我校應(yīng)天雷課題組發(fā)現(xiàn)m336抗體中和MERS病毒新機(jī)制

MERS病毒，又被稱為“類SARS病毒”，是目前感染人類致死率最高的冠狀病毒。我校基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)教育部／衛(wèi)生部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)天雷課題組與美國(guó)國(guó)家過敏與傳染病研究所疫苗研究中心周同慶課題組、美國(guó)國(guó)家癌癥研究所等單位合作，闡明了對(duì)MERS 病毒具有超強(qiáng)殺傷力的候選藥物“m336抗體”的工作機(jī)制，并證實(shí)了抗體的基因重排對(duì)殺傷MERS病毒有重大影響，為研發(fā)更高效、更安全的抗體藥物提供了重要的理論基礎(chǔ)和指導(dǎo)方向。該成果于近日在《Nature Communications》上發(fā)表。

他們通過分析m336抗體和MERS病毒蛋白結(jié)合后的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)m336抗體采用了一種與病毒天然受體（DPP4）極相似的方式與MERS病毒緊密結(jié)合。該抗體在與MERS病毒結(jié)合時(shí)，其結(jié)合面與病毒天然受體（DPP4）的重疊面積高達(dá)90%以上。這一發(fā)現(xiàn)解釋了m336抗體為什么具有超強(qiáng)殺傷力。

此外還發(fā)現(xiàn)，作為一種天然的“胚系”抗體，m336抗體幾乎沒有經(jīng)過任何體細(xì)胞突變即具有與MERS病毒表面糖蛋白的超高親和力。這打破了此前人們對(duì)“體細(xì)胞高頻突變是抗體具有高親和力的前提條件”的認(rèn)識(shí)。為探究原因，研究人員分析了69個(gè)健康人抗體組基因的深度測(cè)序結(jié)果后發(fā)現(xiàn)，一些人的抗體可使用與m336抗體完全相同的VDJ基因進(jìn)行基因重排，但重排時(shí)隨機(jī)引入的“連接氨基酸”互不相同，其與病毒的親和力也相去千里。通過進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)，研究人員確認(rèn)了獨(dú)特的連接氨基酸對(duì)抗體和病毒的結(jié)合至關(guān)重要。

據(jù)論文共同作者姜世勃教授介紹，上述新機(jī)制說(shuō)明，胚系抗體不需要過多的體細(xì)胞高頻突變也可獲得高殺傷力。而胚系抗體通常都具有更低的免疫原性和良好的成藥性，因此，根據(jù)這個(gè)機(jī)制研發(fā)出的抗體更容易提高對(duì)MERS等新發(fā)傳染病的防治效果。