固體制劑車間工藝布局設(shè)計分析

李 紅 徐 哲

（中國航空規(guī)劃建設(shè)發(fā)展有限公司，北京100120）

0 引言

固體制劑是藥物的常規(guī)劑型，具有產(chǎn)量高、成本低、計量準(zhǔn)確、使用和攜帶方便、理化性質(zhì)較穩(wěn)定、貯存期長等特點，是日常生活用藥中最普遍的劑型之一。固體制劑的生產(chǎn)在制劑總產(chǎn)量中占主導(dǎo)地位。固體制劑生產(chǎn)時，具有物料種類多、產(chǎn)塵工序多、產(chǎn)品批量大、產(chǎn)品多品種同時生產(chǎn)等特點。

1 固體制劑分類及要求

1.1 固體制劑分類

固體制劑是我們?nèi)粘Ｉ钪薪佑|最多的一種口服制劑產(chǎn)品。常見的固體劑型有散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑等。

1.2 GMP對于固體制劑工藝的設(shè)計要求

近年來，國家不斷加強藥品質(zhì)量管理，提升藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2012年1月，國家藥監(jiān)局發(fā)布了關(guān)于加強《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》實施工作的通知；2012年2月，國家藥監(jiān)局發(fā)布了關(guān)于開展藥品生產(chǎn)企業(yè)實施新修訂藥品GMP情況摸底調(diào)查做好分類指導(dǎo)工作的通知。新版GMP對企業(yè)生產(chǎn)藥品全過程所需要的人員、廠房、設(shè)備、衛(wèi)生等均提出了明確的要求，將“安全、有效、質(zhì)量可控”的原則系統(tǒng)地融入到GMP中。依據(jù)新版GMP，固體制劑生產(chǎn)廠房生產(chǎn)區(qū)應(yīng)參照D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置，工藝設(shè)計要考慮以下因素：合理的廠房布局、生產(chǎn)工藝和設(shè)備的自動化、密閉的生產(chǎn)系統(tǒng)、設(shè)備容器的清洗和干燥、正確的氣壓氣流分布等。對于特殊產(chǎn)品，依據(jù)新版GMP，設(shè)計時應(yīng)滿足：生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品，必須使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開。

2 固體制劑的工藝流程

不同固體制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝具有一定的相同點，例如粉碎過篩稱量、制粒、總混等工序，在各種固體制劑生產(chǎn)過程中均是必不可缺的工序。劑型的不同，僅在壓片、膠囊填充等工序進行區(qū)分。

2.1 粉碎過篩稱量工序

粉碎的主要目的在于減少粒徑，增加比表面積，有利于提高難溶性藥物的溶出和生物利用度，有利于制劑中各成分的混合均勻。過篩的目的是為了獲得較均勻的物料，對混合均勻度、顆粒的流動性、填充性、重量差異、片劑的硬度、裂片等有明顯效果。粉碎過篩好的物料經(jīng)過稱配后，轉(zhuǎn)運至下一工序。

2.2 制粒工序

粉碎過篩后一般進行制粒工序（部分產(chǎn)品因生產(chǎn)工藝需求，無制粒工序）。制粒工序包括通常濕法制粒、整粒、沸騰干燥、干法制粒等過程。濕法制粒時，使主藥與輔料混合均勻，達到工藝生產(chǎn)要求。干混一定時間后，加入黏合劑制成軟材狀，之后切割成均勻顆粒。制備好的顆粒，利用沸騰干燥機內(nèi)的負壓狀態(tài)以及重力作用，通過管道連接轉(zhuǎn)運至沸騰干燥機內(nèi)。隨后利用沸騰干燥機對物料進行干燥。干燥好的顆粒，采用提升翻轉(zhuǎn)整粒機將原輔料制備成均勻顆粒。

目前，制粒工序在生產(chǎn)過程中的制粒設(shè)備均可實現(xiàn)密閉運行。部分高端設(shè)備可實現(xiàn)全過程密閉轉(zhuǎn)運，充分降低了粉塵的暴露風(fēng)險。

2.3 總混工序

制粒工序完成后，在總混機中，將制備好的原輔料在混合機中混合均勻?？偦鞕C分為三維混合機、提升柱式混合機等多種形式，根據(jù)原輔料混合要求以及特性，選擇不同型號的混合機。在固體制劑的生產(chǎn)中，通常以混合均勻的物料為一個批次的產(chǎn)品，即一個批號的產(chǎn)品。

