淋巴細(xì)胞活化基因3的免疫抑制功能及其在慢性病毒感染性疾病中的作用

馬晨蕓綜述，陸志成，沈茜審校

(1.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院實(shí)驗(yàn)診斷科，上海200433; 2.上海市第七人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，上海200137)

淋巴細(xì)胞活化基因3的免疫抑制功能及其在慢性病毒感染性疾病中的作用

馬晨蕓1綜述，陸志成2，沈茜1審校

(1.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院實(shí)驗(yàn)診斷科，上海200433; 2.上海市第七人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，上海200137)

T細(xì)胞耗竭是機(jī)體抗病毒的T細(xì)胞應(yīng)答不能有效地控制病毒復(fù)制和清除病毒的主要機(jī)制。淋巴細(xì)胞活化基因3(LAG－3)是重要的免疫共抑制分子，主要表達(dá)在活化的T細(xì)胞表面，與CD4分子結(jié)構(gòu)相似，且能與主要組織相容性復(fù)合物(MHC)－Ⅱ類分子高度結(jié)合，負(fù)向調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的增殖和功能，維持其內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。慢性病毒感染性疾病中，LAG－3高表達(dá)于病毒特異性T細(xì)胞表面，引起T細(xì)胞的耗竭。

淋巴細(xì)胞活化基因3;T細(xì)胞;慢性病毒感染;耗竭

免疫共抑制分子是近年來免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的研究熱點(diǎn)，它包括程序性死亡受體1(programmed cell death 1，PD－1)、細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原4(cytotoxic T－lymphocyte antigen 4，CLTA－4)、T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白結(jié)構(gòu)域分子3(T cell immunoglobulin and mucin domain containingmolecule 3，Tim－3)等，參與機(jī)體免疫應(yīng)答的負(fù)性調(diào)節(jié)，是導(dǎo)致病毒持續(xù)感染、腫瘤免疫逃逸和自身免疫性疾病等的重要機(jī)制之一。淋巴細(xì)胞活化基因3(lymphocyte activation gene3，LAG－3)是重要的免疫共抑制分子，能負(fù)向調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的增殖和功能，維持其內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，也是調(diào)節(jié)性T(regulatory T，Treg)細(xì)胞和NK細(xì)胞發(fā)揮功能所必需的分子之一。

一、LAG－3分子的結(jié)構(gòu)和表達(dá)

1.LAG－3分子的編碼基因和蛋白結(jié)構(gòu)LAG－3是一種跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族(immunoglobulins superfamily，IgSF)，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)3個(gè)部分組成。成熟的LAG－3分子由470個(gè)氨基酸組成，相對分子質(zhì)量為70 000。LAG－3的編碼基因定位于12號(hào)染色體短臂上(12p13)，有8個(gè)外顯子，長度為6 kb。編碼LAG－3分子與編碼CD4分子基因的染色體定位相同，擁有共同的外顯子和內(nèi)含子，兩者間氨基酸序列也存在部分的相同(＜20%)[1]，因此LAG－3可能與CD4是同一基因復(fù)制進(jìn)化而來;有研究還發(fā)現(xiàn)主要組織相容性復(fù)合物(major histocompability complex，MHC)－Ⅱ類分子是LAG－3和CD4的共同配體[2]。

LAG－3分子胞外區(qū)有4個(gè)IgSF域(D1、D2、D3和D4)。D1與D3之間、D2與D4之間均有很高程度的同源性，可能是由2個(gè)IgSF區(qū)域基因復(fù)制而成。D1屬于V系IgSF，域中含有一個(gè)30個(gè)氨基酸的額外環(huán)和一個(gè)罕見的鏈內(nèi)二硫鍵;D2、D3和D4屬于C2系IgSF，胞質(zhì)區(qū)由3個(gè)部分組成:(1)絲氨酸磷酸化位點(diǎn)S454，類似于CD4中的蛋白激酶C結(jié)合位點(diǎn);(2)保守的KIEELE基序，是LAG－3/MHC－Ⅱ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要基礎(chǔ)，缺失后LAG－3的抑制性生物學(xué)功能受損;(3)谷氨酸－脯氨酸重復(fù)序列，該序列特定地與LAG－3相關(guān)蛋白(LAG－3 associated protein，LAP)結(jié)合，但其功能尚不明確[3]。LAG－3在D4跨膜區(qū)的連接肽處以溶蛋白性裂解方式裂解成為兩部分，一部分為胞外區(qū)可溶性部分p54片段，另一部分為跨膜－胞質(zhì)部分p16片段[4]。

