多重高危因素患者腎移植一例并文獻復(fù)習(xí)

聶 峰，孫煦勇，秦 科，董建輝，楊建均，李美思，李壯江

腎移植的高危因素為與移植物丟失相關(guān)的因素［1］，臨床上將具有一項或多項危險因素的腎移植稱為高危腎移植［2］。這些危險因素可為免疫性或非免疫性，也可源自受者或供者。由于危險因素的存在，高危腎移植患者的手術(shù)成功率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、人/腎長期存活率均有待進一步提高。解放軍303醫(yī)院近期完成1例多重高危因素患者的腎移植，但術(shù)后陸續(xù)出現(xiàn)數(shù)種并發(fā)癥并最終死亡，現(xiàn)結(jié)合文獻將該例患者診治體會報告如下。

1 臨床資料

1.1 病例資料 女，45歲，7歲患脊髓灰質(zhì)炎雙下肢癱瘓并逐漸萎縮，又因“慢性腎功能不全”于2002年在外院行同種異體腎移植術(shù)，免疫抑制方案為他克莫司(Tac)+嗎替麥考酚酯(MMF)+潑尼松(Pred)，移植腎功能恢復(fù)良好。2006年于孕29周血肌酐即開始上升，2012年4月恢復(fù)血液透析，要求行再次腎移植術(shù)。術(shù)前一般情況維持尚好，無明顯不適，飲食可，無尿，查體:生命體征平穩(wěn)，體重27 kg。被動坐位，輕度貧血貌，心肺未見異常，腹部可見剖宮產(chǎn)術(shù)及首次腎移植術(shù)陳舊性手術(shù)瘢痕，右側(cè)移植腎區(qū)可觸及移植腎，質(zhì)中無壓痛，未聞及血管雜音。頭、頸、雙上肢均無運動障礙;雙下肢完全癱瘓，足肌、小腿肌及大腿肌肉松弛萎縮，肌張力減退，腱反射消失，無病理反射和其他任何感覺障礙。術(shù)前檢查未見手術(shù)禁忌證，多次復(fù)查群體反應(yīng)性抗體(PRA)陽性，Ⅰ類波動于62% ～81%，Ⅱ類波動于15% ～27%，曾予靜脈注射用人免疫球蛋白、血漿置換等處理，效果不理想，術(shù)前最后一次PRA檢查Ⅰ類75%，Ⅱ類18.2%。明確診斷為移植腎功能不全尿毒癥期，脊髓灰質(zhì)炎后遺癥。

1.2 圍術(shù)期情況 2013年11月外院有一女性5歲幼童因顱腦損傷致腦死亡，其父母經(jīng)當(dāng)?shù)丶t十字會提出并最終按中國三類(C-Ⅲ)心死亡器官捐獻(DCD)程序捐獻器官。其中供腎與本例ABO血型相符;人白細胞抗原(HLA)3個錯配，其中2個DR抗原均錯配，但錯配抗原與其體內(nèi)預(yù)存抗體無重合;補體依賴性細胞毒性試驗(CDC)為陰性。遂行再次腎移植術(shù)，移植腎置于左側(cè)髂窩內(nèi)，移植腎動脈與髂外動脈吻合，移植腎靜脈與髂外靜脈吻合，移植腎輸尿管與膀胱左側(cè)頂部行“隧道”式吻合并內(nèi)置雙J管。手術(shù)過程順利，供腎熱缺血5 min，冷缺血時間9 h。術(shù)后予巴利昔單抗免疫誘導(dǎo)、激素沖擊、Tac+MMF+Pred方案抗排斥，移植腎功能恢復(fù)順利，術(shù)后12 d出院時肌酐 91μmol/L，Tac谷值濃度8.3 ng/ml;移植腎彩色多普勒超聲示未見異常，各級腎動脈阻力指數(shù)(RI)均＜0.7。

