• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    Nrf2在缺血再灌注損傷中作用的研究進展

    2015-04-17 05:22:27高健剛李奎侯四川
    精準醫(yī)學雜志 2015年2期
    關鍵詞:E通二聚體結(jié)構(gòu)域

    高健剛,李奎,侯四川

    (1 青島市市立醫(yī)院泌尿外科,山東 青島 266011; 2 禹城市人民醫(yī)院)

    ?

    Nrf2在缺血再灌注損傷中作用的研究進展

    高健剛1,李奎2,侯四川1

    (1 青島市市立醫(yī)院泌尿外科,山東 青島 266011; 2 禹城市人民醫(yī)院)

    自由基引起的氧化應激是器官缺血再灌注損傷(IRI)的重要機制之一,核因子E2相關因子2(Nrf2) 可調(diào)節(jié)下游多種抗氧化酶的表達,在機體抗氧化應激過程中起著關鍵作用。近年來研究顯示,Nrf2的激活可減輕器官IRI,本文就其在器官IRI中的作用進行綜述。

    再灌注損傷;核因子E2相關因子2;活性氧;綜述

    缺血后再灌注的作用具有兩面性,缺血后的器官與組織在再灌注后具有修復損傷、恢復功能,但同時再灌注也可造成再灌注損傷。缺血再灌注損傷(IRI)是臨床研究的重要課題,再灌注損傷可以發(fā)生在機體的各種器官。已有研究結(jié)果表明,IRI與氧自由基生成過多、細胞內(nèi)鈣超載、中性粒細胞浸潤、內(nèi)皮細胞的激活釋放、微循環(huán)障礙等密切相關。再灌注損傷的機制尚未完全闡明,但自由基導致的氧化應激在其中的作用已經(jīng)得到普遍共識。核因子E2相關因子2(Nrf2)是近年來發(fā)現(xiàn)的一種對氧化應激非常敏感的轉(zhuǎn)錄因子,在機體抗氧化應激過程中起著關鍵作用[1]。它與胞漿蛋白伴侶分子Keap1及抗氧化反應序列元件(ARE)共同組成Keap1-Nrf2-ARE通路,對機體多種抗氧化酶的表達進行調(diào)控。由于Nrf2在機體抗氧化應激的過程中扮演核心角色,近年來對其在器官IRI中作用的研究越來越多。本文對Nrf2在IRI中的作用研究進展綜述如下。

    1 Nrf2的基本結(jié)構(gòu)及功能

    Nrf2是CNC轉(zhuǎn)錄因子家族成員之一。Nrf2含有6個相對保守的結(jié)構(gòu)域,依次被命名為Neh 1~6。Neh1與Neh2分別位于Nrf2的C-端及N-端,Neh1含有一個特征性的亮氨酸拉鏈(bZIP)結(jié)構(gòu),Nrf2通過此結(jié)構(gòu)與核內(nèi)的Maf蛋白等結(jié)合形成二聚體。Neh2結(jié)構(gòu)域則與Nrf2的抑制蛋白Keap1結(jié)合,介導Nrf2的泛素化及26S蛋白酶體的降解[2]。Neh4、Neh5位于Neh1和Neh2結(jié)構(gòu)域之間,這兩個結(jié)構(gòu)域是CREB結(jié)合蛋白(CBP)的結(jié)合部位,CBP在此處結(jié)合后參與激活下游靶基因的轉(zhuǎn)錄活性[3]。Neh3結(jié)構(gòu)域同樣位于羧基端,它可維持Nrf2的轉(zhuǎn)錄活性[4]。Neh6結(jié)構(gòu)域可能參與氧化應激狀態(tài)下Nrf2的降解。

    在生理狀態(tài)下,Nrf2定位于細胞質(zhì)中,與抑制蛋白Keap1以二聚體的形式結(jié)合并發(fā)生泛素化繼而被26S蛋白酶體降解,故在靜息狀態(tài)下,Nrf2處于一種結(jié)合且不斷被降解的非活性狀態(tài)。當氧化應激發(fā)生時,Nrf2與Keap1解離并轉(zhuǎn)位入核[5],其半衰期也明顯延長。轉(zhuǎn)位入核的Nrf2與Maf蛋白等[6]形成雜合二聚體,雜合二聚體與抗氧化反應元

    件ARE結(jié)合,進而激活下游多種抗氧化基因的表達,從而增強細胞抗氧化應激能力。Nrf2調(diào)控表達的基因超過200種,其中抗氧化蛋白包括血紅素加氧酶-1(HO-1)、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(γ-GCS)、醌氧化還原酶(NQO1)、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)、谷胱甘肽合成酶等[7]。

