西達(dá)本胺治療難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張亞平，朱星星，曹 鑫，施文瑜，楊 熙

（南通大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，江蘇226001）

我科于2014年12月收治難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，應(yīng)用西達(dá)本胺治療短期取得一定效果，結(jié)合文獻(xiàn)分析報(bào)告如下。

1 病例資料

患者，女，47歲。因“右側(cè)鼻塞1月余”于2014年12月首次入院。查體：神清，精神可，右側(cè)鼻腔內(nèi)見(jiàn)一腫物填充，表面附有膿性分泌物，淺表淋巴結(jié)未及腫大，余查體均無(wú)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：WBC 10.4×109/L，淋巴 0.20，中性粒 0.68，單核 0.11，Hb 138g/L，PLT 272×109/L；肝功能：ALT 15U/L，白蛋白34.1g/L，球蛋白 23.9g/L，LDH 140U/L。鼻咽喉增強(qiáng)CT：鼻咽及雙側(cè)鼻腔內(nèi)軟組織影，符合淋巴瘤，伴鼻咽腔積液，雙側(cè)頸部多發(fā)小淋巴結(jié)。右鼻腔腫物病理診斷：LCA（+），CD20（-），CD79α（-），CD2（+），CD3（+），CD43（+），CD5（-），CD56（+），TIA-1（+），GramB（-/+），Ki-67（約 70%+），符合 NK/T 細(xì)胞淋巴瘤。胸部+腹部+盆腔增強(qiáng)CT：兩肺多發(fā)小肺大泡，雙側(cè)甲狀腺多發(fā)腺瘤可能，雙腎囊腫，胰腺頸體部等密度灶，左側(cè)部分腸管聚攏伴強(qiáng)化，考慮淋巴瘤浸潤(rùn)改變；子宮肌瘤，宮頸管擴(kuò)大、水腫改變，左側(cè)附件區(qū)囊性病灶。骨髓象：有核細(xì)胞增生活躍，未見(jiàn)原始幼稚細(xì)胞。確診為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（鼻型），IV期B組，國(guó)際預(yù)后指數(shù)得分為3分，高危。

2014年12月19日予以SMILE方案化療，鼻腔腫物縮小明顯，鼻塞好轉(zhuǎn)。于2015年1月予以SMILE方案鞏固化療，患者出現(xiàn)4級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)，包括血小板減少、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、嚴(yán)重貧血，發(fā)熱，予以血小板及紅細(xì)胞輸注、升白細(xì)胞及抗感染治療后好轉(zhuǎn)?；颊呋熼g歇期延長(zhǎng)，于2015年3月再次予以SMILE方案鞏固化療。2015年4月30日因胃部飽脹不適行胃鏡檢查，胃角胃體側(cè)可見(jiàn)一枚大小2cm×2cm潰瘍，病理示粘膜間質(zhì)中見(jiàn)少量擠壓異形的淋巴樣細(xì)胞，結(jié)合病史，考慮淋巴瘤。免疫組化標(biāo)記結(jié)果：CD43（+），CD5（-），LCA（+），CD20（-），CD79α（-），CD3（-），CD2（+），CD56（+），TIA-1（-），CKpan（-），CK18（-），結(jié)合 HE 形態(tài)及病史符合T/NK細(xì)胞淋巴瘤。

