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    中藥減毒增效方法評(píng)述

    2015-04-15 23:45:25華雨箐
    江蘇中醫(yī)藥 2015年2期
    關(guān)鍵詞:制法生物堿附子

    華雨箐 王 旭

    (南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,江蘇南京210023)

    中藥減毒增效方法評(píng)述

    華雨箐 王 旭

    (南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,江蘇南京210023)

    毒性中藥在臨床上的意義頗受爭(zhēng)議,為了更好地降低有毒中藥的毒性,增加其在治療疾病方面的效用,古今醫(yī)家為此總結(jié)出許多的方法。目前主要的減毒增效方法有炮制減毒增效法,包括凈制法、水制法、火制法、水火共制法、制霜法、輔料法、發(fā)酵法;以及配伍減毒增效法。相對(duì)于常用的無(wú)毒中藥,有毒中藥只要炮制合理、配伍得當(dāng),可用于攻克一些疑難雜癥,從而提高急危重癥患者的存活率,增加患者的生存希望。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)說(shuō),中藥的毒性不僅不會(huì)禁錮中藥的發(fā)展,相反其應(yīng)用前景十分廣闊。

    中藥 毒性藥物 減毒增效 評(píng)述

    人們總說(shuō)“是藥三分毒”,西藥的毒副作用已被廣大民眾所認(rèn)知,中藥則自古常被認(rèn)為具有毒副作用少、使用安全等特點(diǎn)。其實(shí)中藥中也有一些有毒性藥物,與當(dāng)今有所不同的是,古代文獻(xiàn)中的“毒”,多為廣義之毒,其中包括如《周禮》“醫(yī)師掌醫(yī)之政令,聚毒藥以供醫(yī)事”中的毒藥,即為藥物的總稱;也包括具有“以毒攻毒”能力的毒性;同時(shí)也如 《諸病源候論》云:“凡藥物云有毒及有大毒者,皆能變亂,于人為害,亦能殺人”,所指對(duì)人體造成的不良后果?!吨腥A人民共和國(guó)藥典》借鑒古代醫(yī)家的經(jīng)驗(yàn),以及古典醫(yī)學(xué)名著的分類,將其分為大毒、中毒、小毒,是目前通用的分類方法,收錄中標(biāo)明有毒的有41種,有小毒的30種,大毒的11種[1]。毒性成分多種多樣,常見的種類有生物堿類、毒苷類、毒性蛋白質(zhì)類、萜與內(nèi)酯類等,而作用人體系統(tǒng)、器官也多有不同,包括神經(jīng)系統(tǒng)、消化道、心血管系統(tǒng)等。不僅僅是中藥自身毒性,如果配伍不當(dāng)也會(huì)導(dǎo)致藥物產(chǎn)生劇烈的毒副作用,這即是中藥配伍中的禁忌 “十八反”、“十九畏”。在使用上,有毒中藥雖然讓許多醫(yī)家望而生畏,但現(xiàn)代研究證實(shí),其大部分在抗炎、殺菌、抗腫瘤、治療頑疾方面有重要作用,臨床上使用得當(dāng),可使許多深受疾病折磨的患者重獲新生。毒性中藥在臨床上的意義頗受爭(zhēng)議,為了更好地降低有毒中藥的毒性,增加其在治療疾病方面的效用,古今醫(yī)家為此總結(jié)出許多的方法?,F(xiàn)將中藥減毒增效方法評(píng)述如下。

    1 炮制減毒增效法

    1.1 凈制法 “凈”即為“干凈”,就是指某些中藥材在凈選過(guò)程中,去除其雜質(zhì)和非藥用部分,以及含有毒性成分的非藥用部位或毒性雜質(zhì)。主要對(duì)一些動(dòng)物或昆蟲類毒性中藥,通過(guò)剔除雜質(zhì)、漂洗等方法降低毒副作用。例如《雷公炮炙論》曰“凡使,須去頭尾尖處,其頭尾吐人”。其收錄在甘草一篇中,說(shuō)明甘草在炮制時(shí)需去除頭尾,防止患者嘔吐。蘄蛇頭部毒腺中含有大量出血性毒和溶血性毒,內(nèi)服后可引起內(nèi)臟廣泛性出血[2],故應(yīng)除去頭部,這樣入藥才安全,同時(shí)也保留了藥物的治療作用?!侗静菥V目》中記載斑蝥有劇毒,但去頭、足、翅方可入藥。斑蝥中斑蝥素有劇毒,斑蝥素一部分呈游離狀態(tài),一部分以鎂鹽形式存在于軟組織中,由足的關(guān)節(jié)處分泌,因此入藥前須去除頭、足、翅,去頭翅后Mg、Zn、Ca等抗癌成分含量較高,去足翅后有害元素Pb含量降低[3]。而原藥材中也可能混有外形相似的其他有毒藥物,如八角茴香中混入莽草、黃芪中混入狼毒等,這些異物若不揀出,輕則中毒,重則造成死亡[4]。

