靶向治療藥物在乳腺癌中的研究進(jìn)展

甘紹舉，王 青，朱麗敏，謝 浩，丁先鋒

(浙江理工大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院 生物工程研究所， 浙江 杭州 310018)

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短篇綜述

靶向治療藥物在乳腺癌中的研究進(jìn)展

甘紹舉#，王 青#，朱麗敏，謝 浩，丁先鋒*

(浙江理工大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院 生物工程研究所， 浙江 杭州 310018)

分子靶向治療由于具有特異性強(qiáng)，效果顯著，不良反應(yīng)小的特點(diǎn)，現(xiàn)已應(yīng)用于乳腺癌治療。近年來(lái)研發(fā)了作用于人類表皮生長(zhǎng)因子受體(HER)家族、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的靶向藥物和多靶點(diǎn)藥物，且藥物間可以聯(lián)合使用。

乳腺癌；分子靶向治療；HER家族；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

乳腺癌是危害婦女健康的最常見(jiàn)惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居全球女性腫瘤的首位。臨床上主要有手術(shù)、放療、化療和內(nèi)分泌4種手段治療乳腺癌。分子靶向藥物通過(guò)阻斷癌細(xì)胞或相關(guān)細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而改變基因表達(dá)，來(lái)抑制或殺死癌細(xì)胞[1]。與傳統(tǒng)的化療相比，分子靶向治療特異性強(qiáng)，效果顯著且毒副作用小。現(xiàn)已開(kāi)發(fā)出多種分子靶向藥物并用于臨床，乳腺癌分子靶向藥物有可能成為繼激素類藥物、化療藥物之后的又一種新型藥物。

1 針對(duì)HER家族的靶向治療

人類表皮生長(zhǎng)因子受體(human epidermal growth factor receptor, HER/erbB)家族是酪氨酸激酶受體，包括4種同源跨膜蛋白：HER1(EGFR或erbB1)、HER2(neu或erbB2)、HER3(erbB3)和HER4(erbB4)[2]。HER家族形成一個(gè)復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，和多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。

1.1 針對(duì)上皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的靶向治療

上皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)也被稱作HER1,是原癌基因c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物，本身具有酪氨酸激酶活性。EGFR的過(guò)表達(dá)和腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)、預(yù)后差有關(guān)[3]。靶向EGFR藥物主要有兩類，一類是作用于細(xì)胞內(nèi)的小分子酪氨酸激酶抑制劑， 另一類是作用于細(xì)胞

外的單克隆抗體[4]。

1.1.1 小分子酪氨酸激酶抑制劑: 吉非替尼(gefitinib，又稱易瑞沙/iressa)是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，能結(jié)合在表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶催化區(qū)域上的Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)，抑制酪氨酸激酶活性，阻斷其信號(hào)傳遞，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[5]。有研究表明，吉非替尼聯(lián)合阿那曲唑治療激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，可明顯提高患者的無(wú)進(jìn)展生存期和臨床獲益率。

厄洛替尼(erlotinib，又稱特羅凱/tarceva)是另一種高效的小分子酪氨酸激酶抑制劑，是HER1受體的特異性靶向藥物，在細(xì)胞內(nèi)通過(guò)與ATP競(jìng)爭(zhēng)，結(jié)合到受體酪氨酸激酶胞內(nèi)催化部位，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移，提高化療敏感性[6]。

1.1.2單克隆抗體藥物: 西妥昔單抗(cetuximab,又稱愛(ài)必妥/erbitux)是一種IgG1單克隆抗體，可阻斷表皮生長(zhǎng)因子與表皮生長(zhǎng)因子受體的結(jié)合，抑制酪氨酸激酶活性及其信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制或殺死腫瘤。該藥物還能刺激HER1的內(nèi)在化作用，導(dǎo)致HER1負(fù)向調(diào)控，進(jìn)一步抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。西妥昔單抗也可引發(fā)抗體依賴型細(xì)胞媒介毒性作用，使免疫細(xì)胞攻擊具有HER1的腫瘤細(xì)胞，協(xié)助清除腫瘤[7]。

1.2 針對(duì)HER2的靶向治療

人類表皮生長(zhǎng)因子受體Ⅱ(HER2)是結(jié)合在細(xì)胞膜表面的受體酪氨酸激酶，由原癌基因c-erbB2編碼, HER2的過(guò)表達(dá)和腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)、預(yù)后差有關(guān)。