2.LAG－3分子的表達(dá)LAG－3分子通過D1區(qū)形成弱的二聚體或寡聚體形式存在于細(xì)胞膜上，主要表達(dá)在活化的T細(xì)胞表面;NK細(xì)胞表面也有LAG－3的表達(dá)，但其功能目前尚沒有統(tǒng)一的說法。近期WORKMAN等[5]報(bào)道，在CD11clo/ B220+/pDCA－1+漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(predendritic cells，pDCs)上存在LAG－3分子的高水平表達(dá)，并且LAG－3在pDCs與T細(xì)胞之間的相互應(yīng)答功能中起到了重要的作用，直接影響T細(xì)胞的增殖，調(diào)節(jié)T細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。Th1細(xì)胞表達(dá)LAG－3，而Th2細(xì)胞低表達(dá)或不表達(dá)LAG－3。LAG－3在Treg細(xì)胞上也有表達(dá)，且優(yōu)先表達(dá)在CD4+CD25highT細(xì)胞上。白細(xì)胞介素2 (interleukin 2，IL－2)、白細(xì)胞介素7(interleukin 7，IL－7)或白細(xì)胞介素12(interleukin 12，IL－12)可以上調(diào)T細(xì)胞上LAG－3的表達(dá)，白細(xì)胞介素10 (interleukin 10，IL－10)、IL－12可上調(diào)NK細(xì)胞上LAG－3的表達(dá)，其中最強(qiáng)有力的刺激物是IL－12，IL－12可以通過誘導(dǎo)γ－干擾素(interferon gamma，IFN－γ)的產(chǎn)生上調(diào)LAG－3的表達(dá)[6]。

T細(xì)胞表面表達(dá)的LAG－3分子可受2種跨膜基質(zhì)金屬蛋白酶(A disintegrin and metalloprotease，ADAM)——ADAM10和ADAM17的調(diào)節(jié)，ADAM10和ADAM17可以使LAG－3分子從細(xì)胞上斷裂，以促使T細(xì)胞增殖及其相應(yīng)細(xì)胞因子的分泌。ADAM10參與組成型LAG－3的斷裂，T細(xì)胞活化后ADAM10的表達(dá)量顯著增加，但是LAG－3的脫落要通過ADAM17，而ADAM17受到蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)依賴的T細(xì)胞抗原受體(T cell receptor，TCR)信號(hào)的誘導(dǎo)[7]。LAG－3必須從細(xì)胞表面斷裂才能使T細(xì)胞發(fā)揮正常的生物活性，因此未斷裂的LAG－3突變體可阻止T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。LAG－3的斷裂可能是機(jī)體免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)細(xì)胞表面LAG－3表達(dá)的重要方式，通過調(diào)節(jié)LAG－3的斷裂來調(diào)節(jié)LAG－3的功能。

3.可溶性LAG－3(soluble LAG－3，sLAG－3) sLAG－3是細(xì)胞表面的LAG－3分子在ADAM10和ADAM17的作用下形成的N－末端胞外段釋放到細(xì)胞外，這一釋放過程在T細(xì)胞激活后顯著增強(qiáng)。血清sLAG－3蛋白與乳腺癌患者的存活率呈正相關(guān)，與其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，可用作雌激素或孕酮受體陽性的乳腺癌患者的預(yù)后評(píng)估[8]。結(jié)核分枝桿菌感染后，未接受治療前患者血清sLAG－3水平低于健康人，治療后明顯升高，并且治愈患者血清sLAG－3水平明顯高于未治愈患者[9]。sLAG－3有利于Th1型細(xì)胞的分化，減少Th2型細(xì)胞白細(xì)胞介素5(interleukin 5，IL－5)、IL－10的合成與釋放，抑制肺內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤，降低氣道的高反應(yīng)性，為過敏性哮喘的防治提供一種新的治療策略[10]。

