羥丙基b-環(huán)糊精包合硫酸氫氯吡格雷片的制備工藝研究

石蒙上海現(xiàn)代哈森（商丘）藥業(yè)有限公司

羥丙基b-環(huán)糊精包合硫酸氫氯吡格雷片的制備工藝研究

石蒙
上?，F(xiàn)代哈森（商丘）藥業(yè)有限公司

摘要：目的通過對(duì)羥丙基b-環(huán)糊精包合硫酸氫氯吡格雷片的制備工藝研究，找到最佳原料配比。方法選用特殊輔料水溶性羥丙基b-環(huán)糊精，將硫酸氫氯吡格雷進(jìn)入其空穴中，提高主藥穩(wěn)定性。結(jié)果研究出最優(yōu)處方：硫酸氫氯吡格雷16.15％，羥丙基b－環(huán)糊精58.05％，PEG-600012.9％，70％乙醇12.9％。結(jié)論羥丙基b-環(huán)糊精包合硫酸氫氯吡格雷片各項(xiàng)指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)。

關(guān)鍵詞：硫酸氫氯吡格雷片；羥丙基b-環(huán)糊精；包合

硫酸氫氯吡格雷是一種ADP誘導(dǎo)的血小板聚集強(qiáng)抑制劑，最初由法國賽諾菲公司于1986年研究開發(fā)成功并上市成為制劑[1]。它可以阻斷ADP受體，抑制纖維蛋白原與血小板受體結(jié)合從而抑制血小板聚集。多項(xiàng)臨床研究已表明，硫酸氫氯吡格雷對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成性疾病患者具有長期保護(hù)作用，這類病人包括心絞痛、心肌梗死、時(shí)期缺血性腦卒中等，其療效優(yōu)于阿斯匹林[2]。

硫酸氫氯吡格雷是白色或類白色結(jié)晶性粉末，理化性質(zhì)較為特殊：不溶于中性水，易溶于酸性水，原料藥遇水變粘，在高濕環(huán)境中易水解降解生成相關(guān)物質(zhì)A，流動(dòng)性差，易結(jié)塊。已有不少專利對(duì)氯吡格雷片進(jìn)行了報(bào)導(dǎo)。

US2007003628公布了一種納米粒氯吡格雷制劑，主藥氯吡格雷的平均粒徑小于2000nm，并加入了穩(wěn)定劑，提高了生物利用度，但工藝復(fù)雜，車間可行性差[3]。CN102247333將主輔料先制空白粒，再加入主藥與潤滑劑進(jìn)行壓片，此工藝原料藥粘性大，直接壓片會(huì)引起粘片，也易導(dǎo)致均勻度差[4]。CN102058550則采用干法制粒，將主藥與輔料混勻后用干法制粒機(jī)制粒，整粒后進(jìn)行壓片，此法對(duì)設(shè)備要求較高[5]。CN101601660報(bào)導(dǎo)的工藝是將主藥和可直接壓片輔料混勻后直接壓片，此法輔料成本較高，且對(duì)壓片機(jī)有較高要求[6]。因此，如何運(yùn)用現(xiàn)有的設(shè)備，利用低成本輔料制備硫酸氫氯吡格雷片具有重要的研究意義和實(shí)用價(jià)值。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1實(shí)驗(yàn)儀器與試劑

GSM干法球磨機(jī)（無錫臣力粉體設(shè)備有限公司），SYH-50L三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)（常州卓升干燥設(shè)備有限公司），ZP25D旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（上海天馳制藥機(jī)械有限公司），硫酸氫氯吡格雷原料藥（湖北盛天恒創(chuàng)生物科技有限公司），羥丙基b－環(huán)糊精（上海源葉生物科技有限公司）。

1.2硫酸氫氯吡格雷片的制備

取過100目篩的硫酸氫氯吡格雷和羥丙基b－環(huán)糊精在球磨機(jī)中研磨5～7小時(shí)后過200目篩，在攪拌狀態(tài)下噴70％乙醇至水分達(dá)5％，混勻后過16目篩制粒，30～40°C烘干4～5小時(shí)后14目篩整粒，加入PEG-6000，混勻后壓片，用薄膜液包衣，即得。

2　結(jié)果與討論

本制劑工藝所得的硫酸氫氯吡格雷片按中國藥典（2010年二部）進(jìn)行了對(duì)其外觀、片重差異、硬度、崩解時(shí)限、溶出度進(jìn)行了檢驗(yàn)，各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定。

本制劑工藝產(chǎn)品經(jīng)加速試驗(yàn)（40°C，RH75％）6個(gè)月考察結(jié)果，外觀性狀、硬度、崩解時(shí)限、溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)均符合規(guī)定。

與現(xiàn)行硫酸氫氯吡格雷片制劑工藝相比，本制劑工藝具有以下優(yōu)點(diǎn)：

由于硫酸氫氯吡格雷遇水較粘，且在高濕環(huán)境下易降解，濕法制粒幾乎不能進(jìn)行。本發(fā)明選用特殊輔料水溶性羥丙基b－環(huán)糊精，將硫酸氫氯吡格雷進(jìn)入其空穴中，環(huán)糊精的親水集團(tuán)與氯吡格雷的親水性酯基結(jié)合后保護(hù)了酯基，使其免受水解，改善了主藥性狀，提高了主藥穩(wěn)定性；在溶出過程中，水的進(jìn)入使氯吡格雷從空穴中游離出來，提高了溶出度。

本制劑工藝采用濕法噴霧制粒，整粒后物料可壓性、流動(dòng)性好，片子外觀美觀，片重差異小，提高了連續(xù)大規(guī)模生產(chǎn)的可靠性，工藝重現(xiàn)性好。

本制劑工藝提供的硫酸氫氯吡格雷片及其制備方法，工藝簡(jiǎn)單可行，重現(xiàn)性好，所得產(chǎn)品穩(wěn)定性高，外觀美觀，可滿足連續(xù)大生產(chǎn)要求。

3　結(jié)論

我們通過對(duì)硫酸氫氯吡格雷片的制劑工藝研究，摸索出一個(gè)以羥丙基b－環(huán)糊精為包合填充劑，以PEG-6000為潤滑劑，以70％乙醇為粘合劑的簡(jiǎn)便、易操作且能提高硫酸氫氯吡格雷穩(wěn)定性的濕法制備硫酸氫氯吡格雷片的工藝，此工藝制備的硫酸氫氯吡格雷片各項(xiàng)指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)。

參考文獻(xiàn)：

[1]劉萍.氯吡格雷的抗栓作用.中國新藥與臨床雜志.2001.384-386

[2]馬利平.氯吡格雷、阿司匹林聯(lián)用治療不穩(wěn)定型心絞痛臨床觀察.山東醫(yī)藥.2003.34-34

[3]DIPRIZIO,Anthony.(EN) Low- profile surface mount filter(FR) filter monte en surface a profil bas [P].US2007/003628.2007.08.23

[4]崔改英.一種硫酸氫氯吡格雷片及其制備方法[P].中國專利:CN102247333,2011.11.23

[5]陳再新.硫酸氫氯吡格雷片及其制備方法.中國專利:CN102058550,2011.05.18

[6]葉冠豪.一種含氯吡格雷的可溶片劑[P].中國專利:CN101601660,2009.12.16.