    2 Nrf2-ARE通路的激活機制

    Nrf2-ARE通路的激活機制尚未完全闡明,但目前研究現(xiàn)狀可總結(jié)為以下幾個方面。①親電物質(zhì)的直接攻擊:親核物質(zhì)或ROS對Keap1的半胱氨酸殘基進行修飾,引起Keap1的構(gòu)象變化,從而導致Nrf2與Keap1解偶聯(lián),由胞漿轉(zhuǎn)入細胞核中與ARE結(jié)合。②Nrf2的磷酸化:多種蛋白激酶可催化Nrf2上的絲氨酸與蘇氨酸磷酸化,導致Nrf2構(gòu)象改變,進而使其與Keap1解偶聯(lián)[8]由胞質(zhì)轉(zhuǎn)入細胞核。由酪蛋白激酶介導的酪氨酸殘基磷酸化則參與了Nrf2的出核過程。JAIN等[9]報道,酪氨酸激酶Fyn可誘導Nrf2第568位酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化,從而促進Nrf2從胞核向胞漿的移出。③Nrf2與ARE結(jié)合機制: Nrf2解離入核后的轉(zhuǎn)錄激活主要包括兩個方面,一方面,兩個活性區(qū)Neh4和Neh5與CBP結(jié)合后對Nrf2轉(zhuǎn)錄活性起共激活效應;另一方面,Nrf2的Neh1區(qū)可與Maf、JunD、cJun、ATF4等結(jié)合形成雜合二聚體,后者是結(jié)合ARE的分子基礎。Maf的識別元件為MARE,而ARE與MARE非常相似,ARE序列的一半與MARE核心序列(TGAGTCA)一致,另一半是MARE側(cè)翼序列GC,ARE上的GC可能正是被Maf識別的位點[10]。

    3 Nrf2在器官IRI中的作用

    3.1腦

    有研究顯示,Nrf2基因缺陷的小鼠可發(fā)生類似于白質(zhì)空泡腦病的廣泛星形膠質(zhì)細胞增生,Nrf2-/-小鼠的星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元比野生型細胞對氧化性損傷更敏感[11]。張瑩等[12]研究結(jié)果顯示,Nrf2可保護短暫性缺血再灌注導致的大鼠星形膠質(zhì)細胞損傷。國外有學者研究顯示,腦缺血再灌注時Nrf2-/-小鼠比野生型小鼠腦梗死體積明顯增大[1]。國內(nèi)也有學者通過建立大鼠腦IRI模型研究顯示,Nrf2及HO-1在大鼠大腦缺血再灌注后早期的腦組織中即表達增高。進而研究顯示,氧化苦參堿可通過上調(diào)Nrf2的表達發(fā)揮對腦IRI的作用[13]。

    3.2心臟

    IRI是心臟血管再通手術失敗的重要原因,是缺血性心臟病治療的難點之一。近年來大量研究顯示,Nrf2-ARE通路在心臟IRI中發(fā)揮重要保護作用。BRUNT等[14]研究顯示,Nrf2能上調(diào)心肌細胞中HO-1 mRNA、蛋白質(zhì)的表達及活性。許多藥物通過Nrf2-ARE通路介導對心臟IRI的保護作用。辛伐他汀可誘導HO-1的高表達從而保護缺血再灌注的心肌細胞,而Nrf2蛋白表達的變化和HO-1的表達是高度一致的[15]。LI等[16]研究結(jié)果顯示,西洋參可抑制H2O2誘導的心肌細胞損傷,此過程是通過激活Nrf2通路發(fā)揮作用的。研究結(jié)果還顯示,阻斷冠狀動脈后Nrf2-/-小鼠出現(xiàn)了明顯的病理性心肌肥大及心肌纖維增生,心力衰竭及死亡的發(fā)生率明顯增加,Nrf2在再灌注損傷后期心肌病理變化進程中發(fā)揮著非常重要的作用[17]。

    3.3腎

    腎臟也是對IRI較敏感的器官之一,Nrf2-ARE通路在減輕腎IRI方面同樣發(fā)揮著重要作用。已有研究結(jié)果顯示,缺血再灌注的小鼠腎臟模型中Nrf2與γ-GCS的mRNA及蛋白表達均明顯升高,說明機體發(fā)生氧化應激時上調(diào)了Nrf2表達,啟動了內(nèi)源性抗氧化機制[18]。還有研究表明,與野生型小鼠相比,Nrf2基因敲除腎IRI模型小鼠的肌酐水平顯著升高,腎小管損傷更加嚴重,且實驗中死亡率更高[19]。LEONARD等[20]研究結(jié)果顯示,IRI發(fā)生后小鼠體內(nèi)Nrf2及下游的NQO1等抗氧化酶的mRNA及蛋白水平均明顯升高。常見的植物提取抗氧化劑蘿卜硫素可激活Nrf2-ARE通路,誘導HO-1、NQO1等抗氧化酶的表達,進而改善大鼠的腎臟IRI[21]。