二、LAG－3分子對T細(xì)胞的負(fù)向調(diào)控

LAG－3分子可以負(fù)向調(diào)節(jié)活化T細(xì)胞的增殖及其功能，控制T細(xì)胞記憶池，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境中T細(xì)胞的穩(wěn)定，并且是Treg細(xì)胞發(fā)揮生物學(xué)抑制效應(yīng)所不可缺少的。TCR－CD3復(fù)合物表達(dá)于所有T淋巴細(xì)胞的表面，抗原與TCR結(jié)合時(shí)，TCR通過CD3分子向T細(xì)胞內(nèi)傳遞活化信號(hào)。LAG－3分子通過結(jié)合在TCR－CD3復(fù)合物上，阻斷CD3/TCR之間的信號(hào)傳導(dǎo)和TCR介導(dǎo)的鈣離子流動(dòng)，抑制TCR－CD3復(fù)合物參與T細(xì)胞的抗原識(shí)別和活化信號(hào)的傳遞[11]。加入LAG－3抗體阻斷或LAG－3－/－的情況下，T細(xì)胞的凋亡未發(fā)生明顯變化，但S期(DNA合成間期)細(xì)胞比例明顯增加，提示LAG－3對T細(xì)胞的增殖抑制效應(yīng)不直接引起細(xì)胞凋亡，而是使T細(xì)胞的發(fā)育停滯于S期[12]。

1.LAG－3分子負(fù)向調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞的增殖和功能LAG－3與CD4在結(jié)構(gòu)上存在著一定的同源性，兩者均能與MHC－Ⅱ類分子結(jié)合，且LAG－3與MHC－Ⅱ類分子的結(jié)合程度顯著高于CD4。LAG－3分子的胞質(zhì)區(qū)中高度保守的KIEELE序列能使LAG－3/MHC－Ⅱ之間緊密結(jié)合，從而保證LAG－3的負(fù)向調(diào)節(jié)功能。LAG－3/MHC－Ⅱ類分子結(jié)合后，通過胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制Th1細(xì)胞的增殖和相關(guān)因子[IL－2、IFN－γ和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)等]的分泌。加入抗LAG－3抗體或敲除LAG－3基因后，CD4+T細(xì)胞的數(shù)量和功能得以恢復(fù)，促進(jìn)T細(xì)胞的增殖和其細(xì)胞因子的分泌[12]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CD4分子大部分表達(dá)在T細(xì)胞表面，很少定位在細(xì)胞內(nèi)。然而，大約50%的LAG－3分子則以胞內(nèi)儲(chǔ)存的方式定位在細(xì)胞內(nèi)的小室，這種表達(dá)形式有助于其在T細(xì)胞活化后比CD4分子更快速地在細(xì)胞表面定位，從而減輕T細(xì)胞的活化作用。LAG－3分子的胞內(nèi)儲(chǔ)存涉及其蛋白結(jié)構(gòu)的多個(gè)區(qū)域，D1/ D2區(qū)以及其它膜近端區(qū)域是導(dǎo)致其胞內(nèi)儲(chǔ)存的主要因素。CD4分子的一些結(jié)構(gòu)區(qū)域可干擾LAG－3的胞內(nèi)儲(chǔ)存[13]。

2.LAG－3分子負(fù)向調(diào)節(jié)CD8+T細(xì)胞的增殖和功能CD69是T淋巴細(xì)胞活化早期表達(dá)的膜表面分子，在LAG－3－/－小鼠中或加入抗LAG－3抗體后，表達(dá)CD69的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的數(shù)量明顯增加，表明LAG－3對CD8+T細(xì)胞也具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用[14－15]。有研究發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)阻斷LAG－3或敲除LAG－3基因的小鼠模型中，抗原特異性的CD8+T細(xì)胞不僅數(shù)量上升，而且其細(xì)胞毒活性也增強(qiáng)，IFN－γ分泌也明顯增加，且作用過程并不依賴CD4+T細(xì)胞的參與[16]。在用CD40L抗體注射小鼠異體骨髓移植物模型誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞耐受的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，阻斷LAG－3可以防止CD8+T細(xì)胞形成長期的免疫耐受，表明LAG－3對外周CD8+T細(xì)胞長期免疫耐受是必需的[17]。

