胰腺癌發(fā)生發(fā)展誘因及相關機制的研究進展

田 明，白仲添，張 輝，胡進靜，周文策，，*

（1.蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，甘肅蘭州 730000;2.蘭州大學第一醫(yī)院普外二科，甘肅蘭州 730000;3.甘肅省生物治療與再生醫(yī)學重點實驗室，甘肅蘭州 730000）

胰腺癌作為最常見的惡性腫瘤之一，在歐美國家癌癥相關死亡原因中高居第4位，5年生存率低于5%［1］，并且大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已屬于晚期，手術仍然是治愈的唯一機會，接受手術治療的患者有80%最終會復發(fā)。因此，目前迫切需要研究出胰腺癌的早期檢測方案，為患者提供更好的治療幫助。胰腺癌的發(fā)生與吸煙、飲酒、高脂肪和高蛋白飲食、過量飲用咖啡、環(huán)境污染及遺傳因素有關。最終，所有這些因素的變化都與信號通路的異常調(diào)節(jié)有關。近年來對胰腺癌發(fā)生發(fā)展機制的研究中，一些分子標志物和分子靶點有應用于臨床的趨勢。因此，本文主要對胰腺癌的誘導因素（內(nèi)源性和外源性）及發(fā)病分子機制作一綜述。

1 流行病學分析

2015年最新統(tǒng)計資料顯示，胰腺癌男女病死率均排在第4位，5年生存率維持在5%以下，2015年預估有48 960例新增病例，死亡例數(shù)達到40 560例［1］。胰腺癌早期無明顯癥狀且無法確診，大部分發(fā)現(xiàn)時已進入晚期，因此對胰腺癌的早期診斷顯得尤為重要。發(fā)現(xiàn)胰腺癌時，僅有20%患者適合手術，經(jīng)過手術治療的患者中位生存期為12.6個月，未經(jīng)手術切除的患者中位生存期為3.5個月［2］。

2 個體因素及環(huán)境因素

胰腺癌在30歲以前比較罕見，60～65歲為高發(fā)年齡，70～80歲達發(fā)病高峰。男性的胰腺癌發(fā)病率高于女性，黑種人的發(fā)病率和病死率均高于白種人，非O型血人群發(fā)生胰腺的風險更高［3］。

3 疾病因素

近年調(diào)查報告發(fā)現(xiàn)糖尿病、慢性胰腺炎和相關遺傳性疾患者群中胰腺癌的發(fā)病率明顯高于普通人群。糖尿病的存在與胰腺癌的發(fā)生風險之間的關聯(lián)有著共識，長期糖尿病史會適度增加胰腺癌風險，有10年以上糖尿病史的患者發(fā)生胰腺癌的風險會增加50%。胰腺炎既是胰腺癌發(fā)生的風險因素，又是胰腺癌的早期篩查指標。遺傳性胰腺炎很少見，但是它有很強的家族遺傳史，并且這類家族的人群有更高的胰腺癌發(fā)生風險。家族性腺瘤性息肉病是APC基因突變導致的，一項研究發(fā)現(xiàn)，在約翰霍普金斯息肉病研究所登記的1 391例患者中有4例胰腺癌患者［4］。

4 生活習慣

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心（IARC）在其“人類致癌危險的因素的研究”第38卷關于吸煙的權威性論文集（1986年出版）中詳細記載了吸煙對人類致癌性的證據(jù)，并且得出吸煙可引起胰腺癌發(fā)生的科學結論。吸煙者較非吸煙者胰腺癌發(fā)病率高2.5～3.6倍，并呈劑量反應關系。也有研究發(fā)現(xiàn)吸二手煙也會略微增加患胰腺癌的風險。世界腫瘤研究基金會在對已經(jīng)發(fā)布的38個研究進行總結發(fā)現(xiàn)，肥胖人群有更高的發(fā)生胰腺癌的風險。這為個人預防胰腺癌提供了一種可能。適度飲酒與胰腺癌的發(fā)生并沒有直接關系，但是過度飲酒或者酗酒就會增加胰腺癌的風險。地中海的飲食模式跟其他胰腺癌發(fā)病因素相比，能減少胰腺癌的發(fā)生率，高溫下烹飪的肉制品會增加胰腺癌的發(fā)病風險［5］。通過對10個國家超過50萬人的數(shù)據(jù)分析得出，水果和蔬菜的攝入量與胰腺癌的發(fā)生風險無關。同樣的，碳水化合物的攝入與胰腺癌的發(fā)生風險也無關［6］。