    3.4腸

    IRI也存在于腸道中。宋富波等[22]研究結(jié)果顯示,腸系膜缺血30 min再灌注2 h是建立兔小腸急性IRI的合適時間。Nrf2也被證實可減輕腸IRI及其導致的遠隔器官的損傷。ZHAO等[23]建立腸IRI模型,采用萊菔硫烷預處理后,腸及肝臟組織Nrf2的核表達增強,抗氧化反應酶系統(tǒng)的水平增加,腸及肝臟損傷程度明顯減輕。SUN等[24]研究結(jié)果顯示,人參皂甙Rbl可激活Nrf2-ARE通路進而減輕腸缺血再灌注導致的腎損傷。而楊進國等[25]研究顯示,人參皂甙Rbl可通過激活Nrf2-HO-1通路從而改善腸缺血再灌注所致的急性肺損傷。

    綜上所述,缺血再灌注過程中產(chǎn)生自由基導致的氧化應激是IRI的重要機制。如何減輕氧化應激損傷是IRI研究的一項重要課題。Nrf2是調(diào)節(jié)細胞內(nèi)眾多抗氧化物表達的關鍵性因子,Nrf2-ARE通路是機體重要的抗氧化應激通路,它在各種因素造成的多種器官的氧化應激損傷中起著重要的保護作用。若能利用這一作用途徑調(diào)節(jié)Nrf2基因的轉(zhuǎn)錄及表達,進一步對下游抗氧化酶進行調(diào)控,從而抵抗氧化應激損傷,即可減輕器官IRI。目前,已有很多學者關注于Nrf2的抗氧化應激作用,但對其在器官缺血再灌注過程中的作用研究還不夠深入,相信隨著對Nrf2在抗IRI方面作用及其機制的深入了解,Nrf2在IRI的預防和治療中會有很好的應用前景。

    [1] SHAH Z A, LI R C, THIMMULAPPA R K, et al. Role of reactive oxygen species in modulation of Nrf2 following ischemic reperfusion injury[J]. Neuroscience, 2007,147(1):53-59.

    [2] KIM W D, KIM Y W, CHO I J, et al. E-cadherin inhibits nuclear accumulation of Nrf2:implications for chemoresistance of cancer cells[J]. J Cell Sci, 2012,125:1284-1295.

    [3] KATOH Y, ITOH K, YOSHIDA E, et al. Two domains of Nrf2 cooperatively bind CBP, a CREB binding protein, and synergistically activate transcription[J]. Genes Cells, 2001,6(10):857-868.

    [4] ZHANG Y, QIU L, LI S, et al. The C-terminal domain of Nrf1 negatively regulates the full-length CNC-bZIP factor and its shorter isoform LCR-F1/Nrf1β; both are also inhibited by the small dominant-negative Nrf1γ/δ isoforms that down-regulate ARE-battery gene expression[J]. PLoS One, 2014,9(10):e109-159.

    [5] COPPLE I M, GOLDRING C E, KITTERINGHAM N R, et al. The Nrf2-Keap1 defence pathway: role in protection against drug-induced toxicity[J]. Toxicology, 2008,246(1):24-33.

    [6] JIANG W D, LIU Y, HU K, et al. Copper exposure induces oxidative injury, disturbs the antioxidant system and changes the Nrf2/ARE (CuZnSOD) signaling in the fish brain: protective effects of myo-inositol[J]. Aquat Toxicol, 2014,155:301-313.

    [7] LEE J M, LI J, JOHNSON D A, et al. Nrf2, a multi-organ protector[J]? FASEB J, 2005,19(9):1061-1066.

    [8] OGBORNE R M, RUSHWORTH S A, O’CONNELL M A. Epigallocatechin activates haem oxygenase-1 expression via protein kinase Cdelta and Nrf2[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2008,373(4):584-588.

    [9] JAIN A K, JAISWAL A K. GSK-3beta acts upstream of Fyn kinase in regulation of nuclear export and degradation of NF-E2 related factor 2[J]. J Biol Chem, 2007,282(22):16502-16510.

    [10]MOTOHASHI H, O’CONNOR T, KATSUOKA F, et al. Integration and diversity of the regulatory network composed of Maf and CNC families of transcription factors[J]. Gene, 2002,294(1/2):1-12.