于2015年5月起予以CHOP-14聯(lián)合培門(mén)冬酶方案化療共2個(gè)療程，患者出現(xiàn)嚴(yán)重惡心嘔吐的3級(jí)胃腸道不良反應(yīng)，骨髓抑制明顯，達(dá)4級(jí)血液學(xué)毒性。在此化療期間患者曾出現(xiàn)全身散在皮下結(jié)節(jié)，予以化療藥物后短時(shí)間消退，但迅速?gòu)?fù)發(fā)，并遂漸增多，考慮為淋巴瘤皮膚浸潤(rùn)。且患者出現(xiàn)右側(cè)眼瞼下垂，右眼視力下降，左側(cè)肢體麻木及肌力逐漸下降至2級(jí)。2015年6月3日行腰椎穿刺術(shù)，見(jiàn)淺黃色澄清腦脊液流出，滴速為60滴/分。腦脊液常規(guī)：潘氏試驗(yàn)陽(yáng)性（4+），細(xì)胞計(jì)數(shù) 130個(gè)/μL，單核 30%，多核10%，內(nèi)皮60%，糖半定量40~50mg/dL。腦脊液生化：糖2.0mmol/L，氯化物116mmol/L，蛋白質(zhì)9.9g/L。腦脊液找見(jiàn)幼稚細(xì)胞。予以鞘內(nèi)注射阿糖胞苷、甲氨蝶呤和地塞米松。6月5日頭顱MRI：鼻咽左側(cè)壁軟組織增厚、強(qiáng)化，右側(cè)橋臂、腦干右側(cè)緣及右側(cè)小腦半球異常信號(hào)，右側(cè)三叉神經(jīng)增粗伴信號(hào)異常，結(jié)合病史考慮淋巴瘤浸潤(rùn)可能。

此時(shí)患者ECOG為4分，患者及家屬拒絕再次使用高強(qiáng)度化療方案及自體造血干細(xì)胞移植，遂加用西達(dá)本胺，30mg口服每周2次，輔以腰穿及鞘注，每周2~3次。患者對(duì)西達(dá)本胺耐受性好，皮膚浸潤(rùn)結(jié)節(jié)明顯縮小，逐漸消退，未見(jiàn)明顯消化道不良反應(yīng)，血液學(xué)不良反應(yīng)為2級(jí)，予以西達(dá)本胺維持治療。7月23日行腰椎穿刺術(shù)，見(jiàn)澄清無(wú)色腦脊液流出，滴速為54滴/分。腦脊液常規(guī)：潘氏試驗(yàn)陽(yáng)性（+），細(xì)胞計(jì)數(shù)1個(gè)/μL，糖半定量>50mg/dL。腦脊液生化：糖3.4mmol/L，氯化物117mmol/L，蛋白質(zhì)1.3g/L。腦脊液未見(jiàn)幼稚細(xì)胞。右眼瞼下垂較前明顯好轉(zhuǎn)，右眼視力部分恢復(fù)，左側(cè)肢體麻木好轉(zhuǎn)，肌力4級(jí)。2015年8月初至我院放療科行全腦、全脊髓放療。2015年8月30日頭顱MRI：與6月5日相比，鼻咽左側(cè)壁軟組織增厚、強(qiáng)化大致相仿，右側(cè)橋臂、腦干右側(cè)緣及右側(cè)小腦半球異常信號(hào)有縮小，右側(cè)三叉神經(jīng)增粗伴信號(hào)異常，腦白質(zhì)變性?；颊?0月起再次出現(xiàn)皮膚散在結(jié)節(jié)，遂漸增多，且肌力逐漸下降至0級(jí)，完全癱瘓。后并發(fā)多器官功能衰竭，于10月17日臨床死亡。

2 討 論

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型（ENKL）是一種少見(jiàn)的惡性淋巴瘤，屬于外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）的亞臨床類型。但亞洲國(guó)家與西方國(guó)家的發(fā)病率不盡相同。在中國(guó)，ENKL為最常見(jiàn)的PTCL亞型，發(fā)病率為11%[1]，而在西方國(guó)家ENKL的發(fā)病率僅為1%~2%[2-3]。ENKL疾病進(jìn)展快，復(fù)發(fā)率高，生存期短，預(yù)后極差。目前仍無(wú)統(tǒng)一的一線治療方案，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦臨床試驗(yàn)作為首選治療，此外同時(shí)放療和化療；序貫放療和化療；聯(lián)合培門(mén)冬酶的聯(lián)合化療是ENKL可選治療方案[4]。目前，含有培門(mén)冬酶的SMILE方案是最常用的一線治療方案，其緩解率高于傳統(tǒng)CHOP方案，但并不能延長(zhǎng)總體生存時(shí)間[5]。

