 cGy，通過重建施源器、逆向調(diào)強(qiáng)的方法，制定計劃，計劃評估由一名物理師和一名副主任醫(yī)師同時完成，要求D90≥90%處方劑量，同時膀胱、直腸、乙狀結(jié)腸D0.1cc、D2cc均盡量小于450 cGy/f。同時，保持導(dǎo)尿管通暢，排空膀胱。治療前，再次經(jīng)導(dǎo)尿管注入100 mL 0.9%的氯化鈉溶液，施源器連接192Ir高劑量率后裝治療機(jī)實施腔內(nèi)放療。

1.3 其他輔助治療

Ⅱb期以上患者接受同步放化療，放療同期給予“順鉑40 mg/m2或紫杉醇40 mg/m2”，每例患者治療周期內(nèi)共行4～6次同步化療。同期放化療完成后復(fù)查盆腔MRI和血SCC、CA125等指標(biāo)，根據(jù)檢驗結(jié)果評估療效，控制不滿意的患者繼續(xù)給予2～3個周期靜脈化療。

1.4 療效評估與隨訪

分析三維后裝治療計劃的DVH，記錄HRCTV D90、膀胱D2cc、乙狀結(jié)腸D2cc、直腸D0.1cc和直腸D2cc，按照宮頸腫瘤組織α/β=10、危及器官α/β=3，進(jìn)行內(nèi)、外照射EQD2劑量計算。

放化療期間患者每周檢查血常規(guī)和治療反應(yīng)等；治療完成后1個月行第1次全面復(fù)查，以后每3個月復(fù)查1次，內(nèi)容包括婦科檢查、盆腔MRI（或CT）和腹部B超等。療程期間及復(fù)查時詳細(xì)詢問患者的膀胱、直腸和消化道不良反應(yīng)并記錄，按照RTOG/EORTC評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行急性、后期放射反應(yīng)評估。仔細(xì)對比、測量患者治療前后盆腔MRI（或CT）圖像中腫瘤大小及變化，根據(jù)RECIST 1.1評價標(biāo)準(zhǔn)［7］分析近期療效，根據(jù)隨訪結(jié)果計算局部控制率（local control rate，LCR）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件分析數(shù)據(jù)，靶區(qū)和正常組織劑量采用計數(shù)分析，計數(shù)資料用描述，放射反應(yīng)及近期療效資料采用頻數(shù)分析。

2 結(jié) 果

2.1 三維腔內(nèi)放療情況

31例患者均完成全程外照射+三維后裝放療，所有患者總的治療天數(shù)均小于55 d，平均治療天數(shù)為52 d，每位患者完成三維后裝放療4～6次，共計153次施源器置入。HR-CTV D90、膀胱D2cc、乙狀結(jié)腸D2cc、直腸D0.1cc和直腸D2cc的EQD2分別為（76.13±6.20）、（67.44±9.09）、（49.76±8.88）、（75.09±9.62）和（64.01±10.14）Gy（表1、2）。

表 1 31例宮頸癌患者三維后裝計劃評估指標(biāo)Tab. 1 Evaluation index of the 3D brachytherapy plan with 31 cervical cancer patients

表 2 31例宮頸癌患者總的EQD2Tab. 2 The total EQD2 of 31 cervical cancer patients

2.2 療效與隨訪

隨訪方式為返院復(fù)診和電話隨訪，隨訪率為100%，隨訪時間為3～19個月，中位隨訪時間14個月。根據(jù)RTOG/EORTC放射反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)，31例接受三維后裝放療的宮頸癌患者，3個月內(nèi)膀胱放射反應(yīng)的發(fā)生率為：0級25例，1級4例，2級2例，無3級及以上膀胱急性反應(yīng)。直腸放射反應(yīng)的發(fā)生率為：0級14例，1級13例，2級4例，無3級及以上直腸急性反應(yīng)。乙狀結(jié)腸放射反應(yīng)的發(fā)生率為：0級10例，1級14例，2級7例，無3級及以上乙狀結(jié)腸急性反應(yīng)。在3個月后的隨訪中，2例患者發(fā)生后期直腸出血（2級），經(jīng)止血和灌腸等對癥處理后癥狀改善；無后期膀胱和乙狀結(jié)腸放射反應(yīng)。放療后1～3個月完全緩解率（complete remission，CR）為93.55%（29/31），1年LCR為93.55%（29/31）， 1年無進(jìn)展生存率（progression-free survival，PFS）為90.32%（28/31）。