2.4 顆粒分裝、壓片、膠囊填充工序

總混后，根據(jù)不同需求，分為以下3種劑型生產(chǎn)流程，如將混合均勻的物料（顆粒）直接分裝，即可得到顆粒劑；將混合后的顆粒，利用壓片機壓成不同規(guī)格的片，即得到片劑；由于在體內(nèi)緩釋的需要，部分顆粒利用膠囊填充劑制備成膠囊劑。由于囊殼的特性，部分膠囊劑的制備過程以及囊殼的存放區(qū)域需要考慮低濕等條件。

2.5 包裝工序

制備好的片劑、膠囊劑，最后轉(zhuǎn)運至包裝區(qū)進行包裝。直接與藥品接觸的包裝為內(nèi)包裝，內(nèi)包裝形式包括鋁塑包裝、雙鋁包裝、瓶裝等。內(nèi)包裝好的物料，通過聯(lián)動線或者人工轉(zhuǎn)運至外包裝區(qū)。

2.6 生產(chǎn)輔助區(qū)

在布局固體制劑生產(chǎn)車間時，除了生產(chǎn)工序模塊外，還需要設(shè)置中間站、清洗站、更衣區(qū)等輔助工序。中間站用于中間產(chǎn)品的存儲，包括制粒工序制備好的顆粒、總混后的待驗顆粒、制備成型的片劑、膠囊劑等。清洗區(qū)用于固體制劑設(shè)備、轉(zhuǎn)運桶等的清洗?，F(xiàn)階段，IBC越來越多地應(yīng)用于固體制劑的生產(chǎn)。因此，清洗模塊需要考慮IBC清洗系統(tǒng)的設(shè)置以及清洗前后IBC暫存區(qū)的隔離設(shè)置。

根據(jù)固體制劑的工藝流程可以看出，其生產(chǎn)的基本特點是，不同品種固體制劑生產(chǎn)前工序基本相同，不同劑型的固體制劑區(qū)別在于成型工藝以及包裝工藝的不同。

3 固體制劑車間的工藝布局設(shè)計

3.1 工藝布局設(shè)計原則

合理的工藝布局設(shè)計是滿足GMP驗收與認證的前提。固體劑型的制備過程應(yīng)按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范并滿足藥品生產(chǎn)工藝要求，應(yīng)避免人物流交叉，布局合理。固體制劑車間的顯著特點是產(chǎn)塵的工序多，車間生產(chǎn)人員班次不一。固體制劑車間的工藝設(shè)計首先要把握好整體的布局模式，人、物流的關(guān)系，再考慮從具體功能房間的布置上充分滿足不同設(shè)備的特殊需求，以滿足GMP要求。

（1）為了縮短運輸路線，可將固體制劑車間與倉庫組合成一幢廠房設(shè)計，按不同防火分區(qū)考慮，并應(yīng)根據(jù)全廠區(qū)人物流的方向，將車間與倉庫南北方向或東西方向布置，車間通過貨運走廊與倉庫加以聯(lián)系。如果考慮多廠房設(shè)計時，則應(yīng)將倉庫設(shè)置在多個廠房中心位置，便于物流運輸。

（2）根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）有關(guān)要求，廠房內(nèi)區(qū)域劃分清楚，便于管理。生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)當(dāng)合理，不得互相妨礙；廠區(qū)和廠房內(nèi)的人、物流應(yīng)當(dāng)設(shè)計合理。

（3）固體制劑等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)當(dāng)參照D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置。

（4）考慮到固體制劑車間的物料運輸量較大，車間內(nèi)物流宜按工藝流程順序進行布置，以縮短運輸路線，避免物料在車間內(nèi)部折返，避免前后工序物料的交叉污染。

3.2 工藝布局方案

根據(jù)固體制劑各流程的相互關(guān)系和各自特點，為了更好地控制生產(chǎn)區(qū)的潔凈環(huán)境，我們將產(chǎn)塵量大的稱量、粉碎等功能房間集中設(shè)置為單獨區(qū)域，并且為了縮短原輔料進入廠房后的運輸距離，一般將此區(qū)域布置在緊接本廠房的物流入口處；考慮到工藝流線順暢性，將制粒、微丸、總混、壓片、包衣等主要功能間依次布置，使物料呈U字型或L型等方式流動，如有防爆需求，則需沿廠房的外墻布置；內(nèi)包裝區(qū)域則近產(chǎn)品出口處，便于產(chǎn)品運出，人員的更衣則布置在緊接本廠房的人流入口處；清洗中心則靠近物流入口，方便外部物品進入廠房后進行清洗；中間站布置在車間的中央位置，保證物品運輸距離最短；出口通常與物料入口相鄰或設(shè)置為同一個貨廳。