    1.2 水制法 所謂“水制法”其中包括兩種:一、指利用某些中藥材,尤其是礦物藥中的毒性成分溶于水,有效成分不溶于水的特點(diǎn)。為了防止其在研磨時(shí),由于溫度升高而產(chǎn)生氧化作用,將藥物加水研磨達(dá)到降毒之目的。如朱砂其雜質(zhì)主要是游離汞和可溶性汞鹽,且毒性大,研磨水飛法可降低可溶性汞鹽含量而使朱砂毒性減小[5]。同樣,天然礦物雄黃中含有少量劇毒物質(zhì)砒霜,采用水飛的方法能有效降低砒霜的含量,從而達(dá)到減毒的目的[4]。二、指藥物經(jīng)過(guò)水洗、水漂、水泡、水浸等過(guò)程處理時(shí),其所含的某些毒性成分溶于水而流失或水解。如烏頭、附子用水浸泡或米泔水浸可使部分烏頭堿水解而流失,從而降低毒性。商陸在淋潤(rùn)軟化過(guò)程中,其主要毒性成分商陸毒素溶解和水解而降低毒性[6]。半夏所含的尿黑酸、天南星所含的苛辣性毒素用清水浸泡數(shù)天后,其毒性會(huì)被溶解,從而達(dá)到降毒的目的。

    1.3 火制法 “火制法”顧名思義與火有關(guān),指將某些中藥材加熱炒制,破壞其毒性成分結(jié)構(gòu),或者置于加熱的滑石粉或麥麩中,以除去藥物中的部分揮發(fā)性及刺激性成分,從而降低毒副作用的炮制方法。例如,牽牛子中所含牽牛子樹脂甙有一定的毒性,炒后可被破壞而使毒性降低。蒼耳子通過(guò)加熱處理,如炒焦、炒炭后破壞毒性蛋白結(jié)構(gòu),從而降低其對(duì)肝、心、腎等內(nèi)臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞的毒性作用,降低引起患者肝昏迷的風(fēng)險(xiǎn)。如水蛭中的水蛭素是一種動(dòng)物多肽類物質(zhì),遇熱易被破壞。用滑石粉炒使水蛭整體受熱,破壞水蛭素而降低其毒性。

    1.4 水火共制法 “水火共制”顯而易見是指水制法、火制法共同使用降低或消除藥物毒性的炮制方法,即將藥物放入容器內(nèi)加適量水長(zhǎng)時(shí)間煮制,以祛除毒性的炮制方法。有研究表明,藤黃經(jīng)炮制后藤黃酸類物質(zhì)量變化不大,但其毒性降低,抗癌活性顯著增強(qiáng)。藤黃高壓蒸制炮制品與藤黃其他炮制品(山羊血制、清水制、荷葉制、豆腐制)比較,具有藥理作用強(qiáng)及毒性低的特點(diǎn)[7]。雙酯型烏頭堿很不穩(wěn)定,遇熱易被水解,水煮或水蒸后雙酯型烏頭堿水解為毒性較弱的單脂型烏頭堿和幾乎無(wú)毒的烏頭原堿,從而降低了毒性[6]。

    1.5 制霜法 “制霜法”又可稱為“制霜祛油法”,是將某些果實(shí)種子類藥物,其中含有較多油脂類毒性成分,經(jīng)過(guò)壓榨可以去除降低其毒性油脂,成為松散藥材粉末或粉渣或析出結(jié)晶,防止劇烈腹瀉等毒副作用。較為常見的如巴豆,曾有報(bào)道1滴巴豆油可令服用者出現(xiàn)劇烈口腔刺激癥狀和胃腸炎,20滴導(dǎo)致服用者死亡[8]。在制霜高溫作用下,巴豆內(nèi)所含有的可溶解紅細(xì)胞的巴豆毒蛋白,在加熱后便失去活性,毒性減弱,而油中所含巴豆油酸是峻瀉成分,經(jīng)去油制霜可使其毒性降低,保證了用藥安全性。