3.LAG－3分子對Treg細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)LAG－3對CD4+CD25+Treg細(xì)胞的抑制功能具有明顯的調(diào)節(jié)作用，通過增強(qiáng)Treg細(xì)胞的抑制功能間接負(fù)向調(diào)控活化T細(xì)胞的增殖和功能。Treg細(xì)胞表面高表達(dá)LAG－3，其表達(dá)水平與Treg細(xì)胞抑制功能的最大化密切相關(guān)。LAG－3+/+Treg細(xì)胞可明顯抑制效應(yīng)T細(xì)胞的功能，但LAG－3－/－Treg細(xì)胞的抑制功能顯著減弱[12，15]。Treg細(xì)胞上表達(dá)的LAG－3可與樹突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)膜上的MHC－Ⅱ類分子結(jié)合，通過胞質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)，抑制DC的成熟，并能誘導(dǎo)耐受的DC形成，從而抑制T細(xì)胞的活化與增殖，此過程需要免疫受體酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine－based activation motif，ITAM)的參與[15]。表達(dá)在Treg細(xì)胞上的LAG－3與抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cells，APCs)上的MHC－Ⅱ類分子相互作用，可能和其他抑制分子(PD－1、CTLA－4或CD160等)協(xié)同增強(qiáng)Treg細(xì)胞的抑制活性，也可能誘導(dǎo)APCs產(chǎn)生免疫耐受[18]。

三、LAG－3分子在慢性病毒感染性疾病中的表達(dá)及其意義

急性病毒感染常形成有效的抗病毒免疫應(yīng)答，初始T細(xì)胞經(jīng)歷克隆擴(kuò)增可以產(chǎn)生大量的抗原特異性T細(xì)胞。這些T細(xì)胞有的分化成效應(yīng)T細(xì)胞，分泌細(xì)胞因子，在快速清除病毒后絕大多數(shù)死亡;存活的T細(xì)胞則分化為記憶T細(xì)胞，當(dāng)機(jī)體再次遇到相同抗原時(shí)，能形成有效的抗病毒免疫應(yīng)答。相反，在慢性病毒感染過程中，機(jī)體抗病毒的T細(xì)胞應(yīng)答不能有效地控制病毒復(fù)制和清除病毒，其主要原因是抗病毒CD8+和CD4+T細(xì)胞耗竭。

T細(xì)胞耗竭是以T細(xì)胞功能的逐漸損耗和應(yīng)答細(xì)胞數(shù)量的顯著減少為特點(diǎn)，通常發(fā)生在病毒持續(xù)感染的情況下，如乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)、人類獲得性免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染等。T細(xì)胞耗竭并非T細(xì)胞功能全部喪失，而是出現(xiàn)表型和功能的逐漸缺陷，導(dǎo)致功能上的不足和活性降低。除此之外，T細(xì)胞表面抑制性分子的表達(dá)亦可影響T細(xì)胞的耗竭。LAG－3分子表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面，與CD4分子結(jié)構(gòu)相似并且能與MHC－Ⅱ類分子高度結(jié)合，起到負(fù)性調(diào)控T細(xì)胞的作用。同時(shí)，阻斷LAG－3能介導(dǎo)CD4+和CD8+T細(xì)胞上CD69的表達(dá)，并能增加T細(xì)胞的增殖及其相應(yīng)細(xì)胞因子的分泌?？梢?，LAG－3作為一種免疫抑制分子，能在慢性病毒感染過程中造成T細(xì)胞功能的耗竭。

