• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    髓系來(lái)源抑制細(xì)胞調(diào)控腫瘤機(jī)制的研究進(jìn)展

    2015-04-14 21:34:48第一作者賀飛飛1987在讀碩士研究生研究方向中醫(yī)藥防治腫瘤疾病mailsxlllshefei126com
    關(guān)鍵詞:綜述腫瘤

    *第一作者:賀飛飛(1987—),男,在讀碩士研究生。研究方向:中醫(yī)藥防治腫瘤疾病。E-mail:sxlllshefei@126.com。

    髓系來(lái)源抑制細(xì)胞調(diào)控腫瘤機(jī)制的研究進(jìn)展

    *第一作者:賀飛飛(1987—),男,在讀碩士研究生。研究方向:中醫(yī)藥防治腫瘤疾病。E-mail:sxlllshefei@126.com。

    ★賀飛飛1*王剛2應(yīng)栩華2**(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床學(xué)院杭州 310053;2.浙江省立同德醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤研究所杭州 310012)

    摘要:髓系來(lái)源抑制細(xì)胞(Myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)是一群未成熟的髓系來(lái)源細(xì)胞,參與了腫瘤的增殖、侵潤(rùn)、腫瘤血管生成、免疫抑制等病理過(guò)程,促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和生長(zhǎng);反過(guò)來(lái),腫瘤以及腫瘤微環(huán)境也可促使MDSCs進(jìn)一步增殖。本文就MDSCs的產(chǎn)生以及和腫瘤之間的相互作用以及部分作用機(jī)制做一綜述。

    關(guān)鍵詞:髓系來(lái)源抑制細(xì)胞,腫瘤,腫瘤微環(huán)境;綜述

    腫瘤的發(fā)生是一個(gè)極復(fù)雜的、多步驟的、長(zhǎng)期漸變的過(guò)程,這一過(guò)程是以復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境(Tumor Microenvironment,TME)為背景,在這一微環(huán)境中,腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移等事件依次發(fā)生[1]。腫瘤微環(huán)境中有多種免疫細(xì)胞,淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、單核/巨噬細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞和分化不完全的骨髓細(xì)胞等,同時(shí)其間充盈著多種細(xì)胞因子,諸如IL-1、IL-8、TNF-α等細(xì)胞/趨化因子[2]。越來(lái)越多的證據(jù)顯示,腫瘤細(xì)胞在發(fā)生、增殖和轉(zhuǎn)移,逃脫免疫監(jiān)視和免疫抑制的過(guò)程中,一組被稱為髓系來(lái)源抑制性細(xì)胞(Myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)能夠顯著抑制腫瘤特異性免疫[3]。MDSCs是一群異質(zhì)性細(xì)胞群,這些細(xì)胞一般來(lái)源于分化不完全的骨髓細(xì)胞,能夠聚集在腫瘤微環(huán)境中,分泌多種細(xì)胞因子,發(fā)揮腫瘤免疫抑制作用。本文將就MDSCs的特征、形成以及MDSCs在腫瘤免疫抑制中的相關(guān)機(jī)制作一綜述。

    1MDSCs的特征及發(fā)生過(guò)程

    1.1MDSCs的認(rèn)識(shí)歷程20世紀(jì)初,人們認(rèn)識(shí)腫瘤的特征之一就是骨髓外血細(xì)胞發(fā)生(Extramedullary Haematopoiesis)和中性粒細(xì)胞數(shù)量增加[4],后來(lái)證實(shí)這一過(guò)程有利于腫瘤免疫逃逸和腫瘤內(nèi)血管形成。這一特征導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞和骨髓祖細(xì)胞的相互影響[5]。由于這一特征細(xì)胞表現(xiàn)出抑制淋巴細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性,被稱為自然抑制細(xì)胞(Natural suppressor,NS)[6]。由于這些細(xì)胞缺乏像成熟T細(xì)胞、B細(xì)胞類似的表面標(biāo)志,因此被稱為Null細(xì)胞[7]。在2007年由Dmitry I. Gabrilovich等建議,引入髓系來(lái)源抑制性細(xì)胞(MDSCs)的概念,來(lái)反映這一細(xì)胞群體的特征[8]。

    1.2MDSCs的來(lái)源及特征

    1.2.1小鼠MDSCs由于缺乏相應(yīng)的表型標(biāo)志物,最初人們對(duì)小鼠MDSCs細(xì)胞的表型特征存在有爭(zhēng)議[6]。隨后,逐漸確認(rèn)了其表面標(biāo)記物,包括CD34、谷胱甘肽還原酶或CD11b[9]。在淋巴細(xì)胞抗原Ly-6C和Ly-6G表達(dá)的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了將小鼠MDSCs細(xì)胞群區(qū)分開(kāi)的細(xì)胞標(biāo)記物,將MDSCs分為單核細(xì)胞-MDSCs(Mo-MDSCs)[10]和粒細(xì)胞-MDSCs(G-MDSCs)。同時(shí)證實(shí),荷瘤小鼠的MDSCs主要亞群是G-MDSCs[10]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),G-MDSCs的亞群主要是GR1bright,Mo-MDSCs的亞群是GR1int[11]。

    腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor associated macrophages TAM)是一群組織結(jié)構(gòu)易與MDSCs混淆的細(xì)胞[12]。其功能相似性主要表現(xiàn)在MDSCs和TAM均表達(dá)IL-4受體α(IL4Rα)、巨噬細(xì)胞CSF受體(M-CSFR,也稱為CD115)[13]。根據(jù)iNOS的表達(dá)將TAM和Mo-MDSCs的分化和成熟階段區(qū)別開(kāi)來(lái),iNOS+的MDSCs表達(dá)粒細(xì)胞標(biāo)記物(包括趨化因子受體2(CXCR2)和Ly-6G)[14]。多項(xiàng)長(zhǎng)期的研究發(fā)現(xiàn),嚙齒動(dòng)物與人類的MDSCs亞群性質(zhì)基本一致,它們具有相似表型[15]。