    [11]賈玥,王漢東,吳國健,等. Nrf2基因敲除對小鼠顱腦損傷后神經(jīng)功能障礙和膠質(zhì)細胞活化的影響[J]. 中國微侵襲神經(jīng)外科雜志, 2011,16(7):325-328.

    [12]張瑩,盧藝,曹旭,等. Nrf2在短暫性缺血再灌注大鼠星形膠質(zhì)細胞模型中的表達變化及其意義[J]. 中風與神經(jīng)疾病雜志, 2010,27(5):388-391.

    [13]LI M, ZHANG X J, CUI L L, et al. The neuroprotection of oxymatrine in cerebral ischemia/reperfusion is related to nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)-mediated antioxidant response: role of Nrf2 and hemeoxygenase-1 expression[J]. Biol Pharm Bull, 2011,34(5):595-601.

    [14]BRUNT K R, FENRICH K K, KIANI G, et al. Protection of human vascular smooth muscle cells from H2O2-induced apoptosis through functional codependence between HO-1 and AKT[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006,26(9):2027-2034.

    [15]李倩,武維恒,李東野,等. 辛伐他汀在心肌細胞缺血再灌注中的作用及機制[J]. 中華全科醫(yī)學, 2011,9(11):1668-1670.

    [16]LI J, ICHIKAWA T, JIN Y, et al. An essential role of Nrf2 in American ginseng-mediated anti-oxidative actions in cardiomyocytes[J]. J Ethnopharmacol, 2010,130(2):222-230.

    [17]LI J, ICHIKAWA T, VILLACORTA L, et al. Nrf2 protects against maladaptive cardiac responses to hemodynamic stress[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2009,29(11):1843-1850.

    [18]李奎,高健剛,孫延波,等. 左卡尼汀對腎臟缺血再灌注損傷中Nrf2和γ-GCS表達影響[J]. 齊魯醫(yī)學雜志, 2012,27(4):326-328.

    [19]LIU M, GRIGORYEV D N, CROW M T, et al. Transcription factor Nrf2 is protective during ischemic and nephrotoxic acute kidney injury in mice[J]. Kidney Int, 2009,76(3):277-285.

    [20]LEONARD M O, KIERAN N E, HOWELL K, et al. Reoxygenation-specific activation of the antioxidant transcription factor Nrf2 mediates cytoprotective gene expression in ischemia-reperfusion injury[J]. FASEB Journal, 2006,20(14):2624-2626.

    [21]YOON H Y, KANG N I, LEE H K, et al. Sulforaphane protects kidneys against ischemia-reperfusion injury through induction of the Nrf2-dependent phase 2 enzyme[J]. Biochem Pharmacol, 2008,75(11):2214-2223.

    [22]褚永新,楊牟,宋福波. 兔急性腸道缺血再灌注損傷模型的建立[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學進展, 2010,10(19):3617-3619.

    [23]ZHAO H D, ZHANG F, SHEN G, et al. Sulforaphane protects liver injury induced by intestinal ischemia reperfusion through Nrf2-ARE pathway[J]. World J Gastroenterol, 2010,16(24):3002-3010.

    [24]SUN Q, MENG Q T, JIANG Y, et al. Ginsenoside Rb1 attenuates intestinal ischemia reperfusion induced renal injury by activating Nrf2/ARE pathway[J]. Molecules, 2012,17(6):7195-7205.

    [25]楊進國,夏中元,趙博,等. 人參皂甙Rbl在核因子NF-E2相關因子2/血紅素氧合酶-1通路減輕腸缺血再灌注致急性肺損傷中的分子機制[J]. 中華實驗外科, 2012,29(11):2234-2236.

    (本文編輯 黃建鄉(xiāng))

    2014-06-11;

    2014-11-20

    山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計劃項目(2011HW032)