1.3 術(shù)后并發(fā)癥及其治療

1.3.1 不完全性腸梗阻伴尿瘺:2014年1月患者出現(xiàn)腹脹、嘔吐、尿少，查體見腹部稍膨隆，腸型、蠕動波未見，廣泛壓痛，無反跳痛，腸鳴音亢進，可聞及氣過水聲;醫(yī)技檢查:血常規(guī)示白細胞計數(shù)13.5×109/L，血生化示二氧化碳結(jié)合力16 mmol/L，血鉀3.1 mmol/L，肌酐上升至279μmol/L，腹 X線片示不完全性腸梗阻，B超示移植腎腎竇輕度分離，移植腎血供豐富，腎動脈RI普遍增高，腎周積液。靜脈腎盂造影示左側(cè)移植腎積水，左中、下腹部見造影劑影。診斷為不完全性腸梗阻、尿瘺，經(jīng)胃腸減壓、通便處理并行移植腎輸尿管修補術(shù)并留置雙J管后，移植腎功能恢復(fù)正常出院。

1.3.2 不明原因尿瘺:2014年2月再次出現(xiàn)尿量減少，伴腎移植術(shù)引流口淡黃色滲液，B超示移植腎腎周混合回聲區(qū)，經(jīng)引流液常規(guī)及生化檢查后再次診斷為尿瘺，具體原因未明確，給予引流、加強營養(yǎng)后滲液逐漸消失，尿量恢復(fù)正常。

1.3.3 急性排斥反應(yīng)(AR):患者2014年3月復(fù)查肌酐升至250μmol/L，Tac谷值濃度7.1 ng/ml，尿蛋白定性(+++)，伴有尿量減少，經(jīng)移植腎穿刺活檢診斷為AR，予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉連續(xù)3 d分別予0.5、0.25、0.25 g沖擊治療，加大 Tac用量，經(jīng)治療后 Tac谷濃度 11.7 ng/ml，肌酐降至104μmol/L出院。2014年4月再次出現(xiàn)尿量減少約1000 ml/d，復(fù)查肌酐升至268μmol/L，Tac谷值濃度8.8 ng/ml，尿蛋白定性(+++)，PRA強度及抗體種類無改變，移植腎彩超示血供豐富，但RI偏高?？紤]出現(xiàn)AR，再次予激素沖擊(方案同前)治療后，尿量增加，肌酐降至221μmol/L，Tac谷值濃度15.6 ng/ml，尿蛋白定性(+)。

1.3.4 肺部感染:再次AR予激素沖擊治療后3 d，患者突發(fā)呼吸困難，胸部CT提示肺部感染，經(jīng)停用免疫抑制劑并經(jīng)驗性抗感染治療后仍效果欠佳，2014年5月5日肺部感染迅速加重，并出現(xiàn)無尿，經(jīng)呼吸機輔助呼吸、連續(xù)性腎臟替代治療等無效于2014年5月6日凌晨因呼吸、循環(huán)衰竭死亡。

2 討論

部分腎移植患者存在著影響移植成功的危險因素，大量研究資料及臨床觀察證明這些因素嚴重影響移植物的存活［3］。這些因素主要分為兩類:非免疫因素和免疫因素。其中，非免疫因素包括伴有心腦血管疾病、糖尿病、病毒性肝炎等慢性疾病;肥胖及外周血管病變;先天性泌尿道異常;高齡(＞60歲)或兒童;邊緣供體包括兒童或高齡供者(＞55歲)、腦死亡或心死亡供者;依從性差、活動性精神疾病以及缺乏經(jīng)濟、家庭、社會支持等。免疫因素包括符合配型原則的ABO血型不相容、HLA相容性低、CDC陽性及PRA陽性;再次或多次移植等［3-4］。本例同時具備以下危險因素:再次腎移植、高致敏、兒童供腎、DCD供腎、伴有脊髓灰質(zhì)炎后遺癥。

2.1 多重危險因素對腎移植的影響

2.1.1 高致敏:盡管對此類患者通常會進行嚴格的配型，但PRA陽性患者術(shù)后AR和慢性排斥反應(yīng)發(fā)生率仍顯著高于PRA陰性患者，移植腎長期存活率和腎功能也顯著低于PRA陰性患者［5］。因此，再次腎移植尤其強調(diào)良好的HLA配型以減少高致敏患者AR的發(fā)生率。而影響再次腎移植長期存活的危險因素首推HLA-DR位點配型情況，對DR抗原致敏常導(dǎo)致移植物早期死亡，與其他抗原有本質(zhì)區(qū)別［6］。

