我國(guó)兒童精神科藥物用藥現(xiàn)狀及鼓勵(lì)研發(fā)措施建議

李孟濤　張永清

作者單位:250355山東濟(jì)南，山東中醫(yī)藥大學(xué)

我國(guó)兒童精神科藥物用藥現(xiàn)狀及鼓勵(lì)研發(fā)措施建議

李孟濤張永清

作者單位:250355山東濟(jì)南，山東中醫(yī)藥大學(xué)

【摘要】近年來(lái)，我國(guó)兒童精神健康問(wèn)題日益增多，與此同時(shí)，兒童精神科藥物幾乎沒(méi)有適宜兒童的劑型和規(guī)格。因此，探索符合兒童用藥適宜劑型規(guī)格優(yōu)先研發(fā)的鼓勵(lì)機(jī)制，保障兒童精神疾病患者的臨床用藥需求，維護(hù)兒童健康權(quán)益顯得尤為迫切。本文通過(guò)對(duì)當(dāng)前兒童精神科藥物用藥研發(fā)和生產(chǎn)現(xiàn)狀的分析研究，指出了目前我國(guó)兒童精神科藥物研發(fā)生產(chǎn)中存在的主要問(wèn)題，并借鑒國(guó)外的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)做法，提出了相應(yīng)的可行性建議，這些建議對(duì)于促進(jìn)兒童精神科藥物的研發(fā)和生產(chǎn)，保障精神疾病患兒的健康權(quán)益具有一定的指導(dǎo)意義。

【關(guān)鍵詞】?jī)和窨扑幬镅邪l(fā)建議

我國(guó)第六次人口普查結(jié)果顯示，0～14歲人口約為2.2億，占總?cè)丝诘?6.6%，患病兒童占總患病人口的20%左右［1］。近年來(lái)，我國(guó)兒童精神健康問(wèn)題已成為不容忽視的社會(huì)問(wèn)題之一。與此同時(shí)，兒童用藥缺乏特別是兒童精神科藥物的缺乏卻是一個(gè)世界性的問(wèn)題，在我國(guó)，兒童用適宜劑型規(guī)格精神藥物不足、兒童精神科藥物臨床用藥缺乏科學(xué)依據(jù)等窘境表現(xiàn)的尤為突出［2］。一項(xiàng)藥品注冊(cè)信息調(diào)查顯示［3］，截止2010 年7月31日，明確標(biāo)注小兒或兒童用藥的注冊(cè)信息只有2.27%，而國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)網(wǎng)站公布的注冊(cè)批準(zhǔn)信息中也僅有6%明確標(biāo)注小兒或兒童，其中中成藥占大部分，主要是呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)用藥及解熱鎮(zhèn)痛類藥物，針對(duì)精神科的藥物基本無(wú)適宜兒童的劑型和規(guī)格。因此，探索符合兒童用藥適宜劑型規(guī)格優(yōu)先研發(fā)的鼓勵(lì)機(jī)制，保障兒童精神疾病患者的臨床基本用藥需求，維護(hù)兒童健康權(quán)益顯得尤為迫切。

1　我國(guó)兒童精神科藥物研發(fā)及生產(chǎn)存在的問(wèn)題

1.1兒童精神科專用劑型規(guī)格藥物存在較高的劑型研發(fā)成本和研發(fā)周期兒童精神科藥物即專門(mén)針對(duì)兒童患者群體設(shè)計(jì)的精神類藥物，這類藥物的一個(gè)重要特點(diǎn)就是，兒童給藥成功與否，會(huì)受藥物味道、氣味、顏色和表面紋理的影響，所以針對(duì)兒童專用劑型規(guī)格精神藥物進(jìn)行研發(fā)，必須進(jìn)行多次嘗試。因兒童專用精神藥物和劑型適用人群較窄，收益少，導(dǎo)致制藥企業(yè)開(kāi)發(fā)該類藥物的積極性很難調(diào)動(dòng)起來(lái)。

1.2兒童專用劑型、規(guī)格精神藥物生產(chǎn)成本高，市場(chǎng)潛力小由于兒童精神科藥物的整體使用量偏小，生產(chǎn)具有批量小、批次多、季節(jié)性閑置的特點(diǎn)，與此同時(shí)，兒童精神科藥物的生產(chǎn)對(duì)設(shè)備要求比成人更高、且一些藥物生產(chǎn)涉及到特殊輔料和工藝，質(zhì)控難度較大，這些均增加了藥物的生產(chǎn)成本，使企業(yè)的利潤(rùn)降低，難以調(diào)動(dòng)企業(yè)生產(chǎn)積極性［4］。

1.3兒童精神科藥物的劑量和安全性數(shù)據(jù)難以獲得廠家如要研發(fā)已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的兒童精神科藥物，或者將某種精神藥物更改為更適合兒童用劑型時(shí)，進(jìn)行臨床試驗(yàn)是不可避免的。兒童用藥的臨床研究面臨的多方面問(wèn)題和困難是不可避免的，涉及倫理道德問(wèn)題，法律責(zé)任問(wèn)題，實(shí)際操作困難問(wèn)題等多方面因素。除了臨床試驗(yàn)開(kāi)展的難度大之外，我國(guó)的藥品管理法及實(shí)施條例、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范等相關(guān)法規(guī)缺乏對(duì)兒科藥物臨床試驗(yàn)的指導(dǎo)及要求也是很重要的原因［5］。