    高健剛(1973-),男,博士,副主任醫(yī)師。

    侯四川(1965-),男,博士,主任醫(yī)師,碩士生導師。

    R363

    A

    1008-0341(2015)02-0250-03

    猜你喜歡
    E通二聚體結(jié)構(gòu)域
    基于GOOSE通信技術的直流配電網(wǎng)分布式區(qū)域保護方法
    電氣技術(2022年4期)2022-04-28 03:11:14
    蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域劃分方法及在線服務綜述
    基于GOOSE通訊的煤礦井下電網(wǎng)防越級跳閘研究
    重組綠豆BBI(6-33)結(jié)構(gòu)域的抗腫瘤作用分析
    D-二聚體和BNP與ACS近期不良心血管事件發(fā)生的關聯(lián)性
    組蛋白甲基化酶Set2片段調(diào)控SET結(jié)構(gòu)域催化活性的探討
    內(nèi)源性12—HETE參與缺氧對Kv通道抑制作用機制的研究
    基于FPGA的GOOSE通信系統(tǒng)
    聯(lián)合檢測D-二聚體和CA153在乳腺癌診治中的臨床意義
    泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域與泛素化信號的識別
    亚洲精品在线观看二区| 99热精品在线国产| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 日韩精品青青久久久久久| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 99热网站在线观看| 国产精品久久视频播放| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 99视频精品全部免费 在线| 色在线成人网| 制服丝袜大香蕉在线| 精品无人区乱码1区二区| 美女被艹到高潮喷水动态| 日本黄色视频三级网站网址| 91麻豆精品激情在线观看国产| 亚洲国产精品成人综合色| 欧美3d第一页| 国产午夜精品论理片| 国产爱豆传媒在线观看| 露出奶头的视频| 国产美女午夜福利| 在线观看舔阴道视频| 午夜福利高清视频| 国产一区二区激情短视频| 久久久久国内视频| 校园人妻丝袜中文字幕| 国产在线男女| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 不卡视频在线观看欧美| 日本-黄色视频高清免费观看| 国产老妇女一区| 亚洲经典国产精华液单| 黄色日韩在线| 在线观看66精品国产| 中文资源天堂在线| 免费在线观看日本一区| 亚洲人成网站高清观看| 日韩欧美国产在线观看| 精品久久久久久成人av| 国产 一区 欧美 日韩| 久久久精品大字幕| 成人美女网站在线观看视频| 国产午夜精品论理片| 又粗又爽又猛毛片免费看| 男女边吃奶边做爰视频| 乱系列少妇在线播放| 久久国产精品人妻蜜桃| 日本成人三级电影网站| 国产精品av视频在线免费观看| 丰满乱子伦码专区| 午夜激情福利司机影院| 91狼人影院| 又粗又爽又猛毛片免费看| 十八禁网站免费在线| 性插视频无遮挡在线免费观看| 久久精品国产亚洲网站| 中文字幕高清在线视频| 亚洲真实伦在线观看| 九色成人免费人妻av| 日本 欧美在线| 极品教师在线视频| 在线播放无遮挡| 日韩一本色道免费dvd| 久久久久久久久久黄片| 最近在线观看免费完整版| 国产色爽女视频免费观看| 波野结衣二区三区在线| 99久久精品热视频| 丝袜美腿在线中文| 国产单亲对白刺激| 天天一区二区日本电影三级| www日本黄色视频网| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 韩国av在线不卡| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 在线观看免费视频日本深夜| 国产av不卡久久| 国内精品宾馆在线| 国产激情偷乱视频一区二区| .国产精品久久| 一进一出抽搐gif免费好疼| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 亚洲第一区二区三区不卡| 日韩欧美 国产精品| 一区福利在线观看| АⅤ资源中文在线天堂| 观看美女的网站| www.www免费av| 欧美丝袜亚洲另类 | 欧美中文日本在线观看视频| 亚洲男人的天堂狠狠| 又爽又黄无遮挡网站| 成人二区视频| 看片在线看免费视频| 国产精品98久久久久久宅男小说| 亚洲电影在线观看av| 动漫黄色视频在线观看| 在线观看66精品国产| 成人毛片a级毛片在线播放| 欧美高清成人免费视频www| 免费黄网站久久成人精品| 很黄的视频免费| 欧美丝袜亚洲另类 | 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| av国产免费在线观看| a级毛片免费高清观看在线播放| 亚洲精品影视一区二区三区av| 国产亚洲欧美98| 美女被艹到高潮喷水动态| 在线天堂最新版资源| 人人妻人人澡欧美一区二区| 久久久成人免费电影| 国产成人福利小说| 啪啪无遮挡十八禁网站| 精品一区二区三区视频在线| 久久精品国产亚洲网站| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 午夜视频国产福利| 一个人看视频在线观看www免费| 国产精品亚洲美女久久久| 久久香蕉精品热| 美女黄网站色视频| 可以在线观看的亚洲视频| 欧美高清成人免费视频www| 美女大奶头视频| 色播亚洲综合网| 九色国产91popny在线| 国产高清视频在线播放一区| 校园人妻丝袜中文字幕| 亚洲人成网站高清观看| 