2.1.2 再次腎移植:再次移植突出的難題是高致敏受者顯著增加，二次移植的致敏率達40%，三次以上則高達60%［7］。除引起患者高致敏外，再次腎移植的不利因素還包括其移植部位。因左側(cè)髂窩動靜脈位置較深，且髂外靜脈多位于髂外動脈深處，術(shù)中局部顯露不理想，易損傷腹膜。同時左乙狀結(jié)腸系膜過長，壓迫移植腎血管及輸尿管等部位，在某些特殊情況下可能誘發(fā)外科并發(fā)癥。

2.1.3 DCD供腎:DCD供腎成為移植危險因素的原因在于DCD供腎常受到各種損傷，如基礎(chǔ)疾病、心死亡或心肺復(fù)蘇所致熱缺血、血容量不足、治療基礎(chǔ)疾病藥物所致腎損害和肌紅蛋白導(dǎo)致的腎小管阻塞等，各種腎損傷原因的疊加使得DCD供者常出現(xiàn)急性腎衰竭［8］。國內(nèi)外研究認為，與腦死亡比較，DCD供腎移植的移植腎功能延遲恢復(fù)(DGF)或原發(fā)性無功能的發(fā)生率更高，但兩者遠期預(yù)后無差異［9-10］，近期國內(nèi)一項較大樣本的臨床研究也得到了相似的結(jié)果［11］。盡管如此，如果DGF持續(xù)時間過長，仍會最終導(dǎo)致患者的生存率降低［12］。

2.1.4 兒童供腎:兒童供腎成人腎移植可能因供腎體積過小以及血管并發(fā)癥發(fā)生率較高等問題而影響移植效果［13］。在國外，兒童供腎有一定比例，但移植后的遠期效果仍不確定［14-15］。我院迄今已完成兒童DCD供腎移植48例，其中5歲以下幼兒供腎移植23例，從患者臨床康復(fù)情況來看，供腎體積均在術(shù)后短期內(nèi)明顯增大，與國外學(xué)者報道類似，而且多數(shù)受者移植腎功能可恢復(fù)至正?；蚪咏Ｋ剑傮w效果比較滿意［16］。但展望遠期效果，兒童尤其是幼兒腎臟儲備功能能否充分發(fā)揮、腎動脈吻合口狹窄長期發(fā)病率、耐受鈣調(diào)磷酸酶抑制劑腎臟毒性的能力、耐受移植受者常伴發(fā)的高血壓、高血糖、高尿酸、高血脂等不利內(nèi)環(huán)境的能力是否與成人相同或相近是醫(yī)患雙方都十分關(guān)切但尚未明了的問題，需要不斷積累病例并長期隨訪，總結(jié)出適合兒童供腎的圍術(shù)期及術(shù)后處置方案。

2.1.5 伴脊髓灰質(zhì)炎后遺癥:脊髓灰質(zhì)炎癱瘓型患者神經(jīng)反射欠活躍，且由于自主活動受限，腸動力不足，加之雙側(cè)髂窩移植腎可能壓迫結(jié)腸，患者發(fā)生不完全性腸梗阻?；颊唧w重輕，體液總量小，尤其是在術(shù)后移植腎功能欠穩(wěn)定階段，水、電解質(zhì)平衡較難控制，且鉀離子是細胞內(nèi)離子，主要貯存于肌肉組織細胞內(nèi)，脊髓灰質(zhì)炎后遺癥患者下肢癱瘓萎縮，體形瘦小，更容易出現(xiàn)高血鉀或低血鉀。血鉀低時腸蠕動變緩，也是腸梗阻的病因之一。此外，這類患者自主活動及營養(yǎng)狀況不良、肺臟儲備功能較差，為肺部感染的易感因素。

2.2 經(jīng)驗總結(jié)