    1.2.2人類MDSCs上世紀(jì)90年代中期,用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)或人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)誘導(dǎo)干細(xì)胞的活化,采用自體外周血干細(xì)胞移植的方法治療乳腺癌或淋巴瘤病人,同時(shí)發(fā)現(xiàn)了一種來(lái)自外周血干細(xì)胞(Peripheral blood stem cells,PBSC),對(duì)T細(xì)胞有抑制作用的髓系細(xì)胞,被定義為抑制性CD14+單核細(xì)胞[16]。90年代后期,隨著被發(fā)現(xiàn)的MDSCs表型增多,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),癌癥患者中,共同表達(dá)的MDSCs標(biāo)志物是CD33和/或CD11b,以及LIN-和/或HLA-DR-。目前,在CD14low或CD15+表達(dá)的基礎(chǔ)上,將人MDSCs劃分為L(zhǎng)IN HLA-DR 和CD11b+或CD33+兩個(gè)亞群。對(duì)MDSCs亞群的識(shí)別,驗(yàn)證了MDSCs的可塑性及其潛在的分化能力,其不僅可以分化為粒細(xì)胞,單核細(xì)胞和DC,而且可以分化為破骨細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。MDSCs在外周血中占有很大的比例(在數(shù)量和功能上),可以促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)、生長(zhǎng)和進(jìn)展[17]。基于小鼠和人類MDSCs的可塑性,MDSCs根據(jù)不同的環(huán)境信號(hào)(包括細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和葡萄糖水平等)表現(xiàn)不同的功能。

    2MDSCs與腫瘤相互作用

    2.1骨髓細(xì)胞和腫瘤之間的交叉調(diào)節(jié)機(jī)制荷瘤機(jī)體的造血功能異常,最初被認(rèn)為是中性粒細(xì)胞增多和大量不成熟的細(xì)胞導(dǎo)致的[18];后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn),此現(xiàn)象與腫瘤分泌的細(xì)胞因子和趨化因子誘導(dǎo)的骨髓細(xì)胞增殖、積累以及腫瘤浸潤(rùn)有關(guān)[19]。機(jī)體腫瘤微環(huán)境和腫瘤分泌的細(xì)胞因子刺激MDSCs,后者做出相應(yīng)反應(yīng)。外周血中的細(xì)胞因子和趨化因子在不同的荷瘤機(jī)體之間,都存在有顯著的差別,這些因子會(huì)誘導(dǎo)MDSCs發(fā)生腫瘤依賴性增殖,以及在腫瘤位點(diǎn)積累和浸潤(rùn);綜合這些因素,使得很難確定腫瘤微環(huán)境中MDSCs活動(dòng)的關(guān)鍵因素。Gibb等[20]研究發(fā)現(xiàn),腫瘤分泌的生長(zhǎng)因子不僅可以誘導(dǎo)骨髓造血和趨化因子活化,而且可以動(dòng)員和圍繞MDSCs,同時(shí)它們也可能參與限制MDSCs的成熟和分化,最終促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的累積。例如,腫瘤壞死因子(TNF),通過(guò)調(diào)節(jié)受體TOR的晚期糖化終產(chǎn)物(RAGE,也稱為MOK)及其配體(S100A8和S100A9)[21],阻止MDSCs的成熟[22]。另外,炎性介質(zhì)如IL-1β、IL-6、白三烯D4(LTD4)和前列腺素E2(PGE2),也參與調(diào)節(jié)MDSCs的積累和活化。小鼠模型[10]實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),在調(diào)節(jié)MDSCs的增殖、累積和轉(zhuǎn)移過(guò)程中存在異質(zhì)性。

    2.2MDSCs與腫瘤的增殖調(diào)控在腫瘤條件培養(yǎng)基(Tumor conditioned medium,TCM)中分別加入離出的骨髓細(xì)胞或祖細(xì)胞亞群[23],發(fā)現(xiàn)其中存在一種介質(zhì)使MDSCs得以存活、增殖、分化和發(fā)揮功能。進(jìn)一步的研究證實(shí),腫瘤分泌VEGFA(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子Vascular endothelial growth factor)[24]、干細(xì)胞因子(SCF)[25]等因子,都可以刺激MDSCs增殖。體外移植瘤的研究發(fā)現(xiàn),剔除腫瘤細(xì)胞中的GM-CSF后,隨著腫瘤的生長(zhǎng),MDSCs數(shù)量和亞群分布發(fā)生了改變[26]。與這種研究方法相似,使用GM-CSF和GM-CSF受體[27]、VEGFA[28]等的分子抑制物,腫瘤微環(huán)境中MDSCs的積累和募集受到抑制,并且腫瘤進(jìn)展也會(huì)相應(yīng)受到抑制。Mauro等[29]利用乳腺癌小鼠模型(BALB-NEUT小鼠)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),腫瘤進(jìn)展和具有免疫抑制活性的不成熟GR1+CD11b+CD131+細(xì)胞數(shù)量之間有直接的關(guān)系。

    體外研究證實(shí),TCM可促進(jìn)KIT+MDSCs前體的增殖[30],并且主要產(chǎn)生GR1+CD11b+細(xì)胞群。進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn),TCM中加入中和GM-CSF的抗體后,終止了從KIT+MDSCs前體到MDSCs的增殖;但是培養(yǎng)基中加入其他細(xì)胞因子的中和抗體后,都沒(méi)有觀察到這種結(jié)果,這表明GM-CSF是產(chǎn)生免疫抑制性MDSCs所必需的細(xì)胞因子[30]。

    此外,炎癥蛋白S100A8和S100A9對(duì)MDSCs增殖也有促進(jìn)作用,而且能夠阻止骨髓前體細(xì)胞的分化。S100A8和S100A9在腫瘤微環(huán)境中高表達(dá),可能對(duì)MDSCs的募集也有促進(jìn)作用[31]。另外,基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)可以促進(jìn)MDSCs增殖,甚至促進(jìn)腫瘤組織血管生成,刺激VEGFA的產(chǎn)生等[32]。

    2.3MDSCs調(diào)控腫瘤的侵潤(rùn)腫瘤細(xì)胞和MDSCs分泌的部分酶能夠促進(jìn)腫瘤侵襲,有報(bào)道稱微環(huán)境下蛋白酶濃度和腫瘤的惡性程度之間之間存在正相關(guān)關(guān)系[33]。MicroRNA-494 (miR-494)[23]和HIF1α[34]既能夠調(diào)控MDSCs抑制免疫的功能,也可以促進(jìn)MDSCs侵潤(rùn)到腫瘤組織;miR-494通過(guò)上調(diào)MMP(基質(zhì)金屬蛋白酶Matrix metalloproteinases)增強(qiáng)腫瘤侵襲能力[23]。MDSCs在乳腺癌發(fā)病過(guò)程中專門(mén)驅(qū)動(dòng)骨轉(zhuǎn)移[35]。研究發(fā)現(xiàn)缺乏II型轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGFβ)受體的乳腺癌模型[36],腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生率和MDSCs的腫瘤浸潤(rùn)明顯提高。

