血清CCL11水平對(duì)胃癌患者的診斷意義

張 濤，張 波，王軍陽(yáng)

（1.西安交通大學(xué)，陜西 西安 710049；2.安康市中心醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，陜西 安康 725000；3.安康市中醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西 安康 725000）

血清CCL11水平對(duì)胃癌患者的診斷意義

張 濤1，2，張 波3，王軍陽(yáng)1

（1.西安交通大學(xué)，陜西 西安 710049；2.安康市中心醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，陜西 安康 725000；3.安康市中醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西 安康 725000）

目的 分析血清CC修飾趨化因子11(C-C motif chemokine 11，CCL11)水平對(duì)胃癌患者的診斷和預(yù)后意義。方法采用ELISA檢測(cè)60例胃癌患者及69例健康受試者血清中CCL11表達(dá)水平，分析CCL11水平與胃癌臨床病理特征及預(yù)后的相關(guān)性。結(jié)果胃癌患者血清中CCL11表達(dá)水平顯著高于健康對(duì)照組[(74.51±16.65)pg/ml vs(16.79±5.52)pg/ml，t=9.781，P＜0.001]；臨床分析提示，血清CCL11在高TNM分期胃癌患者中表達(dá)水平顯著升高[Ⅰ+Ⅱ(71.29±15.47)pg/ml vsⅢ+IV(78.02±17.04)pg/ml，t=3.172，P=0.007]，而血清CCL11水平與性別、年齡、病理分級(jí)、陽(yáng)性淋巴結(jié)比率、腫瘤大小以及神經(jīng)和血管周?chē)?rùn)無(wú)顯著相關(guān)(P＞0.05)；CCL11水平與胃癌患者預(yù)后也無(wú)顯著相關(guān)(P＞0.05)。結(jié)論血清CCL11可以作為一個(gè)提示胃癌風(fēng)險(xiǎn)和早期診斷的簡(jiǎn)易生物標(biāo)志物，但由于本研究中病例數(shù)有限，需要更大的隊(duì)列研究來(lái)驗(yàn)證血清CCL11對(duì)胃癌患者的診斷價(jià)值。

CC修飾趨化因子11；胃癌；診斷；預(yù)后

胃癌是一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，全世界每年有90萬(wàn)個(gè)新病例和70萬(wàn)例胃癌相關(guān)的死亡[1]。盡管化療和胃癌完整切除(R0)的廣泛應(yīng)用，仍然有超過(guò)80%的早期胃癌患者在診斷后的1年內(nèi)由于疾病本身或復(fù)發(fā)性疾病死亡。這種情況表明標(biāo)準(zhǔn)治療方案對(duì)于相當(dāng)數(shù)量的胃癌患者是無(wú)效的，因此，早期診斷對(duì)于胃癌診斷和治療十分重要[2]。CC修飾趨化因子11(C-C motif chemokine 11，CCL11)是CC趨化因子家族的成員之一，最初作為一個(gè)選擇性嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子被發(fā)現(xiàn)[3]。CCL11在嗜酸性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮關(guān)鍵作用并由CC趨化因子受體3 (CC chemokine receptor 3，CCR 3)介導(dǎo)，CCL11是CCR3的配體，主要表達(dá)于嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、Th2輔助T細(xì)胞和T細(xì)胞[4]。一些研究表明CCL11水平升高對(duì)于前列腺癌和腎細(xì)胞癌具有診斷和預(yù)后價(jià)值[5-6]。然而，CCL11與胃癌的相關(guān)性少有研究報(bào)道，本文旨在分析胃癌患者血清CCL11水平對(duì)于診斷和預(yù)后的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1月至2013年12月共60例胃癌患者納入本研究，所有患者經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為胃腺癌，所有患者均簽署知情同意書(shū)。年齡小于18歲、惡性疾病史、合并其他腫瘤、非腺癌的胃癌患者以及接受過(guò)化療或放療的胃癌患者不納入本研究。對(duì)照組血清樣本來(lái)源于69例同期進(jìn)行健康檢查者，其具有輕微慢性胃炎的癥狀或者胃鏡檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常。所有胃癌患者接受胃大部切除或全胃切除加D2淋巴結(jié)清掃。

1.2 病理資料 對(duì)石蠟包埋的胃癌組織進(jìn)行連續(xù)切片，用于組織病理學(xué)診斷。顯微鏡下評(píng)估周?chē)窠?jīng)和血管侵潤(rùn)、腫瘤浸潤(rùn)深度，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，組織病理學(xué)分級(jí)。應(yīng)用美國(guó)癌癥分期聯(lián)合委員會(huì)(American joint committee on cancer staging，AJCC)胃癌TNM分期分類(lèi)(第七版，2010年)對(duì)腫瘤進(jìn)行分期[7]。