2.2.1 關(guān)于HLA配型:本例首次移植前PRA為陰性，再次移植前復(fù)查PRA呈陽性，考慮為首次移植及(或)移植后妊娠所致。其PRA針對抗原為較常見位點，等待供腎過程中多個供腎HLA抗原均難以避開其特異性抗體，故該患者再次移植的供腎雖總體上HLA配型有3個錯配，但HLA抗原與患者PRA無重合，且CDC試驗陰性，因此施行了再次腎移植術(shù)。為預(yù)防排斥反應(yīng)，我們采用了大劑量免疫球蛋白降低PRA并應(yīng)用生物制劑進行免疫誘導(dǎo)，術(shù)后早期患者移植腎功能恢復(fù)順利，各項腎功能指標均正常。本例再次移植后雖早期療效理想，但術(shù)后4個月發(fā)生AR，雖經(jīng)激素沖擊成功扭轉(zhuǎn)，但術(shù)后5個月AR再次發(fā)生，復(fù)查PRA有上升趨勢。筆者體會，本例術(shù)前HLA配型雖僅3個抗原錯配，但2個DR抗原均錯配，應(yīng)當(dāng)是排斥事件反復(fù)出現(xiàn)的主要原因。因此，高致敏患者腎移植應(yīng)盡量保證DR位點無錯配，以減少排斥反應(yīng)。

2.2.2 免疫抑制藥物的使用:回顧診治過程，該患者免疫抑制劑的用量尤其值得斟酌。患者為再次腎移植高致敏患者，HLA配型滿意度一般，反復(fù)發(fā)生AR，提示免疫抑制劑用量宜偏大。但如前述，患者自主活動能力及營養(yǎng)狀況不良，免疫抑制過度易致感染發(fā)生。另外，根據(jù)筆者對本院12例兒童DCD供腎移植后病理檢查結(jié)果的觀察，兒童對Tac腎毒性耐受性相對較差，且Tac還可使腎小管上皮細胞變性及凋亡，不利于DCD供腎移植中常見DGF的恢復(fù)［17］。因此，對這類多重高危因素患者免疫抑制劑尤其是Tac用量的把握需要反復(fù)權(quán)衡和精細調(diào)整。免疫抑制劑的使用方面，盡可能采用生物制劑進行免疫誘導(dǎo)，保證圍術(shù)期移植腎功能的順利恢復(fù);術(shù)后免疫抑制劑的選擇方面，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑盡可能選擇抑制淋巴細胞活性比環(huán)孢素更強的Tac［18］，但其血清藥物濃度應(yīng)控制在比治療窗稍高水平(本例2次發(fā)生AR時Tac谷值濃度分別為7.1、8.8 ng/ml)，以預(yù)防AR的發(fā)生。

2.2.3 DCD供腎功能的保護:目前不少學(xué)者正在致力于減少術(shù)后DGF發(fā)生的研究，如增加可控性DCD數(shù)量、探討DCD供腎應(yīng)用標準以篩除受損嚴重器官［19］、應(yīng)用體外膜肺氧合(ECMO)［20］、LifePort低溫機械灌注［11］等方法減少供腎熱缺血及冷缺血損傷等，并取得了一定效果。本例患者供腎在器官獲取前聯(lián)合應(yīng)用了ECMO改善循環(huán)及呼吸功能，獲取腎臟后采用LifePort低溫機械灌注，因而本例未發(fā)生DGF，順利度過圍術(shù)期。

2.2.4 兒童供腎的應(yīng)用:該患者雙下肢癱瘓并萎縮，體形較小，下肢血管口徑偏細。再次移植供腎的選擇除需考慮配型因素外，供腎來自1名5歲兒童，其大小、血管口徑匹配良好也是選擇的決定因素之一。本例移植腎完全滿足受者需要，且未發(fā)生吻合口狹窄及血栓形成等并發(fā)癥。

2.2.5 脊髓灰質(zhì)炎后遺癥:應(yīng)充分考慮處理脊髓灰質(zhì)炎后遺癥帶來的不利影響?；颊咴俅伟l(fā)生AR并予激素沖擊治療后發(fā)生急驟且嚴重的肺部感染，免疫力下降是主要原因，而患者因癱瘓自主活動能力不良、肺臟儲備功能較差、體形較小，體內(nèi)容易水鈉潴留也是肺部感染的重要原因。另外，本例中反復(fù)出現(xiàn)尿瘺，原因尚難明確，常見原因有輸尿管供血血管受損、受壓迫引起缺血壞死、輸尿管過短致張力過大、吻合口位置不當(dāng)、排斥反應(yīng)、術(shù)后組織水腫等。本例很可能與腸梗阻時擴張的腸管及其系膜對移植腎輸尿管造成壓迫，導(dǎo)致輸尿管血供減少、尿道壓力增大因而破損有關(guān)。因此，對于需長期臥床或活動能力差、術(shù)中腹膜受損可能致腸粘連、肥胖等患者，可通過口服胃腸動力藥物、進食易消化食物、中醫(yī)穴位針刺或按摩、被動運動等措施預(yù)防此類并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，多重高危因素患者進行腎移植，需要根據(jù)具體的高危因素進行嚴格的術(shù)前評估、供受者篩選，并針對評估結(jié)果制訂周密的圍術(shù)期以及出院后的治療和護理方案，密切隨訪，才有可能提高高危腎移植患者的移植成功率和長期存活率。