精品久久久久久,| 两个人视频免费观看高清| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 国产男靠女视频免费网站| 天美传媒精品一区二区| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 国产爱豆传媒在线观看| 欧美一区二区亚洲| 99久国产av精品| 国产精品一区二区免费欧美| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 成人亚洲精品av一区二区| 九色国产91popny在线| 黄色欧美视频在线观看| 久久久久免费精品人妻一区二区| 天天一区二区日本电影三级| 波野结衣二区三区在线| 人人妻人人澡欧美一区二区| 十八禁网站免费在线| 久久久久久大精品| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 国产男靠女视频免费网站| 香蕉av资源在线| 欧美一区二区亚洲| 午夜福利在线观看吧| 男插女下体视频免费在线播放| 能在线免费观看的黄片| 国产精品久久久久久久久免| 国产精品永久免费网站| 联通29元200g的流量卡| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 亚洲欧美日韩东京热| 精品一区二区三区人妻视频| 国产男靠女视频免费网站| 少妇人妻一区二区三区视频| 精品久久国产蜜桃| 偷拍熟女少妇极品色| 日韩 亚洲 欧美在线| 观看免费一级毛片| 欧美人与善性xxx| 国产爱豆传媒在线观看| 亚洲国产精品成人综合色| 精品久久久噜噜| 国产精品福利在线免费观看| 久久久国产成人免费| 中文资源天堂在线| 亚洲自偷自拍三级| 午夜激情欧美在线| 在线国产一区二区在线| 国产一级毛片七仙女欲春2| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 婷婷精品国产亚洲av在线| 国产精品免费一区二区三区在线| 国模一区二区三区四区视频| 久久久久久久久中文| 成人国产麻豆网| 99精品久久久久人妻精品| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 老司机福利观看| 国产一区二区三区视频了| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 在线播放国产精品三级| 久久欧美精品欧美久久欧美| 嫩草影院入口| 国产亚洲精品av在线| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 毛片女人毛片| 亚洲色图av天堂| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 性欧美人与动物交配| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 淫秽高清视频在线观看| 观看免费一级毛片| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 小说图片视频综合网站| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 老女人水多毛片| 欧美日本亚洲视频在线播放| 午夜免费激情av| 中国美白少妇内射xxxbb| 久久99热这里只有精品18| 午夜激情欧美在线| 国产高清不卡午夜福利| а√天堂www在线а√下载| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 午夜影院日韩av| 午夜福利视频1000在线观看| 欧美+日韩+精品| 精品午夜福利在线看| 成人鲁丝片一二三区免费| 在线天堂最新版资源| 欧美一区二区亚洲| 真人做人爱边吃奶动态| 丰满人妻一区二区三区视频av| 欧美丝袜亚洲另类 | 好男人在线观看高清免费视频| 日本熟妇午夜| 久久精品影院6| 人妻久久中文字幕网| 久久久久久九九精品二区国产| 一个人观看的视频www高清免费观看| 真人做人爱边吃奶动态| 国产男人的电影天堂91| 欧美国产日韩亚洲一区| 精品久久久久久久久亚洲 | 久久国产乱子免费精品| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 亚洲经典国产精华液单| 最近视频中文字幕2019在线8| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 一级a爱片免费观看的视频| 精品一区二区三区视频在线| 熟女电影av网| 亚洲五月天丁香| av在线亚洲专区| 波多野结衣高清作品| 中文字幕免费在线视频6| 日韩一本色道免费dvd| 在线观看午夜福利视频| 国内精品一区二区在线观看| 一级毛片久久久久久久久女| 人人妻人人看人人澡| 99久久中文字幕三级久久日本| 免费看av在线观看网站| 久久久午夜欧美精品| 国产亚洲精品久久久com| 欧美激情国产日韩精品一区| 亚洲最大成人av| 国产成人a区在线观看| 搡老岳熟女国产| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 在线a可以看的网站| 欧美日韩乱码在线| 午夜日韩欧美国产| 国产精品日韩av在线免费观看| 亚洲图色成人| eeuss影院久久| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 亚洲国产高清在线一区二区三| 久久6这里有精品| 国产精品人妻久久久久久| 国产成年人精品一区二区| 欧美成人免费av一区二区三区| 成人国产一区最新在线观看| 在线免费十八禁| 欧美最新免费一区二区三区| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 午夜视频国产福利| 国产成人福利小说| 联通29元200g的流量卡| 国产精品一区二区三区四区久久| 亚洲天堂国产精品一区在线| 亚洲美女视频黄频| 久久草成人影院| 97碰自拍视频| 成人性生交大片免费视频hd| av.