1.4兒童精神科藥物臨床應(yīng)用混亂由于兒童專用精神藥物的缺乏，說(shuō)明書(shū)對(duì)于臨床研究的滯后，以及精神藥物說(shuō)明書(shū)中關(guān)于兒童用藥的數(shù)據(jù)不完善，目前在兒童精神疾病的藥物治療中，臨床存在大量的超說(shuō)明書(shū)用藥(Off－label drug use)行為。歐洲一項(xiàng)研究表明兒科精神患者超說(shuō)明書(shū)用藥可達(dá)50%～90%［6］。

由以上幾點(diǎn)可以看出，兒童專用劑型規(guī)格精神藥物生產(chǎn)研發(fā)成本高、利潤(rùn)低，企業(yè)缺乏研發(fā)積極性，這也使得國(guó)家必須要出臺(tái)相關(guān)的激勵(lì)政策來(lái)刺激廠家進(jìn)行研發(fā)，從而保障兒童用藥。

2　國(guó)外兒童精神科藥物優(yōu)先鼓勵(lì)研發(fā)先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)做法

國(guó)外對(duì)兒童精神科藥物研發(fā)的激勵(lì)措施進(jìn)行的比較早，其中，做的最好的是美國(guó)和歐盟。美國(guó)先后頒布了兒童用藥法規(guī)，2002年，美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)《兒童最佳藥品法案》(Best Pharmaceuticals for Children Act，簡(jiǎn)稱BPCA)，2003年，美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)了《兒科研究公平法案》(Pediatric Research Equity Act，簡(jiǎn)稱PREA)，2012年，美國(guó)參議院通過(guò)了《FDA安全和創(chuàng)新法》(Food and Drug Administration Safety and Innovation Act，F(xiàn)DASIA)［7］。目前，美國(guó)在兒童用藥方面所遵循的法律主要是2012年后重新授權(quán)的《兒童最佳藥品法案》和《兒科研究公平法案》［8］。同時(shí)，美國(guó)成立兒科治療辦公室(OPT)、兒科評(píng)審委員會(huì)(Pediatric Review Committee，PeRC)、兒科咨詢委員會(huì)(Pediatric Advisory Committee，PAC)等兒童用藥相關(guān)機(jī)構(gòu)，從兒科藥物研發(fā)、臨床試驗(yàn)開(kāi)展等方面做出了規(guī)定，并逐步實(shí)現(xiàn)各國(guó)交流與合作。歐盟開(kāi)展的比美國(guó)晚，但經(jīng)過(guò)數(shù)年的努力，也已經(jīng)形成了一套完善的兒童用藥研發(fā)的激勵(lì)措施。此外，近年來(lái)，歐美加強(qiáng)了交流與合作，歐洲藥品管理局和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局致力于發(fā)展一個(gè)框架:促進(jìn)科學(xué)和倫理問(wèn)題以及其他歐洲和美國(guó)兒科發(fā)展信息的交換，包括報(bào)告兒童不良反應(yīng)、交流不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)的統(tǒng)計(jì)等，以使兒童避免參與不必要的試驗(yàn)［9］。

3　針對(duì)兒童精神科藥物適宜劑型規(guī)格研發(fā)建立引導(dǎo)、幫扶機(jī)制的措施建議

3.1建立優(yōu)先進(jìn)行兒科研究的精神藥品目錄我國(guó)是藥品生產(chǎn)大國(guó)，如果不建立一份“優(yōu)先進(jìn)行兒科研究的藥品目錄”，會(huì)造成研發(fā)機(jī)構(gòu)毫無(wú)重點(diǎn)的開(kāi)發(fā)申報(bào)，不僅增加審評(píng)的難度，且臨床急需的兒童用劑型規(guī)格的藥物可能乏人問(wèn)津，無(wú)法解決臨床需要。為此，應(yīng)基于精神疾病的需要，在充分考慮兒科人群病癥的流行率、待治療病癥的嚴(yán)重性、替代藥物是否缺乏、臨床是否存在廣泛的超說(shuō)明書(shū)用藥等條件下，確立一份有關(guān)兒科精神疾病人群治療需要的詳細(xì)目錄，選擇優(yōu)先進(jìn)行兒科研究的精神藥品，并定期更新。