RICHTER等[19]應(yīng)用淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒(lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV)感染的小鼠模型，研究了LAG－3分子在急性和慢性LCMV感染的作用，發(fā)現(xiàn)慢性感染時(shí)LAG－3在病毒特異性CD8+T細(xì)胞的表達(dá)顯著高于急性感染;在病毒特異性抗原肽的體外短期刺激下，病毒特異性CD8+T細(xì)胞上LAG－3的表達(dá)量仍保持穩(wěn)定;體內(nèi)或體外使用抗LAG－3抗體阻斷LAG－3，并不能緩解T細(xì)胞耗竭的現(xiàn)象，也不能有效地增加特異性CD8+T細(xì)胞的功能及有效地降低包括血液、脾、肺等不同器官、組織中的病毒載量;同樣，在慢性LCMV感染的LAG－3－/－小鼠模型也存在相似的T細(xì)胞耗竭現(xiàn)象和病毒滴度。另有研究發(fā)現(xiàn)，慢性LCMV感染中，耗竭的CD8+T細(xì)胞表面可有多種免疫共抑制分子的共表達(dá)，除LAG－3以外，還包括PD－1、CTLA－4、CD160等，多種抑制分子的共表達(dá)與T細(xì)胞較大程度的耗竭和嚴(yán)重的感染相關(guān)。聯(lián)合阻斷PD－1和LAG－3比單獨(dú)阻斷這2種抑制分子能更有效地增強(qiáng)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，控制病毒的復(fù)制[20]。

慢性免疫抑制是HIV感染的顯著特征，在HIV感染過程中，持續(xù)的病毒抗原刺激可導(dǎo)致免疫耗竭，使效應(yīng)T細(xì)胞喪失免疫應(yīng)答功能和自身增殖的能力。LAG－3作為Th1細(xì)胞群的抑制性受體，其表達(dá)水平在HIV感染初期即可升高;不僅如此，病毒感染期間LAG－3的表達(dá)與病毒載量相關(guān)。然而另有研究報(bào)道，HIV陰性與HIV感染的研究對象中LAG－3在CD4+T或CD8+T細(xì)胞上的表達(dá)水平?jīng)]有明顯區(qū)別[21]。同慢性LCMV感染一樣，HIV感染中T細(xì)胞應(yīng)答受到多種免疫抑制分子的調(diào)控，用HIV－1感染成熟的單核細(xì)胞來源的DC，再與初始T細(xì)胞共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)初始T細(xì)胞上存在免疫共抑制分子LAG－3、PD－1、Tim－3、CTLA－4等的表達(dá)。PD－1+CD4+T細(xì)胞上LAG－3、CTLA－4的表達(dá)升高。初始T細(xì)胞上B淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)成熟蛋白1(B－lymphocyte－induced maturation protein 1，Blimp－1)的表達(dá)和上述免疫共抑制分子的表達(dá)呈正比[22]。免疫重建炎癥綜合征(immunereconstitutioninflammatorysyndrome，IRIS)是HIV治療的難點(diǎn)。IRIS患者中PD－1+CD4+T細(xì)胞表達(dá)LAG－3的比例顯著升高，表明IRIS患者的T細(xì)胞免疫常出現(xiàn)功能耗竭和效應(yīng)應(yīng)答紊亂[23]。慢性HIV－1感染中，病毒特異的CD8+T細(xì)胞表面LAG－3的表達(dá)水平增高，并形成一個(gè)獨(dú)立的LAG－3+CD8+CD25+T細(xì)胞亞群。然而，在共表達(dá)PD－1、CTLA－4或2B4(CD244)的CD8+T細(xì)胞上并沒有檢測到LAG－3的表達(dá)[24];同樣的結(jié)果也表現(xiàn)在HIV感染的小鼠模型中，CD8+T細(xì)胞表面能檢測到PD－1、CD224、CD160的共表達(dá)，但很少檢測到LAG－3的共表達(dá)[25]。除此之外，用HIV特異性抗原肽刺激LAG－3+CD8+T細(xì)胞，也未檢測到轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor beta，TGF－β)和IL－10的產(chǎn)生;同時(shí)，HIV－1特異的CD8+T細(xì)胞表面，LAG－3的表達(dá)和病毒載量之間沒有明顯的相關(guān)性。LAG－3在HIV感染過程中對T細(xì)胞的調(diào)節(jié)機(jī)制有待更深入的研究[24，26]。