［1］ High Risk Renal Transplant Consensus Group.Defining high risk in adult kidney transplantation［J］.Prog Transplant，2009，19(3):252-258.

［2］ 陳光耀，姚許平，陳躍英.環(huán)孢素A和他克莫司在高危腎移植患者中的應(yīng)用比較［J］.中華器官移植雜志，2005，26(2):111-112.

［3］ 陳光耀，陳躍英，許新民，等.影響腎移植的危險因素與不同鈣調(diào)素抑制劑的應(yīng)用觀察［J］.現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué)，2007，19(1):31-32.

［4］ 苗蕓，于立新，鄧文鋒，等.高?；颊吣I移植長期存活的臨床經(jīng)驗［J］.中華外科雜志，2010，48(8):589-592.

［5］ Gloor J，Stegall M D.Sensitized renal transplant recipients:current protocols and future directions［J］.Nat Rev Nephrol，2010，6(5):297-306.

［6］ Thompson JS，Thacker L R，Krishnan G.Human leukocyte antigens DR and AB and kidney retransplantation［J］.Transplantation，2003，75(5):718-723.

［7］ 譚建明，李伯璋，陳怡伶.組織配型［M］//黎磊石.中國腎移植手冊.2版.香港:華夏科學(xué)出版社，2009:45.

［8］ 袁小鵬，韓明，王小平，等.心臟死亡器官捐獻供者腎移植29例報告［J］.腎臟病與透析腎移植雜志，2013，22(4):336-339.

［9］ 謝飛，閆鯤，韋嬋，等.4例心臟死亡器官捐獻腎臟移植總結(jié)［J］.武警后勤學(xué)院學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2014，23(4):335-336.

［10］ Bellingham J M，Santhanakrishnan C，Neidlinger N，et al.Donation after cardiac death:a 29-year experience［J］.Surgery，2011，150(4):692-702.

［11］潘曉鳴，薛武軍，劉林娟，等.西北地區(qū)開展公民心臟死亡后捐獻腎臟移植的報告［J］.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2014，34(3):414-418.

［12］Saidi R F，Elias N，Kawai T，et al.Outcome of kidney transplantation using expanded criteria donors and donation after cardiac death kidneys:realities and costs［J］.Am JTransplant，2007，7(12):2769-2774.

［13］袁清，張雷，王立明，等.中國可控型心死亡兒童到成人單腎移植臨床研究［J/CD］.中華移植雜志:電子版，2011，5(2):100.

［14］ Shore P M，Huang R，Roy L，et al.Potential for liver and kidney donation after circulatory death in infants and children［J］.Pediatrics，2011，128(3):e631-e638.

［15］ De Vries E E，Snoeijs M G，Van Heurn E.Kidney donation from children after cardiac death［J］.Crit Care Med，2010，38(1):249-253.

［16］ Gellert S，Devaux S，Sch?nberger B，et al.Donor age and graft function［J］.Pediatr Nephrol，1996，10(6):716-719.

［17］陳實，郭暉.免疫抑制劑毒性損傷病理學(xué)［M］//陳實，郭暉.移植病理學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社，2009:371.

［18］黃燦茂，張淳，劉松巖.他克莫司治療難治性腎病綜合征23例療效分析［J］.武警后勤學(xué)院學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2013，22(6):552-553.

［19］楊建均，黃志成，孫煦勇，等.心死亡捐獻供腎應(yīng)用的病理學(xué)標準［J］.臨床與實驗病理學(xué)雜志，2014，30(5):511-514.

［20］孫煦勇，秦科，董建輝，等.體外膜肺氧合用于循環(huán)功能不穩(wěn)定的中國一類捐贈者的器官保護三例［J］.中華器官移植雜志，2012，33(11):657-660.