1.3 血清CCL11水平檢測(cè) 所有血清樣品在1 h內(nèi)被離心分離，去除血漿后存儲(chǔ)在-80℃。根據(jù)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)試劑盒(R&D Systems Europe，UK)檢測(cè)血清CCL11水平。CCL11水平用pg/ml表示，血清CCL11最小檢測(cè)劑量小于45 pg/ml。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman秩和檢驗(yàn)；單因素分析檢測(cè)已知的預(yù)后相關(guān)臨床病理因素；采用多因素Cox回歸模型來(lái)識(shí)別與總生存率獨(dú)立相關(guān)的預(yù)后因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者血清CCL11水平比較 健康對(duì)照組由38例(55.1%)女性和31例(44.9%)男性組成，在所有健康對(duì)照組中均能檢測(cè)到血清CCL11，其平均水平是(16.79±5.52)pg/ml。血清CCL11表達(dá)水平在男性與女性之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[男性(17.1±5.6)pg/ml vs女性(15.5±5.2)pg/ml]。血清CCL11表達(dá)水平與年齡無(wú)顯著相關(guān)性(r=-0.024，P=0.84)。胃癌患者血清CCL11表達(dá)水平顯著高于健康對(duì)照組[(74.51±16.65)pg/ml vs (16.79±5.52)pg/ml，t=9.781，P＜0.001]。

2.2 血清CCL11表達(dá)水平與胃癌不同臨床病理參數(shù)的相關(guān)性 血清CCL11表達(dá)水平與胃癌不同臨床病理參數(shù)的相關(guān)性分析見(jiàn)表1。血清CCL11在高TNM分期的胃癌患者中表達(dá)水平顯著升高(t=3.172，P=0.007)，而在不同病理分級(jí)、淋巴結(jié)陽(yáng)性率、神經(jīng)浸潤(rùn)、血管浸潤(rùn)、腫瘤大小、年齡和性別的患者中血清CCL11表達(dá)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 血清CCL11表達(dá)水平與胃癌不同臨床病理參數(shù)的相關(guān)性(n=60)

3 討論

胃癌是世界范圍內(nèi)第四位最常見(jiàn)的癌癥，但在癌癥死亡原因中占第二位[1]。由于許多患者在腫瘤晚期才得以診斷，因此胃癌具有較高的發(fā)病率和死亡率。胃癌早期大多數(shù)患者無(wú)癥狀，而僅有25%的胃癌患者確診后能夠接受手術(shù)治療。因此，對(duì)胃癌的早期診斷是減少胃癌死亡率的根本。胃癌早期檢測(cè)生物標(biāo)志物的研發(fā)是胃癌治療的可靠方法，曾經(jīng)癌胚抗原(CEA)和糖鏈抗原(CA19-9)作為血清標(biāo)志物用于診斷胃癌，但是這些診斷特異性差或者不敏感，所以需要更有效的方法進(jìn)行早期診斷[8]。

CCL11是一種選擇性嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子和炎癥趨化因子亞家族的成員之一。眾所周知，趨化因子負(fù)責(zé)促進(jìn)白細(xì)胞聚集和運(yùn)動(dòng)到炎癥和癌癥部位，也有一些趨化因子可以促進(jìn)血管生成和調(diào)節(jié)代謝。直到最近，CCL11僅僅被認(rèn)為是一個(gè)嗜酸性粒細(xì)胞特異性趨化因子，因此有關(guān)CCL11的研究主要集中在以嗜酸性粒細(xì)胞在組織中的集聚為主要特征的疾病，尤其是過(guò)敏性疾病如哮喘、鼻炎、特應(yīng)性皮炎，和其他炎癥性疾病如炎癥性腸病、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎和肺炎[9]。CCL11在不同類(lèi)型正?；驉盒约?xì)胞中的生物學(xué)意義知之甚少。CCL11似乎在一些疾病如胃腸道疾病中發(fā)揮著潛在的作用，而且CCL11已被證實(shí)在腫瘤的進(jìn)展中可能通過(guò)腫瘤免疫監(jiān)視作用從而可以起到保護(hù)作用[10]。

