2012～2014年鹽城地區(qū)新生兒遺傳代謝病的篩查研究*

陸文英，吳 健，劉連庚，秦 劼△

(1.江蘇省鹽城市亭湖區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科 224000；2.江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院 224006；3.江蘇省鹽城市中醫(yī)院檢驗(yàn)科 224001)

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·臨床研究·

2012～2014年鹽城地區(qū)新生兒遺傳代謝病的篩查研究*

陸文英1，吳 健2，劉連庚3，秦 劼2△

(1.江蘇省鹽城市亭湖區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科 224000；2.江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院 224006；3.江蘇省鹽城市中醫(yī)院檢驗(yàn)科 224001)

目的 探討鹽城市新生兒遺傳代謝病的篩查狀況及確診病例的隨訪情況。通過串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)在鹽城地區(qū)篩查新生兒遺傳代謝病的發(fā)生率及確診病例的隨訪情況。方法 回顧性分析2012年1月至2014年6月在鹽城市第一人民醫(yī)院、亭湖區(qū)人民醫(yī)院及鹽城市中醫(yī)院新生兒科進(jìn)行新生兒遺傳代謝病篩查的18 988例新生兒的篩查結(jié)果；利用串聯(lián)質(zhì)譜(MS/MS)、血液氨基酸譜和酯酰肉譜分析對篩查陽性患兒進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測并分析不同遺傳代謝病的臨床癥狀。結(jié)果 診斷出苯丙酮尿癥(PKU)5例、中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥(MCAD)7例，丙酸血癥(PA)6例，楓糖尿癥(MSUD)4例。結(jié)論 新生兒遺傳代謝病的篩查有利于遺傳代謝病患兒得到早期、準(zhǔn)確的診斷及治療。

串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)； 遺傳代謝?。?新生兒篩查

我國于1981年開始啟動新生兒遺傳代謝病篩查，并隨著1994年10月《中華人民共和國母嬰保健法》的頒布納入了法制軌道，但由于經(jīng)濟(jì)文化、管理水平和地理環(huán)境存在很大的差異，我國新生兒遺傳代謝病篩查模式不一，各地進(jìn)展不平衡[1]。該類疾病臨床少見，個(gè)體差異性大，且大多數(shù)缺乏特異性癥狀和體征，診斷較困難。隨著串聯(lián)質(zhì)譜(MS/MS)技術(shù)的發(fā)展及項(xiàng)目的開展，越來越多的新生兒遺傳代謝病能得到早期的明確診斷[2-4]。鹽城市從2004年開始啟動新生兒遺傳代謝病篩查，起步較晚。2012年1月至2014年6月鹽城市第一人民醫(yī)院、亭湖區(qū)人民醫(yī)院及鹽城市中醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室對18 988例新生兒進(jìn)行了遺傳代謝病篩查，確診了22例陽性患兒[5-6]。本研究通過分析篩查結(jié)果并觀察陽性患兒的臨床診斷及治療情況，探討鹽城市新生兒遺傳代謝病的篩查狀況?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月至2014年6月于鹽城市第一人民醫(yī)院、亭湖區(qū)人民醫(yī)院及鹽城市中醫(yī)院進(jìn)行新生兒遺傳代謝病篩查的新生兒18 988例，其中2012年1～12月參加新生兒遺傳代謝病篩查5 500例，占同期這3所醫(yī)院出生新生兒總數(shù)的29.0%(5 500/18 965)；2013年1～12月參加新生兒遺傳代謝病篩查7 808例，占同期這3所醫(yī)院出生新生兒總數(shù)的48.0%(7 808/16 266)；2014年1～6月參加新生兒遺傳代謝病篩查5 680例，占同期這3所醫(yī)院出生新生兒總數(shù)的79.0%(5 680/7 190)。

1.2 方法 對遺傳代謝病確診患兒進(jìn)行一系列常規(guī)檢查。由南京金域研究所提供設(shè)備及MS/MS技術(shù)支持，采用API 2000型和API 4000型串聯(lián)質(zhì)譜儀(美國生物應(yīng)用系統(tǒng)公司)分析檢測新生兒出生24～48 h或48～72 h的干血濾紙片(DBS)標(biāo)本。從DBS標(biāo)本打孔取下血斑標(biāo)本置于96孔板中，加入同位素內(nèi)標(biāo)，以甲醇液萃取，鹽酸正丁醇衍生化后進(jìn)行MS/MS分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Excel進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以千分率表示。

2 結(jié) 果

2.1 新生兒遺傳代謝病篩查情況 18 988例新生兒中確診遺傳代謝病患兒22例，陽性率為1.16‰；其中男12例、女10例；年齡14 d至3歲；病程2～16 d；3例患兒有家族遺傳史；苯丙酮尿癥(PKU)5例，約占所有篩查患兒的0.26‰，中鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥(MCAD)7例，約占0.37‰，丙酸血癥(PA)6例，約占0.32‰，楓糖尿癥(MSUD)4例，約占0.21‰。

2.2 遺傳代謝病患兒的臨床表現(xiàn) 5例PKU患兒年齡14 d至2歲，男4例、女1例，病程3～7 d；7例MCAD患兒年齡10個(gè)月至3歲，男3例、女4例，病程2 d；6例PA患兒年齡2個(gè)月至2歲，男2例、女4例，病程16 d；4例MSUD患兒年齡1個(gè)月至1歲，男3例、女1例，病程3 d。所有患兒均出現(xiàn)發(fā)育落后、嘔吐、意識障礙、呼吸異常、肌張力低下等臨床表現(xiàn)；除MCAD和MSUD患兒，均出現(xiàn)驚厥。