    2.4MDSCs調(diào)節(jié)腫瘤血管發(fā)生和血管生成近來(lái)有報(bào)道稱,微環(huán)境侵潤(rùn)和外周循環(huán)的MDSCs對(duì)腫瘤血管生成和血管發(fā)生也有促進(jìn)作用。腫瘤生長(zhǎng)導(dǎo)致抑制和刺激腫瘤血管生成的分子之間的不平衡,從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖和募集。造血亢進(jìn)和內(nèi)皮祖細(xì)胞(Endothelial progenitor cells EPC)的增殖導(dǎo)致MDSCs在外周血中的循環(huán)量增多,進(jìn)而和腫瘤分泌的趨化因子募集到新生的腫瘤病灶(包括原發(fā)性和繼發(fā)性),促進(jìn)新生血管的生成。而且血管密度和腫瘤分化期數(shù)呈正相關(guān)關(guān)系[37]。

    骨髓來(lái)源的EPC募集、遷移、增殖和分化也有助于腫瘤血管的形成[38]。生長(zhǎng)因子、內(nèi)皮祖細(xì)胞也參與腫瘤血管生成[39]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),抑制EPC動(dòng)員可延緩或抑制腫瘤的生長(zhǎng)[40]。Lewis肺癌小鼠和B16黑色素瘤小鼠的研究發(fā)現(xiàn),盡管兩種小鼠腫瘤模型的微血管水平相似,但是Lewis肺癌小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了高水平的EPC,而在B16黑色素瘤小鼠體內(nèi)并未檢測(cè)到EPC[41]。G-CSF和VEGFA動(dòng)員EPC到外周血循環(huán),促進(jìn)血管生成[42]。脾MDSCs可直接分化成EPC促進(jìn)腫瘤血管發(fā)生[43];EPC可以動(dòng)員腫瘤分泌VEGFA、G-CSF或GM-CSF,有助于腫瘤血管形成[44]。相對(duì)于荷瘤小鼠,注射G-CSF的非荷瘤小鼠不增加循環(huán)EPC的含量,這表明EPC的生成需要另外的腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子,如VEGFA可以從骨髓動(dòng)員EPC[45]。

    2.5MDSCs調(diào)控宿主防御腫瘤微環(huán)境一旦形成,對(duì)宿主免疫功能有抑制作用。腫瘤微環(huán)境可以通過(guò)多種機(jī)制,包括腫瘤分泌的因子及其引起的組織穩(wěn)態(tài)的變化,下調(diào)抗腫瘤免疫反應(yīng)。在腫瘤進(jìn)展和免疫治療之間,腫瘤細(xì)胞群可能選擇性增強(qiáng)對(duì)免疫監(jiān)視和免疫治療的抑制力。另外,腫瘤細(xì)胞變異體的出現(xiàn),可以干擾免疫細(xì)胞發(fā)育、分化、遷移和細(xì)胞毒性的多個(gè)階段[46]。因此,抗腫瘤免疫很多方面都受到腫瘤微環(huán)境的影響[47]。

    由于腫瘤患者體內(nèi)普遍存在MDSCs,并且MDSCs與疾病進(jìn)展和不良預(yù)后有關(guān)[48],近年,MDSCs逐漸成為新的腫瘤免疫研究焦點(diǎn)。免疫抑制在癌癥早期就已經(jīng)出現(xiàn),并且隨著腫瘤的長(zhǎng)大而逐漸增強(qiáng);同時(shí),MDSCs數(shù)量的增加可以抑制NK細(xì)胞功能[49]。

    2.6MDSCs調(diào)節(jié)免疫抑制的分子機(jī)制MDSCs通過(guò)多種機(jī)制抑制機(jī)體的免疫功能,包括產(chǎn)生多種細(xì)胞因子抑制NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等的活性。MDSCs表面的TGF-β可以介導(dǎo)MDSCs下調(diào)NK細(xì)胞表面受體NKG2D(一種Ⅱ型凝集素樣蛋白),抑制NK細(xì)胞的殺傷力,且這種關(guān)系有賴于細(xì)胞和細(xì)胞之間的直接接觸[50]。MDSCs通過(guò)其細(xì)胞膜表達(dá)的ADAM17(一種解聚素和金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域17)裂解L-選擇素的胞外結(jié)構(gòu)域[51],導(dǎo)致初始T細(xì)胞歸巢到淋巴結(jié)的能力下降,T細(xì)胞免疫功能受到抑制,甚至T細(xì)胞的效應(yīng)消失。MDSCs表達(dá)高水平的精氨酸酶-1,導(dǎo)致L-精氨酸分解代謝增強(qiáng),進(jìn)而抑制T細(xì)胞增殖。另外在腫瘤微環(huán)境下產(chǎn)生的細(xì)胞因子如TGF-β、IL-3以及GM-CSF等能夠誘導(dǎo)MDSCs產(chǎn)生活性氧簇(ROS)[52],Nagara等研究發(fā)現(xiàn)MDSCs和T細(xì)胞直接接觸,使T細(xì)胞的特異性抗原肽結(jié)構(gòu)改變,T細(xì)胞對(duì)抗原特異性的刺激產(chǎn)生無(wú)應(yīng)答反應(yīng)[53]。

    2.7MDSCs在腫瘤治療中的作用研究發(fā)現(xiàn),有很多酶、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子參與調(diào)控MDSCs。這些分子抑制劑包括多種靶向酪氨酸激酶藥物,如cGMP特異性3',5'-環(huán)狀磷酸二酯酶(PDE5A)[54]和COX2等。近幾年在MDSCs病理生理方面的研究有了新的進(jìn)展[55],例如VEGFR2(也稱為FLK1和KDR)酪氨酸激酶抑制劑(TKIs),靶向作用于血管生成,而且對(duì)抑制腫瘤生長(zhǎng)有一定作用。在臨床上,應(yīng)用舒尼替尼可顯著降低轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者外周血中MDSCs濃度[56]。臨床前期的腫瘤模型中觀察到,骨髓來(lái)源的髓系細(xì)胞能產(chǎn)生VEGFA,并且能夠逃脫VEGFA抑制劑的抑制作用[57]。

    3結(jié)論

    MDSCs一群是未成熟的異質(zhì)性造血細(xì)胞,具有誘導(dǎo)免疫耐受、促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的作用。近年來(lái),在腫瘤學(xué)研究領(lǐng)域中MDSCs及其生物功能得到極大的關(guān)注。MDSCs在腫瘤病理過(guò)程中的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了對(duì)免疫抑制的作用。從目前了解的關(guān)于MDSCs促進(jìn)腫瘤增殖、促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中血管發(fā)生及生成、甚至對(duì)免疫抑制等作用來(lái)看,減少M(fèi)DSCs數(shù)量,逆轉(zhuǎn)其功能,將十分有助于腫瘤的治療。因此,目前很多研究集中在如何減少、甚至消除MDSCs數(shù)量和功能。但是關(guān)于造血祖細(xì)胞的異常分化成MDSCs的機(jī)制、MDSCs遷移至外周淋巴器官的分子機(jī)制等仍然有待進(jìn)一步研究闡明。

    參考文獻(xiàn)

    [1]Taddei ML, Giannoni E, Comito G, et al. Microenvironment and tumor cell plasticity: an easy way out. [J].Cancer Lett,.2013. 341(1): 80-96.