3.2鼓勵(lì)開(kāi)展兒科精神疾病藥物臨床試驗(yàn)，扶持兒童精神科藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，培養(yǎng)專業(yè)人員可成立專門(mén)負(fù)責(zé)兒童精神科藥物臨床試驗(yàn)的組織機(jī)構(gòu)，如地區(qū)性的兒童倫理委員會(huì)、兒童精神科藥物臨床試驗(yàn)家長(zhǎng)咨詢委員會(huì)等，審查臨床試驗(yàn)方案是否符合倫理要求，保護(hù)受試者權(quán)益。此外，參考國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)《兒科臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》(ICHE11，2000年7月)，我國(guó)應(yīng)結(jié)合當(dāng)前實(shí)際科技、醫(yī)療現(xiàn)狀，盡早制定適用于兒童精神科藥物臨床研究的法規(guī)和指導(dǎo)原則，以使兒童精神科藥物臨床試驗(yàn)有章可循，并且可以指導(dǎo)制定安全、有效、合理的臨床試驗(yàn)內(nèi)容方案受試者入選標(biāo)準(zhǔn)等，使得兒童參與的利益/風(fēng)險(xiǎn)比有所提高;對(duì)于制藥企業(yè)來(lái)講，可以為其兒科制劑的研發(fā)工作及在兒童中合理選擇開(kāi)展臨床研究時(shí)間提供參考，從而降低研發(fā)成本，進(jìn)而增加收益，兒童精神科藥物上市的數(shù)量即可增多;對(duì)兒童精神科藥物臨床研究中的特殊要求給予明確規(guī)定，如此兒童精神科藥物在臨床研究中更有針對(duì)性和有效性;對(duì)我國(guó)獨(dú)立倫理委員會(huì)的作用加以規(guī)范，保障兒童受試者的各項(xiàng)權(quán)益，以提高兒童患者參與的積極性;對(duì)上市兒童精神科藥物的不良反應(yīng)給予密切監(jiān)測(cè)，并做好長(zhǎng)期隨訪工作，兒童精神科藥物用藥安全得到最大保障。

3.3對(duì)兒童精神科藥物的研究提供資金支持建議國(guó)家資金主要用于在鼓勵(lì)研發(fā)的兒童精神科藥物目錄之列，但無(wú)人自愿進(jìn)行藥品的兒科研究，主要資助無(wú)專利或其他保護(hù)的藥品，生產(chǎn)廠家或其他研究機(jī)構(gòu)均可申請(qǐng)。

3.4針對(duì)兒童精神科藥物給予價(jià)格傾斜可參考日本對(duì)創(chuàng)新藥物的定價(jià)方案中的“成本計(jì)算法”與“類似藥品比較法”，鼓勵(lì)高效創(chuàng)新與抑制重復(fù)研發(fā)并重。“成本計(jì)算法”在創(chuàng)新藥物定價(jià)中考慮生產(chǎn)成本中高額的研發(fā)投入，體現(xiàn)對(duì)創(chuàng)新藥物的鼓勵(lì)政策，“類似藥品比較法”對(duì)新藥價(jià)格調(diào)整，將不同規(guī)格之間的價(jià)格關(guān)系更加合理化，以達(dá)到有效抑制低水平重復(fù)研發(fā)［10］。結(jié)合《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見(jiàn)》中“對(duì)兒童用藥價(jià)格給予政策扶持，兒童專用劑型可單列代表品，不受成人藥品定價(jià)水平影響”的精神，重視政府定價(jià)與市場(chǎng)機(jī)制的有機(jī)結(jié)合。

3.5規(guī)范兒童用藥審批程序，考慮建立針對(duì)精神科藥物中兒童用藥數(shù)據(jù)的強(qiáng)制措施在歐美國(guó)家，針對(duì)兒童精神科藥物的研發(fā)，除了鼓勵(lì)措施外，同樣有強(qiáng)制措施。建議可參考?xì)W美相關(guān)法規(guī)，結(jié)合我國(guó)實(shí)際，針對(duì)新的有效成分，新的適應(yīng)證、新的劑型或新的給藥途徑等提出的新藥申請(qǐng)，要求藥企提供兒童用藥數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)可由兒科研究獲得，也可以從國(guó)外同類產(chǎn)品上市申請(qǐng)中獲得，除非有合適的理由同意準(zhǔn)予延遲或放棄，可包括以下幾種情況:不可能或不切實(shí)際進(jìn)行臨床研究;藥物對(duì)兒科人群可能不安全或無(wú)效;預(yù)計(jì)藥物在完成兒科臨床研究之前，將獲得成人適應(yīng)證的批準(zhǔn);兒科研究應(yīng)延遲，直至收集到更多的安全性或有效性數(shù)據(jù)［11］。

4　小結(jié)

兒童精神科藥物適宜劑型規(guī)格的研發(fā)在我國(guó)仍存在一些阻撓，企業(yè)研發(fā)的積極性不高，因此，政府出臺(tái)相關(guān)政策鼓勵(lì)研發(fā)機(jī)構(gòu)進(jìn)行研發(fā)至關(guān)重要。政府需要從多處入手，逐步解決，才能最終保障兒童精神科藥物的可及性。

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(修回日期:2015－01－15)

(收稿日期:2014－11－15)

通訊作者:張永清，教授，博士研究生導(dǎo)師，E-mail: zyq622003@126.com

doi:10.3969/j.issn.2095－9346.2015.02.025

【中圖分類號(hào)】R985

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】2095－9346(2015)－02－0159－02