1.2.1 曲妥珠單克隆抗體: 曲妥珠單抗(trastuzumab,又稱赫賽汀/herceptin)是一種針對(duì)HER2原癌基因產(chǎn)物的單克隆抗體，該抗體是將人的IgG穩(wěn)定區(qū)與針對(duì)HER2受體胞外區(qū)的鼠源單克隆抗體的抗體決定簇嵌合在一起[8]。該藥物能與HER2受體胞外區(qū)域結(jié)合，干擾二聚體的形成，抑制促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)活性和磷脂酰肌醇激酶(IP3K)及Akt的活性，同時(shí)抑制IP3K/PKB信號(hào)傳導(dǎo)通路，使P53和P27表達(dá)上調(diào)，抑制細(xì)胞周期，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)[9]。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)將3 222例淋巴結(jié)陰性但具有高危因素的HER2陽(yáng)性早期或者淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者隨機(jī)分成3組，一組患者僅接受化療藥物治療4個(gè)療程，而另外兩組接受化療藥物4個(gè)療程和曲妥珠單抗治療1年，5年后，結(jié)果顯示接受化療藥物和曲妥珠單抗治療的兩組患者無(wú)論是5年無(wú)病生存率還是總生存率，均得到顯著改善。曲妥珠單抗是被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌和早期乳腺癌的HER2靶向藥物。

1.2.2 曲妥珠單克隆抗體-DM1:曲妥珠單克隆抗體-DM1(trastuzumab-emtansine,T-DM1)是一種將針對(duì)HER2的曲妥珠單克隆抗體和美登素類衍生物DM1偶聯(lián)而成的新型靶向藥物。這種抗體藥物偶聯(lián)物能增加抗腫瘤活性，降低不良反應(yīng)，因?yàn)樗粌H保留了曲妥珠單抗和美登素本身所具有的抗腫瘤活性，而且能將美登素細(xì)胞毒類藥物穩(wěn)定地帶到HER2過(guò)表達(dá)細(xì)胞表面。有研究者將112例曲妥珠單抗治療進(jìn)展后的晚期乳腺癌患者接受T-DM1治療，結(jié)果顯示，T-DM1仍具有較好的療效[10]。

1.2.3 帕妥珠單克隆抗體: 帕妥珠單克隆抗體(pertuzumab，又稱為perjeta)是一種與HER2受體胞外結(jié)構(gòu)域Ⅱ區(qū)結(jié)合，抑制信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤增殖的重組人源化單克隆抗體[11]。曲妥珠單抗只對(duì)HER2過(guò)表達(dá)的乳腺癌患者有效，但帕妥珠單抗不僅對(duì)HER2過(guò)度表達(dá)的乳腺癌有效，對(duì)HER2低表達(dá)的也有效。

1.3 針對(duì)HER受體多靶點(diǎn)

拉帕替尼(lapatinib,又稱為tykerb)是一種可以同時(shí)針對(duì)EGFR和HER2的靶向型激酶抑制劑，該藥物與ATP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合到受體酪氨酸激酶催化部位，阻斷酪氨酸激酶的自身磷酸化，抑制了下游MAPK激活，從而抑制細(xì)胞增殖。另外，拉帕替尼抑制PI3K/Akt傳導(dǎo)通路來(lái)阻斷NF-κB通路，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡[12]。拉帕替尼對(duì)不同特征乳腺癌細(xì)胞系生長(zhǎng)的影響情況，驗(yàn)證了該藥可以影響HER2、Akt和ERK的活性。此外，該藥物在用于乳腺癌治療時(shí)，不僅沒(méi)有心臟毒性，而且還能夠通過(guò)血-腦屏障，為腦轉(zhuǎn)移的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者提供了一個(gè)新的治療方案，因此，越來(lái)越多地被應(yīng)用于臨床。

2 針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的靶向治療

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面受體特異性結(jié)合促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、改變細(xì)胞外基質(zhì)、新生血管形成和增加血管通透性[13]。針對(duì)VEGF的靶向治療的作用機(jī)制之一即是通過(guò)阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體信號(hào)傳導(dǎo)通路，以阻斷腫瘤血管新生而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的目的。

貝伐單抗(bevacizumab,又稱阿瓦斯汀/avastin)是一種重組人源化單克隆IgG1抗體，它可以抑制VEGF與其受體結(jié)合，抑制促有絲分裂活性、血管通透活性和其他促血管生成活性，從而抑制新生血管的形成，減少腫瘤的血供、氧供和其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)而抑制腫瘤生長(zhǎng)[14]。貝伐單抗是美國(guó)第一個(gè)獲得批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成的藥，然而它有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括中風(fēng)、傷口愈合并發(fā)癥或器官損傷[15]，從患者受益和不良反應(yīng)的平衡上考慮，經(jīng)過(guò)仔細(xì)的臨床數(shù)據(jù)審查，貝伐單抗不適合作為乳腺癌的一線治療，于是2011年被FDA撤銷其用于乳腺癌治療的許可，但是仍可用于結(jié)腸癌、肺癌、腎癌和腦癌的治療。

3 針對(duì)多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑和其他靶向藥物

舒尼替尼(sunitinib)是一種小分子高選擇性多靶點(diǎn)蛋白激酶抑制劑，它能抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體等多種信號(hào)通路，同時(shí)還具有抗血管生成和抗腫瘤增殖的活性。然而舒尼替尼治療乳腺癌并沒(méi)有取得預(yù)想的結(jié)果，在乳腺癌治療中的作用需要更多的研究[16]。