    [2]Van den Heuvel MM, Burgers SA, van Zandwijk N. Immunotherapy in non-small-cell lung carcinoma: from inflammation to vaccination[J].Clin Lung Cancer, 2009,10(2): 99-105.

    [3]Talmadge JEI, Gabrilovich DI.History of myeloid-derived suppressor cells[J].Nat Rev Cancer, 2013,13(10): 739-752.

    [4]Hinshaw DB, Hoxie HJ. Leukemoid reactions in carcinomas[J].Calif Med, 1949,71(4): 300.

    [5]Robinson W.A. Granulocytosis in neoplasia. Granulocytosis in neoplasia[J].Ann N Y Acad Sci, 1974,230: 212-218.

    [6]Bennett JA, Rao VS, Mitchell MS. Systemic bacillus Calmette-Guerin (BCG) activates natural suppressor cells[J].Proc Natl Acad Sci U S A.1978, 75(10):5 142-5 144.

    [7]Slavin S, Strober S.Induction of allograft tolerance after total lymphoid irradiation (TLI): development of suppressor cells of the mixed leukocyte reaction (MLR) [J].J Immunol, 1979, 123(2): 942-946.

    [8]Gabrilovich DI, Bronte V, Chen SH, et al. The terminology issue for myeloid-derived suppressor cells[J].Cancer Res,2007, 67(1): 425- 426.

    [9]Sy MS, Miller SD, Claman HN. Immune suppression with supraoptimal doses of antigen in contact sensitivity. I. Demonstration of suppressor cells and their sensitivity to cyclophosphamide[J].J Immunol, 1977, 119(1): 240-244.

    [10]Youn JI, Nagaraj S, Collazo M, et al. Subsets of myeloid-derived suppressor cells in tumor-bearing mice[J].J Immunol, 2008,181(8): 5 791-5 802.

    [11]Waight JD, Hu Q, Miller A, et al. Tumor-derived G-CSF facilitates neoplastic growth through a granulocytic myeloid-derived suppressor cell-dependent mechanism[J].PLoS One, 2011, 6(11): e27 690.

    [12]Movahedi K, Laoui D, Gysemans C, et al. Different tumor microenvironments contain functionally distinct subsets of macrophages derived from Ly6C(high) monocytes[J].Cancer Res, 2010, 70(14): 5 728-5 739.

    [13]Gabrilovich DI,Nagaraj S. Myeloid-derived suppressor cells as regulators of the immune system[J].Nat Rev Immunol, 2009,9(3): 162-174.

    [14]Virtuoso LP, Harden JL, Sotomayor P, et al.Characterization of iNOS(+) Neutrophil-like ring cell in tumor-bearing mice[J].J Transl Med, 2012, 10: 152.

    [15]Brandau S, Moses K, Lang S. The kinship of neutrophils and granulocytic myeloid-derived suppressor cells in cancer: cousins, siblings or twins [J].Semin Cancer Biol, 2013, 23(3): 171-182.

    [16]Laoui D, Van Overmeire E, Movahedi K, et al. Mononuclear phagocyte heterogeneity in cancer: different subsets and activation states reaching out at the tumor site[J].Immunobiology, 2011, 216(11): 1 192-1 202.

    [17]Mantovani A, Sica A, Macrophages. Innate immunity and cancer: balance, tolerance, and diversity. Curr Opin Immunol, 2010,22(2): 231-237.

    [18]Glasser LRI, Fiederlein RL, Fiederlein. Functional differentiation of normal human neutrophils[J].Blood, 1987,69(3): 937-944.

    [19]DuPre SA, Hunter KW Jr.Murine mammary carcinoma 4T1 induces a leukemoid reaction with splenomegaly: association with tumor-derived growth factors[J].Exp Mol Pathol, 2007,82(1): 12-24.

    [20]Sica A, Bronte V. Altered macrophage differentiation and immune dysfunction in tumor development[J].J Clin Invest, 2007, 117(5):1 155-1 166.

    [21]Cheng P, Corzo CA, Luetteke N, et al. Inhibition of dendritic cell differentiation and accumulation of myeloid-derived suppressor cells in cancer is regulated by S100A9 protein[J].J Exp Med, 2008, 205(10):2 235-2 249.

    [22]Sade-Feldman M, Kanterman J, Ish-Shalom E, et al.Tumor necrosis factor-alpha blocks differentiation and enhances suppressive activity of immature myeloid cells during chronic inflammation[J].Immunity, 2013, 38(3): 541-554.

    [23]Liu Y, Lai L, Chen Q, et al. MicroRNA-494 is required for the accumulation and functions of tumor-expanded myeloid-derived suppressor cells via targeting of PTEN[J].J Immunol, 2012, 188(11): 5 500-5 510.

    [24]Melani C, Chiodoni C, Forni G, et al.Myeloid cell expansion elicited by the progression of spontaneous mammary carcinomas in c-erbB-2 transgenic BALB/c mice suppresses immune reactivity[J].Blood, 2003. 102(6):2 138-2 145.

    [25]Pan PY, Wang GX, Yin B, et al.Reversion of immune tolerance in advanced malignancy: modulation of myeloid-derived suppressor cell development by blockade of stem-cell factor function[J].Blood, 2008, 111(1): 219-228.

    [26]Dolcetti L, Peranzoni E, Ugel S, et al. Hierarchy of immunosuppressive strength among myeloid-derived suppressor cell subsets is determined by GM-CSF[J].Eur J Immunol, 2010,40(1): 22-35.

    [27]Ko JS, Rayman P, Ireland J, et al. Direct and differential suppression of myeloid-derived suppressor cell subsets by sunitinib is compartmentally constrained. Cancer Res, 2010, 70(9):3 526-3 536.

    [28]Fricke I, Mirza N, Dupont J, et al. Vascular endothelial growth factor-trap overcomes defects in dendritic cell differentiation but does not improve antigen-specific immune responses[J].Clin Cancer Res, 2007. 13(16): 4 840-4 848.

    [29]Melani C, Chiodoni C, Forni G, et al.Myeloid cell expansion elicited by the progression of spontaneous mammary carcinomas in c-erbB-2 transgenic BALB/c mice suppresses immune reactivity[J].Blood, 2003,102(6): 2 138-2 145.

