嗜酸性淋巴肉芽腫的診斷和治療的研究進(jìn)展

張文學(xué)，曹永珍

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院放療科，天津 300054）

嗜酸性淋巴肉芽腫 （eosinophilic lymphoid granuloma，ELG）也稱為木村病 （Kimura＇s disease，KD），1937年由天津金顯宅教授最先發(fā)現(xiàn)，命名為 “嗜伊紅球增多性淋巴母細(xì)胞瘤”［1］。1948年日本學(xué)者木村將其命名為 “不尋常性淋巴組織增生性肉芽腫”，正式確定為肉芽腫性疾?。?］。其主要臨床表現(xiàn)是頭頸部腮腺腫塊，并伴有局部淋巴結(jié)增生。因發(fā)病率低，現(xiàn)將其一些臨床相關(guān)問題進(jìn)行綜述。

1 ELG的發(fā)病機(jī)制

ELG的確切病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，考慮是一種自限性過敏反應(yīng)或由于不明刺激物引發(fā)的自動(dòng)免疫反應(yīng)［3］?？赡艿臋C(jī)制為病毒或寄生物的刺激改變了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，或引發(fā)了IgE誘導(dǎo)的Ⅰ型超敏反應(yīng)，導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞營養(yǎng)因子的釋放，最終出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞在病變組織中的沉積。研究［3］發(fā)現(xiàn)：白細(xì)胞介素4 （IL－4）、白細(xì)胞介素5（IL－5）和白細(xì)胞介素13 （IL－13）在ELG患者外周血單核細(xì)胞中的過度表達(dá)，顯示出這些細(xì)胞因子在ELG發(fā)病過程中起重要作用，也說明疾病過程類似于變態(tài)反應(yīng)。最近Hosoki等［4］發(fā)現(xiàn)：ELG可伴隨白細(xì)胞介素10 （IL－10）升高，IL－10是T細(xì)胞產(chǎn)生的一種很重要的免疫抑制因子，能隨著疾病狀態(tài)變化，但是這種細(xì)胞因子與ELG預(yù)后的關(guān)系目前尚不十分清楚。

ELG患者的皮膚、淋巴結(jié)和外周血免疫組織化學(xué)分析顯示：人白細(xì)胞抗原－DR CD4細(xì)胞明顯增生。Th2表型的CD4細(xì)胞激活后可以釋放粒－巨噬細(xì)胞刺激因子、腫瘤壞死因子 （TNF）、IL－4和IL－5等，這些因子也增加IgE和嗜酸性粒細(xì)胞的水平，說明ELG也可能與感染相關(guān)［5］。近年來有學(xué)者［6］認(rèn)為：ELG是由于凋亡的嗜酸性粒細(xì)胞被巨噬細(xì)胞吞噬的結(jié)果，并基于此提出了ELG是嗜酸性粒細(xì)胞浸潤生發(fā)中心導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞壞死及上皮細(xì)胞反應(yīng)的過程。

2 ELG的臨床特點(diǎn)

本病主要發(fā)生于東南亞一帶，男女比例約7∶1，超過1／3的患者發(fā)病年齡在20～30歲［7］。ELG在我國高發(fā)于四川、貴州、廣東、湖南和湖北等地，臨床病程常幾個(gè)月到幾十年，呈逐步進(jìn)展式［8］。

ELG臨床表現(xiàn)為無痛對(duì)稱性腫塊，多數(shù)位于頭頸部腮腺或頜下區(qū)，其他好發(fā)部位包括腋窩、眼眶、腹股溝、腘窩、前臂和胸壁等［3，9］，還可發(fā)生于顱骨、肺部、腸道和足跟等其他部位［10－11］。

ELG通常會(huì)侵及皮下組織，導(dǎo)致皮下脂肪萎縮，局部皮膚瘙癢。原發(fā)于甲狀腺、頜下腺的ELG很少會(huì)侵及口腔黏膜。病變可浸潤局部淋巴結(jié)，耳廓周圍、腋窩、腹股溝較多見，區(qū)域淋巴結(jié)受累及的發(fā)生率為32%～100%［12］。

ELG病變部位多發(fā)并且遷延不愈的患者易出現(xiàn)并發(fā)癥，據(jù)統(tǒng)計(jì)12%～16%的患者病程中會(huì)出現(xiàn)蛋白尿，腎臟受累及的癥狀有時(shí)出現(xiàn)于皮下病變明顯之前。腎臟受累的最主要臨床表現(xiàn)是腎病綜合征，組織學(xué)特點(diǎn)呈多種腎臟損害，包括膜增生性腎小球腎炎、節(jié)段性腎小球硬化、膜性腎病、IgM腎病和IgA腎病。60%的ELG患者會(huì)發(fā)生腎病綜合征［13］。此外，還有ELG并發(fā)支氣管哮喘和蕁麻疹等全身癥狀的報(bào)道［14］。近年研究［15－18］發(fā)現(xiàn)：ELG 不僅累及病損局部血管組織，而且由于嗜酸性粒細(xì)胞被激活，釋放多種細(xì)胞因子、蛋白和酶類，可以造成高凝血癥，出現(xiàn)特殊類型的腦梗塞、肺梗塞、腸梗塞和外周靜脈栓塞所致的肢端壞死。這類血管病變的特點(diǎn)是反復(fù)發(fā)生，只有明確ELG的診斷，經(jīng)過針對(duì)性治療才能糾正這種高凝狀態(tài)。