HBV特異性T細(xì)胞在肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的病理進(jìn)程中扮演著重要的角色。Li等[27]在研究中發(fā)現(xiàn)，HCC患者腫瘤浸潤的CD8+T細(xì)胞上LAG－3的表達(dá)水平明顯增高，并且腫瘤組織中被腫瘤浸潤的HBV特異性CD8+T細(xì)胞有明顯的功能缺陷，表明LAG－3能抑制HBV特異性T細(xì)胞的免疫效應(yīng)功能。近期也有研究表明，兒童和年輕的慢性乙型肝炎患者中，LAG－3在T細(xì)胞上并沒有表現(xiàn)出如PD－1一樣的高表達(dá)[28];HCV感染中，LAG－3在肝內(nèi)T細(xì)胞和外周血T細(xì)胞上的表達(dá)也沒有明顯增高，不僅如此，HCV特異性CD8+T細(xì)胞上未能檢測到LAG－3與其他抑制分子的共表達(dá)，反而在病毒受到控制的CD8+T細(xì)胞上檢測到LAG－3與PD－1、2B4的共表達(dá)[29]。

四、結(jié)束語

LAG－3分子在慢性病毒感染性疾病的免疫調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵的作用，通過負(fù)向調(diào)節(jié)T細(xì)胞的增殖和功能，致使T細(xì)胞耗竭，但其調(diào)節(jié)機(jī)制尚未完全闡明。LAG－3與其它免疫共抑制分子如PD－1、CTLA－4之間的聯(lián)動(dòng)負(fù)向調(diào)節(jié)作用明顯，但聯(lián)動(dòng)作用如何產(chǎn)生、免疫共抑制分子之間如何加強(qiáng)彼此的負(fù)向調(diào)節(jié)功能等均需進(jìn)一步加強(qiáng)研究。機(jī)體抗病毒感染免疫應(yīng)答是一個(gè)復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，具有多種調(diào)控機(jī)制，LAG－3單獨(dú)作為診療靶點(diǎn)往往無法完全逆轉(zhuǎn)慢性病毒感染患者的T細(xì)胞耗竭狀態(tài)。因此，聯(lián)合PD－1、CTLA－4等其它共抑制分子作為靶點(diǎn)，對改善慢性病毒感染免疫耐受具有廣闊的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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The immunosuppression of lymphocyte activation gene 3 and its effects in chronic viral infection

MA Chenyun1，LU Zhicheng2，SHEN Qian1.(1.Department of Clinical Laboratory，Changhai Hospital，the Second Military Medical University，Shanghai 200433，China;2.Department of Medical Laboratory，Shanghai Seventh People's Hospital，Shanghai 200137，China)

T cell depletion is the main mechanism that T cell responses can not effectively control viral replication and eliminate virus.Lymphocyte activation gene 3(LAG－3)is a vital immune co－inhibitory molecule which is similar to CD4 molecule structure and mainly expresses on activated T cells.LAG－3 can be combined with major histocompability complex (MHC)－Ⅱmolecules，and it's also a negative regulator of T lymphocyte's proliferation and function for maintaining the homeostasis.LAG－3 highly expresses on the surface of virus－specific T cells causing T cell depletion in chronic viral infection.

Lymphocyte activation gene 3;T cell;Chronic viral infection;Depletion

1673－8640(2015)03－0298－05

R446.62

A

10.3969/j.issn.1673－8640.2015.03.026

2014－08－22)

(本文編輯:姜敏)

浦東新區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀青年醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng)計(jì)劃(PWRq2012－35);上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研課題計(jì)劃(201440353)

馬晨蕓，女，1982年生，學(xué)士，主管技師，主要從事臨床檢驗(yàn)工作。

沈茜，聯(lián)系電話:021－31162063。