在线天堂| 久久亚洲真实| 成年版毛片免费区| 在线观看美女被高潮喷水网站| 99久久精品一区二区三区| 美女黄网站色视频| 国产 一区 欧美 日韩| 日韩精品有码人妻一区| 99热这里只有是精品在线观看| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 毛片一级片免费看久久久久 | a级毛片免费高清观看在线播放| 久久久久久久亚洲中文字幕| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 淫妇啪啪啪对白视频| 国产精品av视频在线免费观看| 男人狂女人下面高潮的视频| 精品久久久久久,| 99热6这里只有精品| 两个人的视频大全免费| 日本欧美国产在线视频| 日本黄大片高清| 日韩高清综合在线| 熟女电影av网| 国产亚洲精品久久久com| .国产精品久久| 久久6这里有精品| 欧美人与善性xxx| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国产男人的电影天堂91| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 黄片wwwwww| 免费看日本二区| 午夜影院日韩av| 国内精品久久久久久久电影| 波多野结衣高清无吗| 麻豆国产av国片精品| 成人特级黄色片久久久久久久| 午夜福利在线观看吧| 伦理电影大哥的女人| 亚洲av一区综合| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 最近视频中文字幕2019在线8| 真人做人爱边吃奶动态| 99在线人妻在线中文字幕| 国产精品一区二区免费欧美| 五月玫瑰六月丁香| 免费人成在线观看视频色| 97超视频在线观看视频| 99热这里只有是精品50| 欧美精品国产亚洲| 美女被艹到高潮喷水动态| 波多野结衣高清作品| 国产精品一区二区免费欧美| 国产男人的电影天堂91| 国产欧美日韩精品一区二区| 欧美一区二区国产精品久久精品| 国产在线男女| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 91狼人影院| 黄色视频,在线免费观看| 18+在线观看网站| 丰满乱子伦码专区| 尾随美女入室| а√天堂www在线а√下载| 内射极品少妇av片p| 日韩欧美免费精品| 欧美激情国产日韩精品一区| 岛国在线免费视频观看| 亚洲经典国产精华液单| 午夜老司机福利剧场| 国产精品98久久久久久宅男小说| 午夜老司机福利剧场| 精品不卡国产一区二区三区| 久久九九热精品免费| 亚洲第一区二区三区不卡| 久久国内精品自在自线图片| 国产一级毛片七仙女欲春2| 成年人黄色毛片网站| 欧美三级亚洲精品| 国产真实乱freesex| 悠悠久久av| 亚洲国产色片| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 欧美丝袜亚洲另类 | 级片在线观看| 久久精品国产清高在天天线| 国产精品伦人一区二区| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 人妻少妇偷人精品九色| 免费看光身美女| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 夜夜爽天天搞| 欧美人与善性xxx| 久久精品综合一区二区三区| 人妻久久中文字幕网| 网址你懂的国产日韩在线| 国产精品,欧美在线| 一本久久中文字幕| 日日夜夜操网爽| 久久中文看片网| 国产精品伦人一区二区| 两个人的视频大全免费| 日韩欧美精品免费久久| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 国产男人的电影天堂91| 干丝袜人妻中文字幕| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 熟女人妻精品中文字幕| 国产乱人伦免费视频| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 欧美国产日韩亚洲一区| 深夜a级毛片| 国产欧美日韩一区二区精品| 日韩精品中文字幕看吧| 国国产精品蜜臀av免费| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 又紧又爽又黄一区二区| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 一级黄片播放器| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 在线观看一区二区三区| 国产久久久一区二区三区| 精品国产三级普通话版| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 亚洲精品色激情综合| 精品久久久噜噜| 国产一区二区激情短视频| 少妇的逼水好多| 国产精品女同一区二区软件 | 99久久精品国产国产毛片| 永久网站在线| 国产麻豆成人av免费视频| 国产男靠女视频免费网站| 最新在线观看一区二区三区| 国产主播在线观看一区二区| 真实男女啪啪啪动态图| 久久精品综合一区二区三区| 色5月婷婷丁香| 日本爱情动作片www.