    1.6 輔料法 中藥材輔料解毒法是指中藥材中加入輔料,利用輔料來(lái)吸附、分解、結(jié)合藥材中的毒性成分,使之不被人體吸收或減少吸收,從而降低藥物毒性。歐水平等[7]總結(jié)古代對(duì)藤黃減毒增效的炮制方法多使用輔料,其中包括:一、山羊血制見于《外科證治全生集》,書中記載,藤黃和已與他藥拌合的山羊血細(xì)粉混合“隔水煮透,去凈浮膩”。二、荷葉制見于《醫(yī)宗金鑒》黎峒丸,將藤黃“荷葉露泡之,隔湯煮十余次,去浮沉取中,將山羊血拌入,曬干”。三、豆腐制應(yīng)用較廣,是將藤黃與豆腐合煮、合蒸或復(fù)制。另外,蟾酥傳統(tǒng)炮制采用酒炙或乳汁炙,加白酒浸軟攪動(dòng),使其在加工炮制過(guò)程中蟾毒被分解為各種蟾毒配基及辛二酰精氨酸。后者可進(jìn)一步分解為辛二酸和精氨酸,從而使毒性降低[9]。再如,醋具有收斂、解毒作用,可以與峻下逐水藥甘遂、大戟、芫花、商陸作用后生成無(wú)刺激性的衍生物,從而降低其毒性。酒制常山可緩解常山堿甲、乙、丙和常山次堿等多種生物堿刺激胃腸道及引起嘔吐的毒副作用。蜂蜜具有解毒、緩和藥性的作用,有益氣補(bǔ)中、止痛解毒之功。如百部有小毒,對(duì)胃有一定的刺激性,而蜜炙百部可緩和其對(duì)胃的刺激性,并增強(qiáng)潤(rùn)肺止咳之效,從而起到減毒增效的作用[6]。

    1.7 發(fā)酵法 楊光明等[10]研究發(fā)現(xiàn),發(fā)酵炮制與現(xiàn)代生物技術(shù)相結(jié)合,其不僅可以保護(hù)中藥成分活性中心免遭破壞,還可以對(duì)其中的毒性成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,產(chǎn)生新成分,從而擴(kuò)大毒性中藥的適應(yīng)證。涂霞等[11]就現(xiàn)代雙向發(fā)酵工藝替代傳統(tǒng)雜菌發(fā)酵工藝進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)雙向發(fā)酵炮制方法對(duì)毒性成分分別為生物堿、內(nèi)酯物質(zhì)、苷類化合物、毒蛋白、馬兜鈴酸、蒽醌、鞣質(zhì)和重金屬8類毒性中藥,可以起到減毒增效的作用。王林等[12]用實(shí)驗(yàn)方法研究萊菔子、連翹、金銀花、麻黃組成方劑在發(fā)酵后的療效,結(jié)果顯示靈芝菌的生物量顯著增加,相比發(fā)酵前,靈芝液的祛痰止咳作用明顯增強(qiáng)。唐圓圓等[13]通過(guò)研究國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn),從生物靶向給藥、酶和細(xì)胞對(duì)單體進(jìn)行修飾、內(nèi)生菌中分離有效成分以及整體發(fā)酵等方面歸納生物技術(shù)在雷公藤減毒增效研究總結(jié)。發(fā)現(xiàn)采用模式菌和重組基因工程菌轉(zhuǎn)化雷公藤各種減毒增效成分,同時(shí)積極篩選生物脫毒相關(guān)基因或毒理作用的最佳靶點(diǎn)并合成其抑制劑得到減毒成分;應(yīng)用具有模擬人體代謝的模式微生物(小克銀漢霉屬、酵母屬)整體轉(zhuǎn)化雷公藤的多種減毒增效成分,優(yōu)化篩選,確定最佳的減毒增效工藝;重組基因工程菌,采用生物合成、生物修飾、生物催化方式定點(diǎn)得到增效和減毒的目標(biāo)成分,直接發(fā)揮藥理作用;篩選生物脫毒相關(guān)基因或毒理作用的最佳靶點(diǎn),直接合成、轉(zhuǎn)化、修飾靶點(diǎn)抑制劑,得到雷公藤的減毒成分,達(dá)到增效減毒的目的。