    [30]Bayne LJ, Beatty GL, Jhala N, et al. Tumor-derived granulocyte-macrophage colony-stimulating factor regulates myeloid inflammation and T cell immunity in pancreatic cancer[J].Cancer Cell, 2012, 21(6):822-835.

    [31]Sinha P, Okoro C, Foell D, et al. Proinflammatory S100 proteins regulate the accumulation of myeloid-derived suppressor cells[J].J Immunol, 2008, 181(7): 4 666-4 675.

    [32]Yang L, DeBusk LM, Fukuda K, et al.Expansion of myeloid immune suppressor Gr+CD11b+ cells in tumor-bearing host directly promotes tumor angiogenesis[J].Cancer Cell, 2004, 6(4): 409-421.

    [33]Stenvold H, Donnem T, Andersen S, et al. Overexpression of matrix metalloproteinase-7 and -9 in NSCLC tumor and stromal cells: correlation with a favorable clinical outcome[J].Lung Cancer, 2012, 75(2):235-241.

    [34]Corzo CA, Condamine T, Lu L, et al. HIF-1alpha regulates function and differentiation of myeloid-derived suppressor cells in the tumor microenvironment[J].J Exp Med, 2010,207(11): 2 439-2 453.

    [35]Sawant A, Deshane J, Jules J, et al. Myeloid-derived suppressor cells function as novel osteoclast progenitors enhancing bone loss in breast cancer[J].Cancer Res, 2013, 73(2):672-682.

    [36]Yang L, Huang J, Ren X, et al. Abrogation of TGF beta signaling in mammary carcinomas recruits Gr-1+CD11b+ myeloid cells that promote metastasis[J].Cancer Cell, 2008,13(1): 23-35.

    [37]Nishie A, Ono M, Shono T, et al. Macrophage infiltration and heme oxygenase-1 expression correlate with angiogenesis in human gliomas[J].Clin Cancer Res, 1999. 5(5): 1 107-1 113.

    [38]Asahara T, Murohara T, Sullivan A, et al. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis[J].Science, 1997. 275(5302): 964-967.

    [39]Nolan DJ, Ciarrocchi A, Mellick AS, et al. Bone marrow-derived endothelial progenitor cells are a major determinant of nascent tumor neovascularization[J].Genes Dev, 2007,21(12): 1 546-1 558.

    [40]Davidoff AM, Ng CY, Brown P, et al. Bone marrow-derived cells contribute to tumor neovasculature and, when modified to express an angiogenesis inhibitor, can restrict tumor growth in mice[J].Clin Cancer Res, 2001, 7(9): 2 870-2 879.

    [41]Mulligan JK1, Rosenzweig SA, Young MR. Tumor secretion of VEGF induces endothelial cells to suppress T cell functions through the production of PGE2[J].J Immunother, 2010,33(2): 126-135.

    [42]Madlambayan GJ, Butler JM, Hosaka K, et al. Bone marrow stem and progenitor cell contribution to neovasculogenesis is dependent on model system with SDF-1 as a permissive trigger[J].Blood, 2009,114(19): 4 310-4 319.

    [43]Dome B, Timar J, Dobos J, et al. Identification and clinical significance of circulating endothelial progenitor cells in human non-small cell lung cancer[J].Cancer Res, 2006,66(14): 7 341-7 347.

    [44]Lyden D, Hattori K, Dias S, et al. Impaired recruitment of bone-marrow-derived endothelial and hematopoietic precursor cells blocks tumor angiogenesis and growth[J].Nat Med, 2001,7(11): 1 194-1 201.

    [45]Asahara T, Takahashi T, Masuda H, et al. VEGF contributes to postnatal neovascularization by mobilizing bone marrow-derived endothelial progenitor cells[J].EMBO J, 1999. 18(14): 3 964-3 972.

    [46]Talmadge JE,Fidler IJ. AACR centennial series: the biology of cancer metastasis: historical perspective[J].Cancer Res, 2010, 70(14): 5 649-5 669.

    [47]Whiteside TL. The tumor microenvironment and its role in promoting tumor growth[J].Oncogene, 2008, 27(45): 5 904-5 912.

    [48]Poschke I ,Kiessling R.On the armament and appearances of human myeloid-derived suppressor cells[J].Clin Immunol, 2012,144(3): 250-268.

    [49]Zhao F, Obermann S, von Wasielewski R, et al. Increase in frequency of myeloid-derived suppressor cells in mice with spontaneous pancreatic carcinoma[J].Immunology, 2009, 128(1): 141-149.

    [50]Li H, Han Y, Guo Q, et al. Cancer-expanded myeloid-derived suppressor cells induce anergy of NK cells through membrane-bound TGF-beta 1[J].J Immunol, 2009, 182(1): 240-249.

    [51]Li X, Pérez L, Pan Z, et al. The transmembrane domain of TACE regulates protein ectodomain shedding[J].Cell Res, 2007. 17(12): 985-998.

    [52]Paduch R, Kandefer-Szerszeń M, Piersiak T. The importance of release of proinflammatory cytokines, ROS, and NO in different stages of colon carcinoma growth and metastasis after treatment with cytotoxic drugs[J].Oncol Res, 2010, 18(9): 419-436.

    [53]Wolf AM, Rumpold H, Tilg H, et al.The effect of zoledronic acid on the function and differentiation of myeloid cells[J].Haematologica, 2006, 91(9): 1 165-1 171.

    [54]Serafini P, Meckel K, Kelso M, et al. Phosphodiesterase-5 inhibition augments endogenous antitumor immunity by reducing myeloid-derived suppressor cell function[J].J Exp Med, 2006,203(12): 2 691-2 702.

    [55]Montero AJ, Diaz-Montero CM, Kyriakopoulos CE, et al. Myeloid-derived suppressor cells in cancer patients: a clinical perspective[J].J Immunother, 2012, 35(2): 107-115.

    [56]Van Cruijsen H, Van Der Veldt AA, Vroling L, et al. Sunitinib-induced myeloid lineage redistribution in renal cell cancer patients: CD1c+ dendritic cell frequency predicts progression-free survival[J].Clin Cancer Res, 2008, 14(18): 5 884-5 892.

    [57]Finke J, Ko J, Rini B, et al.MDSC as a mechanism of tumor escape from sunitinib mediated anti-angiogenic therapy[J].Int Immunopharmacol, 2011, 11(7): 856-861.

    The Research Progress of Mechanism of Regulating Tumor with Myeloid-derived Suppressor Cells

    HE Fei-fei1,WANG Gang2,YING Xu-hua2

    1.ZhejiangChineseMedicalUniversity,Hangzhou310053,China;

    2.CancerInstituteofIntegrativeMedicine,TongdeHospitalofZhejiangProvince,Hangzhou310012,China.