3 討 論

放射治療是宮頸癌治療的主要方法。子宮位于盆腔中部，通過宮旁組織和韌帶與盆壁相連，前后毗鄰膀胱和直腸，根治性殺滅腫瘤組織的放療劑量會大大增加膀胱和直腸等鄰近正常器官的放射損傷，因此，腔內(nèi)近距離放療成為宮頸癌根治性治療中不可或缺的部分。早期的宮頸癌腔內(nèi)放療主要是二維技術(shù)，以點劑量和面劑量評估為主。21世紀(jì)以來，隨著影像學(xué)和計算機(jī)的發(fā)展，以CT或MRI為基礎(chǔ)的三維近距離放療在宮頸癌治療中的應(yīng)用取得了良好的臨床效果，在保證了腫瘤精確劑量分布的同時，更具備安全的危及器官控制水平。

美國放射腫瘤學(xué)會［8］及歐洲放射腫瘤協(xié)會［3-6］均提出了在MRI圖像引導(dǎo)下的宮頸癌三維腔內(nèi)放射治療方法及劑量評估，并逐漸成為宮頸癌后裝治療的指南。2007年，Kyung等［9］提出了以CT圖像為基礎(chǔ)的宮頸癌三維腔內(nèi)放療，從設(shè)備、經(jīng)濟(jì)和時間上綜合考慮，更適合多數(shù)的臨床機(jī)構(gòu)作為參考。選擇CT作為影像學(xué)基礎(chǔ)，可以較準(zhǔn)確地勾畫出膀胱、直腸和乙狀結(jié)腸，但對于子宮、宮頸及病灶的勾畫，仍需參照治療前的盆腔MRI或增強(qiáng)CT，以及經(jīng)驗豐富醫(yī)師的婦科檢查。

靶區(qū)和危及器官的劑量評估主要參照歐洲放射腫瘤協(xié)會推薦的評估參數(shù)，包括D90、危及器官D2cc和內(nèi)外照射DVH累計計算的EQD2等。在實際應(yīng)用中，D90易于轉(zhuǎn)換為EQD2，且較為穩(wěn)定。有研究指出，HR-CTV D90和危及器官的D2cc是臨床較為穩(wěn)定、重復(fù)性好的評估參數(shù)［10-11］。Mazeron等［11］通過分析225例圖像引導(dǎo)近距離腔內(nèi)放療的宮頸癌患者的LCR與預(yù)后因素提出，總的治療時間是宮頸癌LCR的獨(dú)立預(yù)后因素。本研究的所有患者總的治療天數(shù)均小于55 d，平均治療天數(shù)為52 d，對后續(xù)的療效分析沒有干擾。

三維腔內(nèi)放療的主要優(yōu)勢在于較好的LCR和可控的不良反應(yīng)。安菊生等［12］對18例局部晚期宮頸癌給予常規(guī)放療聯(lián)合三維腔內(nèi)放療，分析兩種放療相加的DVH參數(shù)和療效關(guān)系，中位隨訪26個月，無嚴(yán)重放射反應(yīng)，無局部復(fù)發(fā)病例，并建議直腸D2cc＜75 Gy。葉偉軍等［13］采用CT引導(dǎo)下加速超分割后裝治療局部晚期宮頸癌，同樣未發(fā)現(xiàn)3級以上放療相關(guān)合并癥，3年LCR達(dá)86.96%，3年總生存率（overall survival，OS）達(dá)89.13%。本研究中位隨訪時間為14個月，1例局部未控，2例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中1例死亡。1年P(guān)FS達(dá)90.32%。Harter等［14］的多中心研究發(fā)現(xiàn)，3D后裝治療下膀胱、直腸和乙狀結(jié)腸D2cc分別為60～70、33～61和44～58 Gy，較2D減少了一半的不良反應(yīng)，并提高了LCR，尤其適用于局部晚期宮頸癌患者。本研究對31例接受三維后裝放療的宮頸癌患者隨訪顯示，3個月內(nèi)的CR為93.55%（29/31），急性期無1例發(fā)生3級及以上放射反應(yīng)，3個月后2例患者發(fā)生后期直腸出血（2級）。膀胱、直腸和乙狀結(jié)腸D2cc的EQD2分別為（67.44±9.09）、（64.01±10.14）和（49.76±8.88）Gy，與文獻(xiàn)報道一致。Kim等［15］分析22例CT圖像引導(dǎo)的三維近距離治療宮頸癌患者得出，乙狀結(jié)腸、直腸和小腸接受高量照射的概率依次為41%、32%和27%，應(yīng)特別關(guān)注近端直腸和乙狀結(jié)腸，這些區(qū)域更易出現(xiàn)D2cc高劑量。Georg等［16］通過分析纖維結(jié)腸鏡下直腸表現(xiàn)及臨床觀察指出，直腸D0.1cc與直腸黏膜毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)，直腸黏膜和臨床發(fā)展變化遵循明確的劑量體積效應(yīng)。在本研究中，31例患者三維后裝治療計劃的直腸D0.1cc的EQD2為（75.09±9.62）Gy，符合文獻(xiàn)中劑量體積規(guī)律，因患者未行腸鏡檢查，相關(guān)黏膜改變?nèi)杂写M(jìn)一步研究。Kang等［17］研究發(fā)現(xiàn)，CT引導(dǎo)下宮頸癌近距離放療明顯降低了晚期直腸出血率（13% vs 2%）。在本研究的后期隨訪中，僅2例（6.45%）患者出現(xiàn)晚期直腸出血，與文獻(xiàn)報道一致。