5 胰腺癌發(fā)生發(fā)展分子機制

胰腺癌發(fā)生過程中存在錯綜復雜的分子信號網(wǎng)絡的調(diào)節(jié)，不僅有自身的基因突變，而且一些外源性的環(huán)境因素等也會參與疾病的發(fā)生發(fā)展。近年來在胰腺癌信號通路的研究中，發(fā)現(xiàn)有較多與胰腺癌早期診斷相關的分子標志物和靶向治療的相關靶點，例如CA19-9、CA242及PAM4等，有望應用于臨床。早期胰腺癌的診斷分期都是依據(jù)胰腺上皮內(nèi)瘤變（pancreatic intraepithelial neoplasia，PanIN）的等級。不同的PanIN時期會有特定的基因和信號通路發(fā)生改變。一項研究中，對胰腺癌的20 661個基因進行分析，發(fā)現(xiàn)了1 562個體細胞突變，198個純合性缺失，以及144個基因擴增，但只有69個基因全部發(fā)生改變，其中有31個基因可以被劃分進12條主要的信號通路，表明了胰腺癌的遺傳復雜性和多樣性［7］。信號通路的研究是闡明疾病發(fā)生發(fā)展機制的重要手段，針對信號通路的靶向治療也是當今醫(yī)學界的研究熱點。目前研究發(fā)現(xiàn)與胰腺癌發(fā)生發(fā)展相關的主要信號通路包括:MAPK信號通路、Wnt信號通路、Notch信號通路，Hedgehog信號通路以及PI3K/AKT信號通路。

5.1 Ras/Raf/MAPK

Ras原癌基因家族由H-ras、K-ras和N-ras 3個成員組成。人類多種腫瘤中存在K-ras基因突變，但突變率發(fā)生最高的是胰腺癌，以第12位密碼子突變最為多見。K-ras在促進胰腺癌形成是通過MAPK信號傳導通路來介導從而促進腫瘤血管形成。對胰腺癌細胞中MAPK信號通路的研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細胞的凋亡過程中，MAPK信號通路的三種重要蛋白ERK/JNK/P38發(fā)生了磷酸化。所以可以確定MAPK信號通路與胰腺癌細胞的凋亡有著密切的聯(lián)系，對這條通路的研究將有助于發(fā)現(xiàn)抗腫瘤的藥物新靶點。最新的研究中，無論是正常胰腺組織還是胰腺癌中，都存在不同程度的ERK/JNK/P38的磷酸化，同時建議使用蛋白酶抑制劑延緩疾病的進程［8］。有些研究表明PKM2基因在胰腺癌的增值、侵襲和轉(zhuǎn)移中都是通過MAPK信號通路發(fā)生作用。還有研究發(fā)現(xiàn)，構建胰腺癌小鼠模型后，使用MAPK信號通路抑制劑，并不能改變小鼠的總生存率［9］。所以，MAPK信號通路的抑制劑有待進一步的研究，或者是與其他化療藥物聯(lián)合使用，才能更好的發(fā)揮抗腫瘤作用。

5.2 Wnt

大量研究證實，Wnt信號通路是真核生物中高度保守的一條信號通路，在胰腺的發(fā)育、細胞增殖、侵襲轉(zhuǎn)移中起著關鍵作用。Wnt信號通路中與自身調(diào)節(jié)機制有關的SFRPs、DDK等都有可能成為治療靶點。Wnt通路的激活也有助于腫瘤干細胞的致瘤性。因此，抑制該通路一直是近年來癌癥研究多靶向的重點。有些臨床試驗中使用 Wnt通路抑制劑聯(lián)合化療藥物治療晚期胰腺癌，取得了一定的療效［10］。對Wnt信號通路抑制劑5-氮雜胞苷進行了進一步的研究，使用不同濃度的5-氮雜胞苷對胰腺癌細胞進行處理，結果發(fā)現(xiàn)5-氮雜胞苷能通過Wnt信號通路抑制胰腺癌細胞的增殖，這個研究為胰腺癌的治療提供了一個新的治療靶點［11］。所以未來臨床上對Wnt信號通路抑制劑的使用對腫瘤的治療有很好的前景。

5.3 Notch

Notch信號通路主要調(diào)控胰腺細胞的增殖、分化及發(fā)育過程，與胰腺癌的發(fā)生發(fā)展有著密切的關系。相關研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細胞中存在Notch信號通路的持續(xù)活化，從而表明胰腺癌的維持需要Notch信號通路的持續(xù)活化［12］。大多數(shù)對Notch信號通路的研究都提示Notch信號通路將成為胰腺癌治療的新靶點。最近發(fā)現(xiàn)對胰腺癌治療失敗的標本中發(fā)現(xiàn)了Notch信號通路的激活，所以對Notch信號通路的抑制在一定程度上能阻止胰腺癌的發(fā)展［13］。還有最新研究發(fā)現(xiàn)，激活Notch信號通路會通過抑制胰腺癌細胞的凋亡從而促進其細胞增殖［14］。