西達(dá)本胺是一種新的亞型選擇性酰胺類組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi），是我國(guó)自主研發(fā)的廣譜抗腫瘤藥物，已于2009年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，成為我國(guó)首個(gè)在美國(guó)進(jìn)入臨床研究的自主創(chuàng)新藥物。西達(dá)本胺是一種腫瘤表觀遺傳調(diào)控藥物，其活性基團(tuán)苯酰胺基可以抑制HDAC1、2、3 和 10 的活性[6]。PTCL 高表達(dá)組蛋白去乙?；?（HDAC1），西達(dá)本胺通過(guò)抑制淋巴瘤細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)的組蛋白去乙?；福℉DAC）的活性，增加組蛋白乙?；?，干擾組蛋白與DNA的結(jié)合，從而促進(jìn)抑癌基因的表達(dá)，抑制T淋巴瘤細(xì)胞生長(zhǎng)并促進(jìn)凋亡[7]。此外，西達(dá)本胺對(duì)肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌細(xì)胞均有抑制或殺傷活性[8]。在國(guó)內(nèi)已經(jīng)進(jìn)行了西達(dá)本胺治療外周T細(xì)胞淋巴瘤Ⅱ期臨床研究，并顯示出一定的療效。在一項(xiàng)重要的II期臨床研究中，對(duì)83例難治復(fù)發(fā)PTCL患者予以口服西達(dá)本胺治療，劑量為30mg，每周2次。最終79例患者資料可以進(jìn)行臨床統(tǒng)計(jì)研究，總體有效率（ORR）為28%，其中14%為完全緩解/不確定的完全緩解（CR/CRu）。中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS）為2.1個(gè)月，中位總體生存（OS）為21.4個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為9.9個(gè)月。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括血小板減少（51%）、白細(xì)胞減少（40%）、中性粒細(xì)胞減少（22%）和乏力（10%），且大多數(shù)不良反應(yīng)為1-2級(jí)。≥3級(jí)的不良反應(yīng)為血小板減少（22%）、白細(xì)胞減少（13%）和中性粒細(xì)胞減少（11%）。這些不良反應(yīng)大多數(shù)發(fā)生在治療最初的6周以內(nèi)。大多數(shù)患者能夠耐受西達(dá)本胺，14例（17%）患者因?yàn)樗幬锵嚓P(guān)不良反應(yīng)停用西達(dá)本胺。16例（20%）結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（鼻型）中3例（19%）達(dá)到ORR，其中1例達(dá)到CR，DoR長(zhǎng)達(dá)13個(gè)月；2例為PR，DoR分別為3個(gè)月和8個(gè)月。有1例經(jīng)過(guò)多藥化療及放療的54歲男性ENKL患者，給予三次治療劑量的西達(dá)本胺后突發(fā)心臟疾病死亡，考慮與疾病進(jìn)展有關(guān)[9]?；诖隧?xiàng)研究，我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）于2014年12月批準(zhǔn)西達(dá)本胺用于復(fù)發(fā)難治的PTCL。

本例患者確診為NK/T細(xì)胞淋巴瘤（鼻型）IV期B組，予以SMILE方案化療，原發(fā)病灶短時(shí)間內(nèi)縮小，但治療過(guò)程中出現(xiàn)疾病進(jìn)展，胃部出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶；更改使用CHOP-14聯(lián)合培門(mén)冬酶治療效果不佳，出現(xiàn)皮膚浸潤(rùn)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)，此例患者符合難治性ENKL，預(yù)后極差。該患者化療耐受性差，ECOG>2分，患者心理及生理上均不能耐受高強(qiáng)度的化療方案，給予口服西達(dá)本胺，并輔以鞘內(nèi)注射。治療后患者皮膚浸潤(rùn)結(jié)節(jié)明顯縮小，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及腦脊液實(shí)驗(yàn)室檢查均較前好轉(zhuǎn)，有效緩解時(shí)間達(dá)3月余，但療效不能持久，未能改善生存，該患者總體生存時(shí)間僅為10個(gè)月。自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）可以改善T細(xì)胞淋巴瘤的CR和OS，而AS CT前的緩解狀態(tài)是決定移植是否成功的重要因素[10-11]?？紤]到西達(dá)本胺治療ENKL患者的有效性和耐受性，可以考慮將其作為擬行ASCT患者的誘導(dǎo)方案，西達(dá)本胺誘導(dǎo)緩解后橋接ASCT，可能為ENKL的治療提供新的策略。

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