綜上所述，以CT為基礎(chǔ)的宮頸癌三維后裝放療有較好的靶區(qū)覆蓋率，且危及器官劑量均在安全可控范圍內(nèi)，進(jìn)一步提高了LCR，降低了放射不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床推廣應(yīng)用。

［1］ 晏俊芳， 于 浪， 孫玉亮， 等. 以CT圖像為基礎(chǔ)的宮頸癌三維腔內(nèi)放療 ［J］. 中華放射腫瘤學(xué)雜志， 2014， 23（5）: 377-381.

［2］ 周 暉， 盧淮武， 彭永排， 等. 2015 年NCCN 宮頸癌臨床實踐指南［J］. 中國實用婦科與產(chǎn)科雜志， 2015， 31（3）: 185-191.

［3］ HAIE-MEDER C， P?TTER R， VAN LIMBERGEN E， et al. Recommendations from gynaecological （GYN） GECESTRO working group （Ⅰ）: concepts and terms in 3D imagebased 3D treatment planning in cervix cancer brachytherapy with emphasis on MRI assessment of GTV and CTV ［J］. Radiother Oncol， 2005， 74（3）: 235-245.

［4］ P?TTER R， HAIE-MEDER C， VAN LIMBERGEN E， et al. Recommendations from gynaecological （GYN） GEC ESTRO working group （Ⅱ）: concepts and terms in 3D image-based treatment planning in cervix cancer brachytherapy-3D dose vo1ume parameters and aspects of 3D image-based anatomy，radiation physics， radiobiology ［J］. Radiother Oncol， 2006，78（1）: 67-77.

［5］ HELLEBUST T P， KIRISITS C， BERGER-D， et al. Recommendations from gynaecological （GYN） GEC-ESTRO working group: considerations and pitfalls in commissioning and applicator reconstruction in 3D image-based treatment planning of cervix cancer brachytherapy ［J］. Radiother Oncol， 2010， 96（2）: 153-160.

［6］ DIMOPOULOS J C， PETROW P， TANDERUP K， et al. Recommendations from gynaecological （GYN） GEC ESTRO working group （Ⅳ）: Basic principles and parameters for MR imaging within the frame of image based adaptive cervix cancer brachytherapy［J］. Radiother Oncol， 2012， 103（1）: 113-122.

［7］ EISENHAUERA E A， THERASSEB P， BOGAERTSC J， et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline （version 1.1） ［J］. Eur J Cancer， 2009，45（2）: 228-247.

［8］ NAG S， CARDENES H， CHANG S， et al. Image-guided brachytherapy working group proposed guidelines for imagebased intracavitary brachytherapy for cervical carcinoma:report from image-guided brachytherapy working group ［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2004， 60（4）: 1160-l172.

［9］ KYUNG H S， TAE H K， JUNG K C， et al. CT-guided intracavitary radiotherapy for cervical cancer：comparison of conventional point A plan with cinical target volume-based three-dimensional plan using dose-volume parameters ［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2006， 64（1）: 197-204.

［10］ HELLEBUST T P， TANDERUP K， LERVAG C， et al. Dosimetric impact of interobserver variability in MRI-based delineation for cervical cancer brachytherapy ［J］. Radiother Oncol， 2013， 107（1）: 13-19.