    2 配伍減毒增效法

    配伍減毒增效是指運(yùn)用一種藥物以減輕另一種藥物的毒性或副作用,以經(jīng)典方劑“朱砂安神丸”為例,朱砂與黃連、生地黃、當(dāng)歸、炙甘草配伍,其中朱砂為“君”藥,黃連為“臣”藥,而生地黃和當(dāng)歸為“佐”藥,炙甘草調(diào)和諸藥,防止朱砂因質(zhì)重而礙胃,為“使”藥。當(dāng)中,生地黃、當(dāng)歸、炙甘草存在的目的就是增強(qiáng)朱砂療效的同時(shí),盡可能減輕其毒副作用[14]。汪星等[15]通過(guò)總結(jié)近年來(lái)川烏、附子常用藥對(duì)在臨床應(yīng)用、化學(xué)研究、藥理毒理研究等方面所取得的進(jìn)展,發(fā)現(xiàn)川烏和附子通過(guò)合理配伍,可達(dá)到減毒增效、擴(kuò)大其應(yīng)用范圍的目的。附子與甘草配伍使用,不僅可以有效降低附子中有毒生物堿的煎出,并且能夠拮抗烏頭堿引發(fā)的心律失常,提高機(jī)體免疫力,緩解組織炎癥。王律韻等[16]通過(guò)實(shí)驗(yàn)觀察附子生物堿與甘草有效部位 (甘草三萜皂苷和黃酮)組合對(duì)毒性、強(qiáng)心功能的影響,發(fā)現(xiàn)附子生物堿與甘草有效部位配伍能明顯降低毒性,同時(shí)協(xié)同增加附子的強(qiáng)心作用。王曦?zé)畹萚17]通過(guò)研究建立電噴霧質(zhì)譜對(duì)代謝前后生物堿成分的半定量分析方法,分析了中藥復(fù)方甘草附子湯和術(shù)附湯經(jīng)大鼠腸內(nèi)菌群代謝主要生物堿的含量變化,發(fā)現(xiàn)配伍中藥甘草和白術(shù)可以有效地降低共煎液中雙酯型生物堿含量。大鼠腸內(nèi)菌群能夠進(jìn)一步將復(fù)方中雙酯型生物堿,在代謝過(guò)程中,轉(zhuǎn)化為脂型生物堿,最終達(dá)到中藥配伍減毒增效的目的。唐迎雪等[18]從中藥藥性理論之氣味配伍,闡述了馬錢子配伍減毒增效的機(jī)制。馬錢子苦、溫,有大毒,配伍性味甘平的甘草可緩解馬錢子毒性,并增強(qiáng)馬錢子的鎮(zhèn)痛作用;配伍辛熱的肉桂可以助馬錢子溫經(jīng)通絡(luò),其甘味又可緩馬錢子之苦。配伍地龍取其之寒制馬錢子之溫燥,治療風(fēng)濕痹癥,且地龍通絡(luò)之功又可增強(qiáng)馬錢子溫通經(jīng)絡(luò)之效。

    3 結(jié)語(yǔ)

    隨著當(dāng)今科技日新月異飛速發(fā)展,中醫(yī)藥也受到廣泛關(guān)注,毒性中藥較古代可以通過(guò)更多的現(xiàn)代科學(xué)研究方法減毒增效,最終達(dá)到變毒為寶的目標(biāo),更好地應(yīng)用于臨床。從上可見,炮制減毒增效法中,凈制法相當(dāng)于物理方法,去除草藥中有毒部分或者是易于混淆的有毒草藥,此法對(duì)于減毒有明顯作用,但無(wú)法達(dá)到增強(qiáng)療效的目的;另外,水制法、火制法都屬于物理化學(xué)共用法,兩種方法也多偏重于減少藥物產(chǎn)生的毒副作用,而對(duì)于增強(qiáng)療效并無(wú)明顯作用。剩下的炮制減毒增效法,包括水火共制法、制霜法、發(fā)酵法、輔料法以及配伍減毒增效法都屬于化學(xué)方法,根據(jù)藥物的化學(xué)性質(zhì)以及化學(xué)特點(diǎn),或者改變藥物中毒性的分子結(jié)構(gòu),將水、火或者藥物當(dāng)作催化劑、分離劑達(dá)到減毒增效的目的。相對(duì)于常用的無(wú)毒中藥,有毒中藥只要炮制合理,配伍得當(dāng),可用于攻克一些疑難雜癥,從而提高急危重癥患者的存活率,增加患者的生存希望。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)說(shuō),中藥的毒性不僅不會(huì)禁錮中藥的發(fā)展,相反其應(yīng)用前景十分廣闊。

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    R28

    A

    1672-397X(2015)02-0083-03

    華雨箐(1987-),女,碩士研究生,中醫(yī)內(nèi)科學(xué)專業(yè)。

    王旭,醫(yī)學(xué)博士,教授,主任醫(yī)師,博士生導(dǎo)師。njzywangxu@126.com

    2014-11-20

    編輯:傅如海

    國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(“973”計(jì)劃)資助項(xiàng)目(2011CB505306)

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