在线观看 | 久久久久久伊人网av| 久久久久精品国产欧美久久久| 国产精品,欧美在线| 国产色婷婷99| 精品久久久久久久久av| 欧美日本视频| 制服丝袜大香蕉在线| 国产精品国产高清国产av| 性插视频无遮挡在线免费观看| 欧美最新免费一区二区三区| 成人无遮挡网站| 亚洲中文字幕日韩| 可以在线观看的亚洲视频| 嫩草影视91久久| 干丝袜人妻中文字幕| 91av网一区二区| 色av中文字幕| 午夜福利18| 久久久国产成人精品二区| 亚洲精品一区av在线观看| 成人亚洲精品av一区二区| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 日本一本二区三区精品| 欧美一区二区国产精品久久精品| 国产探花极品一区二区| 国产精品久久久久久av不卡| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 五月玫瑰六月丁香| 免费一级毛片在线播放高清视频| 舔av片在线| 少妇高潮的动态图| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 最近在线观看免费完整版| 亚洲精品亚洲一区二区| 桃色一区二区三区在线观看| eeuss影院久久| av黄色大香蕉| 九九热线精品视视频播放| 在线观看舔阴道视频| 国产黄色小视频在线观看| 在线a可以看的网站| 1024手机看黄色片| 男人舔奶头视频| 老司机午夜福利在线观看视频| 久久这里只有精品中国| 亚洲人成网站高清观看| 色综合站精品国产| 搞女人的毛片| 午夜福利视频1000在线观看| 又粗又爽又猛毛片免费看| 亚洲一区高清亚洲精品| 99久久精品热视频| 久久久精品大字幕| av在线天堂中文字幕| 波野结衣二区三区在线| 精品欧美国产一区二区三| 91午夜精品亚洲一区二区三区 | 国产高清视频在线观看网站| 91在线观看av| 国模一区二区三区四区视频| 91久久精品电影网| 成年女人毛片免费观看观看9| 99久久中文字幕三级久久日本| 黄色欧美视频在线观看| 九九热线精品视视频播放| 婷婷亚洲欧美| 高清毛片免费观看视频网站| 97碰自拍视频| 别揉我奶头 嗯啊视频| 国产精品免费一区二区三区在线| 赤兔流量卡办理| 99国产精品一区二区蜜桃av| 一区二区三区激情视频| 亚洲成人久久爱视频| 少妇被粗大猛烈的视频| 成人美女网站在线观看视频| 综合色av麻豆| 在线a可以看的网站| 久9热在线精品视频| 日本与韩国留学比较| 久久精品国产亚洲av天美| 五月玫瑰六月丁香| 伦精品一区二区三区| 欧美成人一区二区免费高清观看| 一进一出抽搐gif免费好疼| 一级av片app| 日日撸夜夜添| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 69av精品久久久久久| av.在线天堂| 麻豆av噜噜一区二区三区| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 欧美激情久久久久久爽电影| 成年人黄色毛片网站| 亚洲成人精品中文字幕电影| 国产 一区 欧美 日韩| 听说在线观看完整版免费高清| 国产精品98久久久久久宅男小说| 无人区码免费观看不卡| 男人舔女人下体高潮全视频| 美女被艹到高潮喷水动态| а√天堂www在线а√下载| 国内精品美女久久久久久| 国产亚洲欧美98| 丰满人妻一区二区三区视频av| 免费av观看视频| 在线观看午夜福利视频| 日日啪夜夜撸| 国产 一区 欧美 日韩| 欧美性感艳星| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 国产亚洲欧美98| 国产91精品成人一区二区三区| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片 | 嫩草影视91久久| 免费黄网站久久成人精品| 麻豆国产97在线/欧美| 亚洲欧美日韩东京热| 亚洲国产色片| 一级a爱片免费观看的视频| 免费观看精品视频网站| 国产高清有码在线观看视频| 人妻夜夜爽99麻豆av| 欧美另类亚洲清纯唯美| АⅤ资源中文在线天堂| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 黄色视频,在线免费观看| 国产在线男女| 亚洲自偷自拍三级| 精品久久久久久久久久免费视频| 国产私拍福利视频在线观看| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 丰满人妻一区二区三区视频av| 又爽又黄a免费视频| 亚洲精品色激情综合| 成人综合一区亚洲| 久久精品影院6| 成人欧美大片| 九色成人免费人妻av| 真人做人爱边吃奶动态| 亚洲无线在线观看| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 中文字幕熟女人妻在线| 国产精品不卡视频一区二区| 国产欧美日韩精品亚洲av| 日日摸夜夜添夜夜添小说| a级毛片a级免费在线| 欧美激情国产日韩精品一区| 亚洲国产精品成人综合色| .国产精品久久| 嫩草影院入口| av天堂中文字幕网| 好男人在线观看高清免费视频| 一区二区三区高清视频在线| 国产精品一区www在线观看 | 午夜老司机福利剧场| 中文亚洲av片在线观看爽| 一边摸一边抽搐一进一小说| 国产老妇女一区| 俺也久久电影网| 麻豆久久精品国产亚洲av| 久久国内精品自在自线图片| 日本黄色视频三级网站网址| 国产真实乱freesex| 悠悠久久av| 国产美女午夜福利| 日韩人妻高清精品专区| 国产精品一区www在线观看 | 久久久色成人| 亚洲 国产 在线| 欧美3d第一页| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 欧美3d第一页| 午夜a级毛片| 国产色婷婷99| 99九九线精品视频在线观看视频| 亚洲色图av天堂| 亚洲av免费高清在线观看| 久久久午夜欧美精品| 如何舔出高潮| 亚洲av.av天堂| 国产探花在线观看一区二区| 长腿黑丝高跟| 伦精品一区二区三区|