［11］ MAZERON R， CASTELNAU-MARCHAND P， DUMAS I， et al. Impact of treatment time and dose escalation on local control in locally advanced cervical cancer treated by chemoradiation and image-guided pulsed-dose rate adaptive brachytherapy ［J］. Radiother Oncol， 2015， 114（2）: 257-263.

［12］ 安菊生， 黃曼妮， 徐英杰， 等. 宮頸癌常規(guī)放療聯(lián)合腔內(nèi)三維放療的初步研究 ［J］. 中華放射腫瘤學(xué)雜志， 2014，23（5）: 373-376.

［13］ 葉偉軍， 曹新平， 歐陽翼. 局部晚期宮頸癌三維CT引導(dǎo)下加速超分割后裝治療臨床觀察 ［J］. 中華腫瘤防治雜志，2014， 21（8）: 626-629.

［14］ HARTER V， CHARRA B C， DELANNES M， et al. Impact of 3D image-based PDR brachytherapy on outcome of patients treated for cervix carcinoma in France: results of the French STIC prospective study［J］. Radiother Oncol， 2012， 103（3）: 305-313.

［15］ KIM R Y， SHEN S， DUAN J. Image-based three-dimensional treatment planning of intracavitary brachytherapy for cancer of the cervix：dose-volume histograms of the bladder， rectum，sigmoid colon， and small bowel ［J］. Brachytherapy， 2007，6（3）: 187-194.

［16］ GEORG P， KIRISITS C， GOLDNER G， et al. Correlation of dose-volume parameters， endoscopic and clinical rectal side effects in cervix cancer patients treated with definitive radiotherapy including MRI-based brachytherapy［J］. Radiother Oncol， 2009， 91（2）: 173-180.

［17］ KANG H C， SHIN K H， PARK S Y， et al. 3D CT-based highdose-rate brachytherapy for cervical cancer: clinical impact on late rectal bleeding and local control ［J］. Radiother Oncol，2010， 97（3）: 507-513.

Clinical preliminary observation on image-guided brachytherapy for cervical cancer

GONG Wei，XU Xiaoting， LI Li， ZHANG Ruting， NI Jie， XU Yueliang， QIN Songbing， ZHOU Juying （Department of radiotherapy， the First Aff i liated Hospital of Soochow University， Suzhou 215006， Jiangsu， China）

XU Xiaoting E-mail: szting110@163.com

Background and purpose: The radiation therapy is the main treatment of cervical cancer. In order to investigate the eff i cacy and toxicity of the 3D image-guided brachytherapy for cervical cancer， we analyzed dose-volume histogram （DVH） dose distribution and clinical data from 31 cases of cervical cancer treated with three dimensional brachytherapy. Methods: From May. 2013 to Dec. 2014， 31 cervical cancer cases with FIGO stageⅡa-Ⅳ received comprehensive treatment in our department. High risk-clinical target volume （HR-CTV） was 400-600 cGy per fraction， and totally 4-6 fractions for each patient. A total of 152 times 3D-CT guided brachytherapy was performed with192Ir high-dose-rate afterloader. We calculated the doses with EQD2 and analyzed the data on HRCTV D90， bladder D2cc， sigmoid D2cc， rectum D0.1cc and rectum D2cc of both the external-beam radiotherapy and CT-guided brachytherapy. The efficacy and toxicity were evaluated by RTOG/EORTC and RECIST （version 1.1）guideline. Results: There was no third degree reaction occurring on bladder， rectum or sigmoid. Two patients developed second degree chronic rectal bleeding 3 months after the completion of radiotherapy which were well controlled by medications. The tumor complete remission rate （CR） was 93.55% （29/31） 1-3 months after the treatment. Local control rate （LCR） rate was 93.55% （29/31） one year after the treatment， whereas disease-free survival rate （DFS） was 90.32%（28/31）. Conclusion: The 3D CT-guided brachytherapy combined with external radiation for locally advanced cervicalcancer showed positioning accuracy with an adequate dose distribution to the target area. The treatment made the OR dose visible， controllable and credible. It improved the treatment of patients with increased tolerance and avoided the severe radiation reactions. Thus， the combination therapy may greatly improve the quality of life for patients， and ought to be promoted.

Cervical cancer； Image-guided； 3D brachytherapy； Eff i cacy； Toxicity

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.11.011

R737.33

A

1007-3639（2015）11-0906-05

2015-04-10

2015-06-23）

國家自然科學(xué)基金（81302384）。

徐曉婷 E-mail：szting110@163.com