3 ELG的影像學(xué)檢查

既往有關(guān)ELG的影像學(xué)研究較少，灰階超聲顯示病變多呈圓形、實(shí)體、低回聲，不具有特異性［19］。CT顯示：ELG病灶呈低密度或等密度影，邊緣模糊，與周圍組織無明顯邊界；頭頸部病灶并發(fā)腮腺及頜下多個(gè)腫大淋巴結(jié)，增強(qiáng)CT可顯示病灶有程度不同的強(qiáng)化，腫大的淋巴結(jié)多呈明顯強(qiáng)化。MRI顯示：ELG病灶在T1加權(quán)像呈等信號(hào)或低信號(hào)，T2加權(quán)像上呈現(xiàn)混雜信號(hào)，增強(qiáng)后強(qiáng)化形式不均勻［20］。近年來，隨著影像學(xué)方法的研究進(jìn)展，Wang等［21］觀察ELG的 MRI波譜和 MRI彌散成像發(fā)現(xiàn)：病變側(cè)皮下病變和受浸潤的腮腺表觀擴(kuò)散系數(shù) （ADC）值要高于正常側(cè)，皮下和受浸潤的腮腺膽堿／肌酐比值也較正常側(cè)高。有學(xué)者根據(jù)影像學(xué)特點(diǎn)將病變分為2型：Ⅰ型病變，相對(duì)界限清楚，結(jié)節(jié)狀團(tuán)塊，均勻強(qiáng)化；Ⅱ型病變，界限不清，斑片狀，不均勻強(qiáng)化。ELG的影像學(xué)特點(diǎn)：①Ⅰ型病變主要見于年輕患者，Ⅱ型病變主要見于老年患者。②Ⅱ型病變與Ⅰ型病變共同存在于同一個(gè)患者時(shí)，強(qiáng)化形式明顯增強(qiáng)。③強(qiáng)化程度差的病變臨近的皮下脂肪往往萎縮，提示為慢性病程［22］。

4 ELG的實(shí)驗(yàn)室檢查

ELG血像特征的改變是嗜酸性粒細(xì)胞比例升高和血清免疫球蛋白IgE明顯增高。兩者一般在ELG發(fā)病時(shí)或不久后即可出現(xiàn)升高，尤其是ELG活躍期可達(dá)很高水平。有研究［23］報(bào)道：嗜酸性粒細(xì)胞增高，比例可達(dá)90%以上，IgE水平可達(dá)10g·L－1。骨髓像中嗜酸性粒細(xì)胞比例同樣也增高，但是細(xì)胞已基本發(fā)育成熟［24］。并發(fā)腎臟損害患者可出現(xiàn)蛋白尿。

5 ELG的病理學(xué)檢查

病理學(xué)檢查是診斷ELG的金標(biāo)準(zhǔn)。ELG病變主要發(fā)生于頭頸部皮下，侵犯真皮層和肌肉層，也可侵犯大唾液腺。ELG的組織病理學(xué)特點(diǎn)是受侵淋巴結(jié)中有明顯的生發(fā)中心，包含細(xì)胞、血管和纖維成分。細(xì)胞成分包括在大量的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的背景下有嗜酸性細(xì)胞的浸潤，生發(fā)中心往往伴有壞死并有嗜酸性細(xì)胞的微膿腫和纖維化，而且有明顯的血管增生，包括皮質(zhì)旁毛細(xì)血管后靜脈的增加。副皮質(zhì)和竇中也可見明顯的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，毛細(xì)血管后靜脈同樣也明顯增加。免疫過氧化物酶研究顯示：在生發(fā)中心中存在IgE網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)［25－26］。Kapoor等［27］發(fā)現(xiàn)：通過細(xì)針穿刺獲取病理的誤診率也很高，原因是由于取材量少，無法顯示病變的全部組織學(xué)表現(xiàn)，尤其是小葉結(jié)構(gòu)。所以對(duì)于高度懷疑ELG的患者建議最好通過切檢獲取病理。

6 ELG的鑒別診斷

ELG病程較長，常無明顯癥狀，發(fā)病率低，容易誤診，誤診率可達(dá)55%［28］。綜合病史、查體、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查，尤其是亞裔青年男性，頭頸部出現(xiàn)無痛性腫塊，隱匿起病、病情反復(fù)者，當(dāng)伴有外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高、IgE增高，甚至有蛋白尿時(shí)應(yīng)高度懷疑此病，要適時(shí)進(jìn)行局部穿刺或外科切除明確診斷。國內(nèi)學(xué)者曾根據(jù)這些特點(diǎn)，總結(jié)了診斷此病的4條要點(diǎn)：①局部軟組織包塊無明顯壓痛；②包塊區(qū)域皮膚瘙癢和色素沉著；③外周血中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)大于0.05；④中青年患者［29］。