5.4 Hedgehog

Hedgehog信號通路異常激活是胰腺癌常見分子事件，與胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移等密切相關。成人胰腺組織中Hedgehog信號通路處于關閉狀態(tài)，只有當胰腺發(fā)生損傷時才會被激活。在胰腺癌的纖維化組織，Hedgehog信號通路中的關鍵蛋白發(fā)生了不同程度的改變，并且能促進胰腺癌細胞的增殖。另外一項研究中，Hedgehog信號通路在缺氧導致胰腺癌發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化中發(fā)揮關鍵作用［15］。在胰腺癌BxPC3細胞系中加入二甲雙胍后檢測Shh mRNA和蛋白水平，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能抑制Hedgehog信號通路中關鍵蛋白的水平，因此Hedgehog信號通路也能成為胰腺癌的分子靶向治療的方向。

5.5 PI3K/AKT

在正常胰腺組織中，PI3K/AKT信號通路處于活化狀態(tài)，但是如果被過度激活將會導致胰腺癌的發(fā)生。目前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制基因PTEN可以通過不同的機制抑制PI3K/AKT信號通路的激活。在胰腺癌的發(fā)生中，AKT1通過阻斷細胞凋亡，促進血管形成來維持胰腺癌細胞的增殖。AKT的磷酸化水平代表著PI3K/AKT信號通路的激活狀態(tài)，也能成為胰腺癌預后評價的一個指標。在胰腺癌細胞中通過慢病毒轉(zhuǎn)染高表達抑癌基因PTEN，發(fā)現(xiàn)胰腺癌細胞的增殖受到明顯限制［16］，這也為胰腺癌今后的基因治療提供了一種可能。

6 胰腺癌的早期診斷及分子靶向治療

胰腺癌的早期診斷中，目前臨床上應用較為廣泛的主要是CA19-9結合影像學。過去20年對胰腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)了很多生物標志物，包括CA242、CA724、CA50、CA195、TATI、POA、YKL40、TUM2-PK、Span-1、DUPAN-2、PAM4、Alpha4GnT、MUIC-1、HSP70和ULBP2等，盡管這些標志物的敏感度和特異度都達到了70%以上，但效果都不如CA19-9，因此對這些標志物的研究需要繼續(xù)深入。胰腺癌患者血清中的特異標志物主要有 ALCAM、ICAM1、LCN2、TIMP-1、REG1A、REG3 和 IGFBP-4。這些血清標志物有望應用于臨床，用于早期區(qū)別胰腺癌患者和健康人群。MIC-1對早期胰腺癌的診斷精準度高于 CA19-9，但是無法區(qū)分胰腺癌和胰腺炎［17］。胰高血糖素的升高和胰島素的降低也能作為早期胰腺癌的診斷指標。DJ-1與胰腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關，在胰腺癌患者胰液和血清中的表達與正常人有顯著性差異［18］。APRIL在胰腺癌患者血清的檢測靈敏度為70.1%，特異度為85.5%，仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持。檢測甲基化的BMP3（mBmp3）在胰腺癌患者中的靈敏度達51%，特異度達90%［19］。在胰腺癌的分子靶向治療中，針對表皮生長因子受體（EGFR）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGFR）的靶向藥物已成為臨床研究的重點。目前胰腺癌的藥物治療仍然以吉西他濱為主，絡氨酸酶抑制劑厄洛替尼常用于吉西他濱治療失敗的晚期胰腺癌患者，其他的分子靶向藥物如索拉非尼、舒尼替尼、抗新生血管藥物貝伐單抗等仍在研究中［20］。

7 展望

隨著數(shù)字化管理模式的完善及新技術、新儀器的發(fā)明與應用，通過信號通路尋找分子靶點及分子標志物已經(jīng)成為可能。胰腺癌中單靶點的調(diào)控研究已經(jīng)過時，眾多文獻中介紹的多靶點聯(lián)合應用才是趨勢。通過多年來對胰腺癌與胰腺炎的研究積累形成的數(shù)據(jù)庫，結合血清蛋白組學和分子生物信息學，有望為尋找特異度靈敏度高的分子靶點提供幫助。因此對于網(wǎng)絡數(shù)據(jù)庫的應用及多靶點聯(lián)合治療將成為今后的研究熱點。由于下一代基因組及測序技術的進步，讓胰腺癌發(fā)生過程中信號通路網(wǎng)絡的全面研究變成一種可能，同時對多靶點聯(lián)合藥物的研發(fā)起到了重要的推動作用，為有效的特異性標志物相關藥物研發(fā)也提供了可能，將為胰腺癌患者的治療帶來曙光。

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