索拉非尼(sorafenib)是一種小分子多靶點(diǎn)生物靶向藥物，不僅能抑制KIT和FLT受體酪氨酸激酶活性，阻斷多種信號(hào)通路，直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還能抑制VEGFE和PDGFR的活性，從而阻斷血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。有試驗(yàn)將卡培他濱聯(lián)合索拉非尼或安慰劑治療晚期乳腺癌，發(fā)現(xiàn)索拉非尼組的PFS比安慰劑組的PFS長(zhǎng)2個(gè)月[17]。

在乳腺癌治療領(lǐng)域，還有其他一些靶點(diǎn)的藥物正在研究中。如蛋白激酶C-α抑制劑、選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑、mTOR抑制劑[18]，PARP-1抑制劑[19]等。

4 治療藥物的聯(lián)用

盡管靶向治療使眾多乳腺癌患者獲益，但是在晚期治療中，仍然推薦聯(lián)合治療為主，使患者能最大程度獲益。靶向藥物可以和化療藥物聯(lián)合使用提高患者的有效生存期。臨床研究結(jié)果顯示，曲妥珠單抗與多種化療藥物有協(xié)同和相加作用。它可以與紫杉類、氨甲喋呤、長(zhǎng)春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱和鉑鹽等不同的化療藥物聯(lián)合，其效果更明顯[3]。

靶向藥物還可以與激素治療聯(lián)合使用。由于大部分乳腺癌患者存在HER2過(guò)表達(dá)的同時(shí)雌激素受體也表達(dá)，并且信號(hào)傳導(dǎo)通路間也存在相互作用，因此可以采取曲妥珠單抗和激素治療聯(lián)合策略來(lái)治療HER2過(guò)表達(dá)、激素受體陽(yáng)性的患者。

靶向藥物還能與疫苗聯(lián)合。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，抗HER2疫苗能使人體產(chǎn)生抗HER2的免疫反應(yīng)，和曲妥珠單抗聯(lián)合使用可減少反復(fù)注射,產(chǎn)生的免疫記憶可防止腫瘤的復(fù)發(fā)[20]；靶向藥物之間的聯(lián)合也能提高患者的總生存期。帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的結(jié)合位點(diǎn)不同，無(wú)交叉耐藥，兩者聯(lián)合可以顯著提高抗腫瘤的活性[3]。

5 展望

分子靶向治療能提高早期乳腺癌患者的長(zhǎng)期生存率，延長(zhǎng)晚期乳腺癌患者的生存期，在臨床上可以作為治療化療失敗患者的新手段。盡管分子靶向藥物取得了巨大的發(fā)展，但也存在一些有待解決的問(wèn)題,我們相信隨著進(jìn)一步基礎(chǔ)和臨床的研究，能使更多的乳腺癌患者獲益。

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新聞點(diǎn)擊

科學(xué)家使用腦部掃描來(lái)“讀取”人的情緒

2013-06-19《美國(guó)新聞與世界報(bào)道·每日健康新聞》(U.S.News & World Report·HealthDay Reporter)報(bào)道，美國(guó)研究人員的一項(xiàng)最新研究成果顯示，借助計(jì)算機(jī)的幫助，他們可以識(shí)別人的情緒。

有新的研究表明，科學(xué)家們現(xiàn)在已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了一個(gè)計(jì)算機(jī)模型，可以用來(lái)識(shí)別人的情緒的大腦活動(dòng)。這項(xiàng)技術(shù)是找來(lái)10位演員，要求他們隨機(jī)和重復(fù)進(jìn)入9個(gè)情緒狀態(tài)——憤怒、厭惡、恐懼、快樂(lè)、淫欲、驕傲、嫉妒、悲傷和恥辱，而與此同時(shí)對(duì)他們的大腦進(jìn)行功能磁共振成像監(jiān)測(cè)記錄?？▋?nèi)基梅隆大學(xué)的研究人員將這些神經(jīng)激活模式歸檔后，整理成數(shù)據(jù)模板，用于掃描判斷人的情緒類別。

該研究的主要作者、社會(huì)和決策科學(xué)助理教授卡里姆·卡薩姆(Karim Kassam)說(shuō)，情緒研究之所以困難，大多是因?yàn)槿藗兺辉敢饫侠蠈?shí)實(shí)透露自己的感情?，F(xiàn)在有了這套系統(tǒng)，計(jì)算機(jī)就可以猜透你的心，而不必聽(tīng)你怎么說(shuō)。

Research progress of targeted drugs in breast cancer treatment

GAN Shao-ju#, WANG Qing#, ZHU Li-min, XIE Hao, DING Xian-feng*

(College of Life Sciences, Zhejiang Sci-Tech University, Hangzhou 310018, China)

Because of its specificity, significant effect, low side effect, molecular targeted therapy has been applied in the treatment of breast cancer. Recently, various molecular targeted drugs have been exploited including targeted HER family, VEGF, multi-targeted therapeutic drugs, and drugs combination.

breast cancer; molecular targeted therapy; HER family; VEGF

2014- 04- 11

2014- 06- 24

1001-6325(2015)01-0134-04

R730

A

*通信作者(corresponding author)：xfding@zstu.edu.cn

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