CCL11及其受體的功能已在幾種類(lèi)型的癌癥進(jìn)行檢測(cè)。CCR3、CCL11的主要受體被發(fā)現(xiàn)在腎細(xì)胞癌中過(guò)度表達(dá)，并且與腫瘤的分級(jí)相關(guān)[6]。在最近的研究中，又發(fā)現(xiàn)CCL11可作為前列腺癌診斷的標(biāo)志，在男性前列腺癌中無(wú)論前列腺的大小，血清CCL11水平是顯著升高的，因此在區(qū)分前列腺肥大和前列腺癌之間可以作為一個(gè)有用的診斷工具[5]。在另一項(xiàng)研究中，Wágsáter等[11]確定了CCL11在大腸癌中的作用，他們發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌組織中CCL11水平顯著高于正常組織。然而，結(jié)直腸癌患者血清CCL11水平低于對(duì)照組，且Dukes分期B和C的患者血清CCL11水平低于Dukes A分期的患者。此外，上皮性卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌患者血清CCL11水平與健康女性志愿者相比顯著降低，臨床分析沒(méi)有發(fā)現(xiàn)血清CCL11水平與卵巢癌組織學(xué)的相關(guān)性[12-13]。

我們的數(shù)據(jù)表明，胃癌患者血清CCL11水平明顯高于健康對(duì)照組，且高TNM分期(Ⅲ+Ⅳ)患者血清CCL11水平顯著高于低TNM分期(Ⅰ+Ⅱ)患者，然而，胃癌患者血清CCL11水平與病理分級(jí)、淋巴結(jié)陽(yáng)性率、神經(jīng)浸潤(rùn)、血管浸潤(rùn)、腫瘤大小、年齡和性別之間無(wú)顯著相關(guān)性。因此，本研究強(qiáng)調(diào)血清CCL11水平對(duì)胃癌早期檢測(cè)的意義，然而，血清CCL11在胃癌中的診斷價(jià)值需要更多的臨床前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證。如前所述，腫瘤發(fā)生中CCL11功能包括促進(jìn)細(xì)胞增殖、血管生成和細(xì)胞遷移，靶向針對(duì)趨化因子的新治療藥物是一個(gè)研究方向。理想的治療藥物可以特異性針對(duì)目標(biāo)趨化因子或受體，有一些臨床或臨床前期使用的藥物已經(jīng)被確定，但是它們都沒(méi)有被批準(zhǔn)用于治療惡性腫瘤[12]?？傊錍CL11水平可能會(huì)成為篩選和診斷胃癌的一項(xiàng)工具，但是需要大型的前瞻性研究來(lái)證實(shí)這一結(jié)果。

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Diagnostic significance of serum CCL11 level in gastric cancer patients.

ZHANG Tao1,2,ZHANG Bo3,WANG Jun-yang1.
1.Xi`an Jiaotong University,Xi'an 710049,Shaanxi,CHINA;2.Department of Nuclear Medicine,Ankang Central Hospital,Ankang 725000,Shaanxi,CHINA;3.Department of Clinical Laboratory,Ankang Hospital of Traditional Chinese Medicine,Ankang 725000,Shaanxi,CHINA

ObjectiveTo analyze the diagnostic and prognostic significance of serum C-C motif chemokine 11(CCL11)levels in gastric cancer patients.MethodsSixty gastric cancer patients(the study group)and 69 healthy subjects(the control group)were included in the study.The correlation between serum CCL11 levels and clinicopathological features,prognosis was analyzed.ResultsSerum levels of CCL11 in the study group were significantly higher than the control group[(74.51±16.65)pg/ml vs(16.79±5.52)pg/ml,t=9.781,P＜0.001].Serum CCL11 was expressed at significantly higher level in advanced TNM stage[Ⅰ+Ⅱ(71.29±15.47)pg/ml vsⅢ+Ⅳ(78.02±17.04)pg/ml,t=3.172, P=0.007).However,the CCL11 levels did not differ significantly with sex,gender,histopathological grade,positive lymph node ratio,size,perineural and perivascular invasion(P＞0.05).There was no relationship found between CCL11 level and prognosis(P＞0.05).ConclusionSerum CCL11 levels may be used as an easily available biomarker for gastric cancer risk and may alert physicians for early diagnosis.Due to the limited number of patients included in this study,larger cohort studies are warranted to validate the diagnostic value of serum CCL11 level in gastric cancer.

C-C motif chemokine 11(CCL11);Gastric cancer;Diagnosis;Prognosis

R735.2

A

1003—6350（2015）06—0838—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.06.0299

2014-09-17)

張 濤。E-mail：zhangtao5696@163.com