    Abstract:A group of immature myeloid-derived cells called Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) which involved in tumor proliferation, invasion and pathological processes, and promote tumorigenesis and growth; and the tumor microenvironment may also induce MDSCs further proliferation. This article will do a review about the MDSCs on the generation and interaction between tumor and part of the mechanism.

    Key words:Myeloid-derived Suppressor Cells (MDSCs); Tumour; Tumor Microenvironment

    收稿日期:(2014-12-20)編輯:王河寶

    中圖分類號(hào):R73

    文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:B

    通信作者:**應(yīng)栩華(1961—),女,主任中醫(yī)師。研究方向:中醫(yī)藥防治腫瘤疾病。E-mail:yyingxh@163.com。

    猜你喜歡
    綜述腫瘤
    與腫瘤“和平相處”——帶瘤生存
    中老年保健(2021年4期)2021-08-22 07:08:06
    SEBS改性瀝青綜述
    石油瀝青(2018年6期)2018-12-29 12:07:04
    NBA新賽季綜述
    NBA特刊(2018年21期)2018-11-24 02:47:52
    近代顯示技術(shù)綜述
    電子制作(2018年14期)2018-08-21 01:38:34
    ceRNA與腫瘤
    JOURNAL OF FUNCTIONAL POLYMERS
    Progress of DNA-based Methods for Species Identification
    床旁無(wú)導(dǎo)航穿刺確診巨大上縱隔腫瘤1例
    腫瘤標(biāo)志物在消化系統(tǒng)腫瘤早期診斷中的應(yīng)用
    《腫瘤預(yù)防與治療》2015年征訂啟事
    啪啪无遮挡十八禁网站| 欧美av亚洲av综合av国产av| 欧美黄色淫秽网站| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 在线免费观看的www视频| 国产亚洲精品av在线| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 免费看十八禁软件| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国产精品日韩av在线免费观看| 午夜a级毛片| 亚洲 国产 在线| 色综合婷婷激情| 狂野欧美激情性xxxx| 一级作爱视频免费观看| 一级片免费观看大全| 国产一区在线观看成人免费| 免费av毛片视频| 18禁国产床啪视频网站| 欧美在线黄色| 日韩成人在线观看一区二区三区| 日韩欧美国产一区二区入口| 婷婷亚洲欧美| 久久这里只有精品19| 一本久久中文字幕| 亚洲一码二码三码区别大吗| 黄频高清免费视频| 日本免费a在线| 岛国视频午夜一区免费看| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 亚洲人成网站高清观看| www国产在线视频色| 欧美日韩福利视频一区二区| 久久久久久久精品吃奶| 亚洲第一av免费看| 国语自产精品视频在线第100页| 中文亚洲av片在线观看爽| 久久人人精品亚洲av| 欧美午夜高清在线| 国产黄a三级三级三级人| 变态另类丝袜制服| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 精品久久久久久久毛片微露脸| 久久久精品欧美日韩精品| 性色av乱码一区二区三区2| 后天国语完整版免费观看| 精品欧美一区二区三区在线| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲av五月六月丁香网| 免费在线观看影片大全网站| 精品久久久久久,| 国产精品免费一区二区三区在线| av在线天堂中文字幕| 桃红色精品国产亚洲av| 国产视频内射| 久久午夜综合久久蜜桃| av电影中文网址| 国产乱人伦免费视频| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 亚洲久久久国产精品| 免费看美女性在线毛片视频| 国产欧美日韩一区二区精品| 久久久久国产一级毛片高清牌| 黑人欧美特级aaaaaa片| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 在线观看www视频免费| 人人妻人人澡欧美一区二区| 国产精品,欧美在线| 国产亚洲精品久久久久5区| 亚洲五月婷婷丁香| 女人被狂操c到高潮| 人人澡人人妻人| 日本熟妇午夜| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 久久婷婷成人综合色麻豆| 国产男靠女视频免费网站| 国产精品久久久久久精品电影 | 亚洲 欧美一区二区三区| 国产精品亚洲美女久久久| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 日韩精品青青久久久久久| 一区二区日韩欧美中文字幕| 日韩三级视频一区二区三区| 亚洲九九香蕉| 日韩高清综合在线| 国产97色在线日韩免费| 久久久久久久久免费视频了| 中文资源天堂在线| 久热爱精品视频在线9| 国产爱豆传媒在线观看 | 国产又爽黄色视频| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 婷婷六月久久综合丁香| 欧美激情极品国产一区二区三区| 亚洲五月天丁香| 欧美日韩一级在线毛片| 亚洲avbb在线观看| 免费一级毛片在线播放高清视频| 欧美乱色亚洲激情| 成人特级黄色片久久久久久久| 悠悠久久av| 国产精品久久久av美女十八| 男人舔女人下体高潮全视频| 日韩欧美三级三区| 精品久久久久久久毛片微露脸| 1024视频免费在线观看| 成年免费大片在线观看| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 欧美性长视频在线观看| 一级黄色大片毛片| 日韩欧美国产一区二区入口| 亚洲第一青青草原| 欧美成人性av电影在线观看| 久久午夜亚洲精品久久| 中文字幕精品亚洲无线码一区 | 变态另类成人亚洲欧美熟女| 久久久久久九九精品二区国产 | 久热这里只有精品99| 亚洲无线在线观看| 老鸭窝网址在线观看| 国产真实乱freesex| 午夜福利成人在线免费观看| 淫妇啪啪啪对白视频| 中文资源天堂在线| 一边摸一边做爽爽视频免费| 久久精品人妻少妇| 欧美午夜高清在线| 51午夜福利影视在线观看| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 国产av一区在线观看免费| 亚洲午夜理论影院| 国产精品1区2区在线观看.