2.3 遺傳代謝病患兒的實(shí)驗(yàn)室輔助檢查情況 實(shí)驗(yàn)室輔助檢查結(jié)果顯示，本研究4種遺傳代謝病患兒均呈現(xiàn)尿酮陰性，血氨升高，血?dú)夥治鼍@示代謝性酸中毒；血常規(guī)檢查顯示PA患兒的血紅蛋白(Hb)降低，其余3種遺傳代謝病患兒血常規(guī)均正常；血生化檢查顯示PKU及MCAD患兒出現(xiàn)異常，PA及MSUD患兒均正常。

2.4 遺傳代謝病患兒的MS/MS檢測情況 對PKU患兒雜合子苯丙氨酸(Phe)的濃度及Phe/酪氨酸(Tyr)比值均升高；MCAD患兒辛酰肉堿(C8)濃度增高；PA患兒丙酰肉堿(C3)濃度升高；MSUD患兒血亮氨酸(Leu)、纈氨酸(Val)濃度增高，Leu/Phe比值明顯增高。

2.5 遺傳代謝病患兒的臨床療效 經(jīng)過綜合性治療及處理，11例患兒病情好轉(zhuǎn)后出院，10例患兒經(jīng)過基礎(chǔ)處理后轉(zhuǎn)到南京兒童醫(yī)院，1例MSUD患兒死亡。

3 討 論

兒童遺傳代謝病種類達(dá)百余種，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，可出現(xiàn)持續(xù)性嘔吐、腹瀉、黃疸消退延遲、喂養(yǎng)困難、發(fā)育落后、智力低下、電解質(zhì)紊亂、呼吸困難、驚厥、血小板和中性粒細(xì)胞減少等癥狀。該類疾病危害大，診斷較為困難，需通過相應(yīng)的特殊生化分析進(jìn)行確診。近年來，利用MS/MS技術(shù)對遺傳代謝病進(jìn)行的研究使不斷完善對該類疾病的認(rèn)識成為可能[7]。

PKU、MCAD、PA及MUSD均為常染色體隱性遺傳疾病[8-10]。PKU主要造成苯丙氨酸代謝異常，患兒主要表現(xiàn)為智力低下、癲癇發(fā)作、尿臭等癥狀。本研究篩查的PKU患兒是由苯丙氨酸羥化酶輔酶缺乏引起的血苯丙氨酸的升高，稱為四氫生物蝶呤缺乏癥(BH4D)；以MS/MS技術(shù)測定DBS中PKU雜合子Phe的濃度和Phe/Tyr值均高于正常值。MCAD患者的主要癥狀表現(xiàn)為嘔吐、嗜睡、昏迷、血氨增高、肝功能異常、發(fā)育落后及語言障礙；急性期患者肝臟有大量脂肪淤積，積聚的?；衔锾兼溣L患者越快發(fā)生腦昏迷。本研究篩查的PKU患兒經(jīng)MS/MS技術(shù)檢測提示其C8濃度升高。PA的缺陷酶主要為丙酰輔酶A羧化酶，可導(dǎo)致丙酸及其代謝產(chǎn)物前體異常蓄積。本研究篩查的PA患兒臨床表現(xiàn)為嘔吐、納差、抽搐、呼吸困難、意識障礙、嚴(yán)重代謝性酸中毒，高氨血癥，其MS/MS技術(shù)檢測提示C3增高。MUSD的缺陷酶為支鏈酮酸脫羧酶。本研究篩查的MUSD患兒有納差、嘔吐、呼吸淺促、循環(huán)障礙、肌張力低下、意識障礙、高氨血癥、低血糖及嚴(yán)重代謝性酸中毒等癥狀。MS/MS技術(shù)測定DBS中血Leu、Val濃度及Leu/Phe比值均明顯增高。

雖然鹽城市新生兒遺傳代謝病篩查起步晚，但鹽城地區(qū)出生人口總數(shù)位居江蘇省第二。2012年1月至2014年6月3所醫(yī)院兩年半的篩查總量將近2萬，篩查量從2012年的5 500例增至2014年的近12 000例，篩查率從2012年的29.0%上升至2014年的79.0%，但與實(shí)際需求相比仍有很大的差距。由于MS/MS技術(shù)在臨床上得到越來越多的應(yīng)用，使遺傳代謝病患者的篩查和診斷更為方便，同時(shí)提高了臨床醫(yī)生對該類疾病的認(rèn)識，更好地避免誤診或漏診的出現(xiàn)。因此，應(yīng)及時(shí)對疑似患兒進(jìn)行血氨檢測、血氨基酸分析及乳清酸等相關(guān)檢查，以明確診斷。

綜上所述，在臨床工作中，需警惕出現(xiàn)無明確原因嘔吐、意識障礙、呼吸異常、驚厥、代謝性酸中毒、呼吸性堿中毒、智力低下及高氨血癥等癥狀的危重兒童，考慮遺傳代謝病的可能性。此外，進(jìn)一步宣傳新生兒遺傳代謝病篩查的必要性，以便在全市范圍內(nèi)推廣，以確保遺傳代謝病患兒能夠得到早期、準(zhǔn)確的診斷及治療。

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江蘇省鹽城市科技項(xiàng)目(YK2013008)。△

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10.3969/j.issn.1672-9455.2015.05.036

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2014-10-18)