3.3 人、物流的基本流向

對于GMP車間來說，應(yīng)重點注意避免人、物流的交叉，以控制交叉污染的可能性。一般情況下，人流入口與物流入口分別設(shè)置在車間兩側(cè)，必須單獨設(shè)置。人流從廠房門廳進入，經(jīng)集中換鞋、總更后，外包裝區(qū)工作人員進入相應(yīng)區(qū)域，生產(chǎn)區(qū)、內(nèi)包裝區(qū)工作人員經(jīng)緩沖、二更、氣閘進入潔凈生產(chǎn)區(qū)各功能間。

物流從貨廳進入，外包材進入外包裝區(qū)域暫存，原輔料、內(nèi)包材等經(jīng)過物料緩沖間后進入潔凈區(qū)，暫存在相應(yīng)區(qū)域，使用時，按照工藝流程在車間內(nèi)流動。最終成品或半成品運至物料出口運出，進入倉庫。生產(chǎn)中的廢棄物可以從物料出口運出，如果是極易造成污染的廢棄物，則需要設(shè)置單獨的出口。

3.4 工藝設(shè)計特點

3.4.1 車間物流實現(xiàn)單向流

在本次設(shè)計中，物品經(jīng)過凈化處理后進入車間的潔凈區(qū)，首先進入粉碎稱量區(qū)，然后將制粒、微丸、總混、壓片、包衣等功能間按照工藝流程依次布置，一直至內(nèi)包裝區(qū)，然后通過自動包裝線直接到外包裝區(qū)，完成產(chǎn)品的整個生產(chǎn)流程，中間品不返流，避免了與其他工序的混淆風(fēng)險，有效地保證了產(chǎn)品質(zhì)量。

3.4.2 設(shè)置粉碎稱量中心

由于產(chǎn)塵以及生產(chǎn)相關(guān)性等原因，固體制劑車間應(yīng)將粉碎過篩以及稱量過程設(shè)置成一個原輔料稱量單元。單元內(nèi)包括物料的粉碎、過篩以及稱配過程。由于該區(qū)域在粉碎過篩以及稱量時，有物料暴露，易產(chǎn)塵，因此，設(shè)置整體稱量罩，將粉塵有效地控制在稱量罩內(nèi)，降低污染以及交叉污染的風(fēng)險，并且將粉碎、過篩、稱量放在一個集中的區(qū)域，設(shè)置前室，于其他潔凈區(qū)功能間相對獨立。

3.4.3 設(shè)置清洗中心

本次設(shè)計在車間內(nèi)設(shè)置了清洗中心，各工序使用后的器具和潔凈服集中在清洗中心進行清洗，減少了各工序獨立清洗的設(shè)施和人員管理。這樣設(shè)計不僅可以節(jié)省面積、減少設(shè)備成本，還將車間生產(chǎn)人員與清洗人員合理分開，便于器具管理和人員管理，降低污染風(fēng)險。

3.4.4 注意防爆設(shè)計

某些品種的固體制劑在制粒工序需要用到乙醇等有機溶劑作為輔料，因此，如有需要，在制粒工序，則需充分考慮防爆等條件。沸騰干燥機等設(shè)備的防爆型號，通常設(shè)置有泄壓口，在避免粉塵暴露的同時，充分降低有機溶劑對于操作間的影響。在發(fā)生爆炸事故時，可以有效地將爆炸控制在設(shè)備內(nèi)部，降低爆炸的危險性。

4 結(jié)語

固體制劑生產(chǎn)車間的各工藝流程之間聯(lián)系緊密，相互關(guān)系具有多樣性，在進行工藝設(shè)計前，必須充分了解所需要的產(chǎn)量、劑型、工藝流程等要求，設(shè)計過程中，應(yīng)始終貫徹GMP的理念，科學(xué)、合理地進行平面布局和設(shè)備布置，設(shè)計好人、物流路線，設(shè)計出既滿足甲方需求，又滿足GMP要求的節(jié)能、實用、高效的車間。