| 自线自在国产av| 色综合亚洲欧美另类图片| 久久中文字幕人妻熟女| 高清毛片免费观看视频网站| 国产单亲对白刺激| 亚洲精品av麻豆狂野| 热re99久久国产66热| 十分钟在线观看高清视频www| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 中文字幕av电影在线播放| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 中文亚洲av片在线观看爽| 身体一侧抽搐| 欧美一区二区精品小视频在线| 久久香蕉精品热| 日韩欧美国产在线观看| 国产单亲对白刺激| 久久这里只有精品19| 日本一本二区三区精品| 日韩国内少妇激情av| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 观看免费一级毛片| 国产亚洲精品一区二区www| 999精品在线视频| 亚洲国产精品sss在线观看| 亚洲精品美女久久av网站| cao死你这个sao货| 免费在线观看黄色视频的| 日本三级黄在线观看| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 欧美又色又爽又黄视频| 黄色女人牲交| 午夜亚洲福利在线播放| 最近在线观看免费完整版| 首页视频小说图片口味搜索| 可以在线观看毛片的网站| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 午夜视频精品福利| 一区福利在线观看| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| www.www免费av| 国产v大片淫在线免费观看| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 婷婷精品国产亚洲av| 欧美+亚洲+日韩+国产| 88av欧美| 99国产精品一区二区蜜桃av| 美女 人体艺术 gogo| 最新美女视频免费是黄的| 午夜日韩欧美国产| 日本黄色视频三级网站网址| 精华霜和精华液先用哪个| 视频区欧美日本亚洲| 99久久无色码亚洲精品果冻| 性欧美人与动物交配| 99国产精品99久久久久| 午夜激情av网站| 午夜福利在线在线| 国产一区二区在线av高清观看| 免费看十八禁软件| 在线看三级毛片| 成人欧美大片| 亚洲电影在线观看av| 人人妻人人澡欧美一区二区| 国产欧美日韩精品亚洲av| www.www免费av| svipshipincom国产片| 女性被躁到高潮视频| 人人妻人人澡欧美一区二区| 变态另类丝袜制服| 午夜精品在线福利| 久久久久精品国产欧美久久久| 亚洲国产欧美网| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 一级a爱片免费观看的视频| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 国产精品精品国产色婷婷| 桃红色精品国产亚洲av| 中文字幕精品亚洲无线码一区 | 久久久久免费精品人妻一区二区 | 欧美午夜高清在线| 俄罗斯特黄特色一大片| 欧美日韩一级在线毛片| 国产人伦9x9x在线观看| 曰老女人黄片| 2021天堂中文幕一二区在线观 | 欧美一级a爱片免费观看看 | 看黄色毛片网站| 色哟哟哟哟哟哟| 男女床上黄色一级片免费看| 久久精品91无色码中文字幕| 亚洲欧美精品综合久久99| 精品高清国产在线一区| 成人特级黄色片久久久久久久| 免费电影在线观看免费观看| 日韩高清综合在线| 国产高清videossex| 又黄又粗又硬又大视频| 日本五十路高清| 黑丝袜美女国产一区| 午夜激情福利司机影院| 真人做人爱边吃奶动态| 精品电影一区二区在线| 黄色视频不卡| 日韩有码中文字幕| 高潮久久久久久久久久久不卡| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 国产在线观看jvid| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 免费观看精品视频网站| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 婷婷六月久久综合丁香| 一边摸一边抽搐一进一小说| 日本一本二区三区精品| 亚洲成人免费电影在线观看| 男女床上黄色一级片免费看| 一本一本综合久久| 淫妇啪啪啪对白视频| 麻豆成人av在线观看| 1024香蕉在线观看| 日韩大码丰满熟妇| 久久人妻av系列| 亚洲精品在线美女| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 大型黄色视频在线免费观看| 国产午夜精品久久久久久| 午夜激情福利司机影院| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲自拍偷在线| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 欧美色欧美亚洲另类二区| 成人永久免费在线观看视频| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 长腿黑丝高跟| 日韩大码丰满熟妇| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 亚洲熟女毛片儿| 黄片小视频在线播放| 大香蕉久久成人网| 国产av一区在线观看免费| 女同久久另类99精品国产91| 久久久久久久久久黄片| 成人手机av| 可以在线观看毛片的网站| 久久久久久九九精品二区国产 | 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 国产麻豆成人av免费视频| 精品高清国产在线一区| 麻豆久久精品国产亚洲av| www.999成人在线观看| 一本一本综合久久| 精品国产乱子伦一区二区三区| 亚洲精品中文字幕在线视频| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 久久九九热精品免费| 我的亚洲天堂| 一区二区三区高清视频在线| 国产亚洲欧美在线一区二区| 国内精品久久久久久久电影| 欧美乱色亚洲激情| 男人舔女人下体高潮全视频| a级毛片在线看网站| 久久午夜综合久久蜜桃| 老熟妇仑乱视频hdxx| 极品教师在线免费播放| 亚洲精品国产一区二区精华液| 欧美日韩精品网址| 久久精品国产清高在天天线| 亚洲精品久久国产高清桃花| 午夜久久久久精精品| 丝袜在线中文字幕| 亚洲性夜色夜夜综合| 亚洲av电影不卡..在线观看| 国产精品免费视频内射| 国产精品免费一区二区三区在线| bbb黄色大片| 9191精品国产免费久久| 亚洲国产精品999在线| 夜夜爽天天搞| 日本一本二区三区精品| www.自偷自拍.com| 性色av乱码一区二区三区2| 日本在线视频免费播放| 亚洲一区二区三区色噜噜| 亚洲国产欧洲综合997久久, | 不卡一级毛片| 亚洲av电影在线进入| 色综合欧美亚洲国产小说| 成人特级黄色片久久久久久久| 色综合站精品国产| 久久久国产成人精品二区| 久久国产精品影院| 亚洲熟妇熟女久久| 女人被狂操c到高潮| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 一二三四社区在线视频社区8| 欧美色欧美亚洲另类二区| 国产精品国产高清国产av| 久久天堂一区二区三区四区| 国产真实乱freesex| 日本熟妇午夜| 在线免费观看的www视频| 99久久精品国产亚洲精品| 婷婷精品国产亚洲av| 欧美激情极品国产一区二区三区| 欧美色欧美亚洲另类二区| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 日韩精品青青久久久久久| 久久久久久久精品吃奶| 两个人看的免费小视频| 老熟妇仑乱视频hdxx| 丝袜美腿诱惑在线| 级片在线观看| 亚洲 国产 在线| 国产精品 国内视频| 久久青草综合色| 村上凉子中文字幕在线| 一本久久中文字幕| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 欧美性猛交黑人性爽| 老司机午夜福利在线观看视频| 欧美精品亚洲一区二区| 91麻豆精品激情在线观看国产| 三级毛片av免费| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 国产精品免费一区二区三区在线| 国产欧美日韩一区二区精品| 一本综合久久免费| 色综合亚洲欧美另类图片| 精品一区二区三区四区五区乱码| 国产精品一区二区精品视频观看| 一二三四社区在线视频社区8| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 日韩精品中文字幕看吧| 免费高清视频大片| 99久久精品国产亚洲精品| 一级a爱视频在线免费观看| www.999成人在线观看| 亚洲成a人片在线一区二区| 国产精品免费视频内射| 美女高潮到喷水免费观看| 少妇的丰满在线观看| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 一个人免费在线观看的高清视频| 