需要與ELG鑒別的疾病包括：巨淋巴結(jié)增生癥、淋巴結(jié)核、唾液腺腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤和米庫利茲病等，結(jié)合病史、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查均較易與上述疾病相鑒別。最難鑒別的是血管淋巴樣增生伴嗜酸性粒細(xì)胞增多癥（angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia，ALHE）［30］。ELG主要多見于20～30歲的東方男性，全身均可發(fā)生；病變位于皮膚深層，呈結(jié)節(jié)狀，直徑較大，局部皮膚顏色多正常；患者無癥狀，血中嗜酸性粒細(xì)胞和血IgE水平均增高；病理學(xué)檢查可見淋巴結(jié)內(nèi)血管增生、大量內(nèi)皮細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，并有纖維化，很少惡性轉(zhuǎn)化。ALHE無人種差異，多見于30～50歲的女性，主要發(fā)生于頭頸部，多由腫物起源；病變發(fā)生于皮膚淺層，彌散狀，直徑較小，受侵皮膚呈深紅色，患者多有局部皮膚瘙癢；病理可見病變中內(nèi)皮呈上皮樣改變，很少有纖維化；一般無淋巴結(jié)浸潤，但可發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。

7 ELG的治療方法

ELG治療是一個(gè)難題，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，治療目標(biāo)主要有2個(gè)：保持美容和功能，兼顧防止復(fù)發(fā)和減少治療后的并發(fā)癥。主要的治療方法有手術(shù)、放療和藥物治療。

啟始治療多為外科手術(shù)，術(shù)后可行預(yù)防性放療。手術(shù)主要針對(duì)于單發(fā)、界限清楚的病變，優(yōu)點(diǎn)是多數(shù)病例術(shù)式簡單，并且可以得到病理診斷。ELG手術(shù)后復(fù)發(fā)較為常見，Bonfils等［31］總結(jié)的術(shù)后復(fù)發(fā)率在60% 左右。對(duì)于手術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，如果局部復(fù)發(fā)可再次手術(shù)或放療，病變大范圍復(fù)發(fā)或并發(fā)腎病綜合征則需要系統(tǒng)激素治療。藥物治療以激素治療為主，主要針對(duì)復(fù)發(fā)的患者或并發(fā)腎病綜合征的患者。激素治療可以單獨(dú)使用，也可以在其他治療之前使用，激素治療開始量要夠大，然后逐漸減量，但停藥后仍有很高的復(fù)發(fā)率［32］。

放療主要用于手術(shù)和內(nèi)科治療效果不佳、治療抗拒者及體積較大、手術(shù)難以實(shí)施的病例。低劑量局部放射治療（25～30Gy）可以控制ELG病變，并能避免長期使用激素。放療局部控制率為64%，因?yàn)楦咝Ш筒涣挤磻?yīng)低，目前放療地位有提高趨勢［33］。

其他治療主要針對(duì)系統(tǒng)累及和復(fù)發(fā)病例，細(xì)胞毒性藥物、環(huán)胞菌素和己酮可可堿等均有人嘗試用于ELG的治療［34］。還有使用冷凍療法、電干燥法、激光電灼療法的病例有著不同的效果，非常值得重視的是Abbas等［35］采用光動(dòng)力療法治療ELG，該方法簡單有效，無不良反應(yīng)，可反復(fù)進(jìn)行。

目前，ELG治療尚無確定標(biāo)準(zhǔn)，局限性病變可以選用手術(shù)和放療，多發(fā)性病變和腎臟受累及的患者可以選用內(nèi)科治療，主要是激素治療。目前放療在ELG治療中的地位逐步升高，手術(shù)后給予局部放療可以有效減少復(fù)發(fā)，放療對(duì)于無法手術(shù)的病變可以得到很好效果，多發(fā)性病變?cè)趦?nèi)科治療的基礎(chǔ)上配合局部放療同樣可以得到更好控制。因此如何更合理選用、搭配治療方法和治療次序?qū)⒊蔀檫M(jìn)一步研究的重點(diǎn)。

8 ELG的預(yù)后

ELG雖然是一種良性疾病，但其仍存在局部再發(fā)或全身多發(fā)的情況。據(jù)統(tǒng)計(jì)，ELG的不良預(yù)后因素包括：外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例大于50%，血IgE水平大于10g·L－1，唾液腺外多發(fā)病變［36］。又有學(xué)者增加了幾個(gè)預(yù)后不良因素：疾病病程大于5年、雙側(cè)累及并且其中一個(gè)病變直徑大于3cm或邊界不清［37］及淋巴生發(fā)中心中Notch－1和 Ki－67的高水平表達(dá)［38－39］。

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