亚洲精品国产一区二区精华液| 久久精品91蜜桃| 香蕉丝袜av| 亚洲在线自拍视频| 欧美日本亚洲视频在线播放| 亚洲黑人精品在线| 国产99久久九九免费精品| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 视频在线观看一区二区三区| netflix在线观看网站| 国产又爽黄色视频| 禁无遮挡网站| av电影中文网址| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 精品欧美一区二区三区在线| 亚洲精品国产区一区二| 国产黄色小视频在线观看| 中文在线观看免费www的网站 | 国产野战对白在线观看| 欧美最黄视频在线播放免费| 午夜福利高清视频| 欧美zozozo另类| 看免费av毛片| 美女午夜性视频免费| 欧美日韩福利视频一区二区| 又黄又粗又硬又大视频| 88av欧美| 精品午夜福利视频在线观看一区| 成人av一区二区三区在线看| 日本免费a在线| 制服人妻中文乱码| av天堂在线播放| 两性夫妻黄色片| 无限看片的www在线观看| 免费电影在线观看免费观看| 在线看三级毛片| 亚洲成人免费电影在线观看| 久久中文字幕人妻熟女| 九色国产91popny在线| 国产亚洲精品第一综合不卡| 给我免费播放毛片高清在线观看| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 久热这里只有精品99| 三级毛片av免费| 久久国产精品影院| 欧美激情高清一区二区三区| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 欧美日本亚洲视频在线播放| 制服诱惑二区| 成人国产综合亚洲| 久久久久久大精品| 久久伊人香网站| 午夜福利18| 操出白浆在线播放| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 18禁国产床啪视频网站| 亚洲精品久久国产高清桃花| 国产亚洲精品一区二区www| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 国产成人欧美在线观看| 12—13女人毛片做爰片一| 人成视频在线观看免费观看| 黑人操中国人逼视频| 亚洲av美国av| 午夜成年电影在线免费观看| 波多野结衣高清无吗| 十八禁人妻一区二区| 老司机深夜福利视频在线观看| 99在线人妻在线中文字幕| 在线播放国产精品三级| 精华霜和精华液先用哪个| 可以在线观看的亚洲视频| 亚洲国产高清在线一区二区三 | 可以免费在线观看a视频的电影网站| 麻豆久久精品国产亚洲av| 欧美黑人巨大hd| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 欧美激情极品国产一区二区三区| 日本一本二区三区精品| 久热这里只有精品99| 欧美中文日本在线观看视频| ponron亚洲| 成人手机av| 国产黄片美女视频| 国产亚洲精品久久久久5区| 国产激情偷乱视频一区二区| 亚洲国产欧洲综合997久久, | 国产野战对白在线观看| 操出白浆在线播放| 欧美三级亚洲精品| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 日韩成人在线观看一区二区三区| 三级毛片av免费| 久久婷婷成人综合色麻豆| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 午夜免费激情av| 色老头精品视频在线观看| 久久中文字幕人妻熟女| 麻豆一二三区av精品| 少妇被粗大的猛进出69影院| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 神马国产精品三级电影在线观看 | 国产成人av教育| 日韩中文字幕欧美一区二区| 久久久久国内视频| 欧美精品啪啪一区二区三区| 久久久国产精品麻豆| 中文字幕久久专区| 亚洲第一青青草原| 最新在线观看一区二区三区| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 国产精品综合久久久久久久免费| 青草久久国产| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 亚洲性夜色夜夜综合| 精品高清国产在线一区| 天堂动漫精品| xxx96com| 久久天堂一区二区三区四区| 午夜久久久在线观看| 欧美av亚洲av综合av国产av| aaaaa片日本免费| 成人国产一区最新在线观看| 久久久国产成人免费| 动漫黄色视频在线观看| 一边摸一边抽搐一进一小说| 欧美日韩精品网址| 精品免费久久久久久久清纯| 99久久99久久久精品蜜桃| 两个人免费观看高清视频| 午夜成年电影在线免费观看| 国产又爽黄色视频| 夜夜夜夜夜久久久久| 自线自在国产av| 国产成人av教育| 亚洲全国av大片| 99在线视频只有这里精品首页| 国产精品亚洲一级av第二区| 午夜福利在线观看吧| 久久国产精品影院| 亚洲精华国产精华精| 又黄又爽又免费观看的视频| 日本a在线网址| 一本综合久久免费| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 看片在线看免费视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 欧美大码av| 宅男免费午夜| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 精品久久蜜臀av无| 亚洲成人精品中文字幕电影| 亚洲av熟女| 91九色精品人成在线观看| 国产精品九九99| 一级毛片精品| 国产精品日韩av在线免费观看| 怎么达到女性高潮| 黄色视频不卡| 99精品在免费线老司机午夜| 欧美激情极品国产一区二区三区| 一级毛片女人18水好多| 欧美激情 高清一区二区三区| www.熟女人妻精品国产| 一区二区三区高清视频在线| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 欧美午夜高清在线| 亚洲人成伊人成综合网2020| 韩国精品一区二区三区| 在线观看免费午夜福利视频| 嫩草影视91久久| 操出白浆在线播放| 波多野结衣高清无吗| 热99re8久久精品国产| 久久久久亚洲av毛片大全| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| www.自偷自拍.com| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 97碰自拍视频| 精品无人区乱码1区二区| 99国产极品粉嫩在线观看| 国产亚洲欧美98| 波多野结衣av一区二区av| 少妇的丰满在线观看| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 色av中文字幕| 在线永久观看黄色视频| 黑人欧美特级aaaaaa片| 亚洲av成人av| 国产99久久九九免费精品| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 成人一区二区视频在线观看| 女性生殖器流出的白浆| 中文资源天堂在线| 日韩欧美免费精品| 国产免费男女视频| cao死你这个sao货| 国产视频一区二区在线看| 国产av又大| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 人人妻人人澡人人看| 男女午夜视频在线观看| 国产精品亚洲av一区麻豆| 亚洲第一av免费看| 高清在线国产一区| 88av欧美| 波多野结衣巨乳人妻| 国产精品av久久久久免费| 欧美激情久久久久久爽电影| 这个男人来自地球电影免费观看| 国产99白浆流出| 精品无人区乱码1区二区| 欧美av亚洲av综合av国产av| 日韩欧美在线二视频| 天堂动漫精品| 亚洲av成人一区二区三| а√天堂www在线а√下载| 一二三四在线观看免费中文在| 久久九九热精品免费| 男人舔女人的私密视频| 国产精品亚洲av一区麻豆| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 中文字幕最新亚洲高清| 波多野结衣高清作品| 看黄色毛片网站| 两个人视频免费观看高清| 国产精品亚洲一级av第二区| 99精品久久久久人妻精品| 久久人人精品亚洲av|