桃紅四物湯聯(lián)合曲美他嗪治療2型糖尿病心肌病變陰虛血瘀證3 0例臨床研究

于一江 周冬梅 李 偉

（1.徐州醫(yī)學(xué)院，江蘇徐州221002；2.徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，江蘇徐州221002）

糖尿病心肌病變（DCM）是在1972年由Rubler等首次提出，是由于糖尿病而引起的心肌組織代謝和結(jié)構(gòu)紊亂，而非由于冠狀動脈的供血障礙所導(dǎo)致，與血管及瓣膜的病理改變無關(guān)，是一種獨立的糖尿病并發(fā)癥[1]，且與糖尿病患者心血管疾病的高發(fā)生率和高死亡率密切相關(guān)。目前認(rèn)為DCM的發(fā)病可能包括以下幾個方面：如心肌細(xì)胞的代謝障礙、心肌細(xì)胞凋亡以及功能的變化、小血管病變、自主神經(jīng)功能異常、胰島素抵抗及細(xì)胞因子異常等。由于該病機理尚未完全闡明，臨床缺少有效的治療藥物，給治療帶來諸多困難。本研究采用經(jīng)典名方桃紅四物湯聯(lián)合曲美他嗪治療2型糖尿病患者30例，重點觀察對心肌病變的影響并探討其可能的作用機制，旨在為糖尿病心肌病變的臨床治療探索一條新途徑，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇淮安市中醫(yī)院2013年7月至2014年7月收治的2型糖尿病患者，共60例，隨機分為2組。治療組30例：男18例，女12例；年齡39～73 歲，平均年齡（56.4±6.1）歲；糖尿病病程 4～26年，平均病程（11.3±3.7）年；紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級6例，Ⅱ級15例，Ⅲ級9例，Ⅳ級0例。對照組30例：男17例，女13例；年齡 35～75 歲，平均年齡（57.2±4.8）歲；糖尿病病程 3～24 年，平均病程（10.7±3.6）年；NYHA 分級：Ⅰ級 5例，Ⅱ級14例，Ⅲ級11例，Ⅳ級0例。2組患者一般資料比較，無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[2]制定。中醫(yī)陰虛血瘀證參照文獻(xiàn)[3]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。主癥：心悸；口渴欲飲；胸悶刺痛。次癥：心煩失眠；唇甲青紫；倦怠乏力；大便干結(jié)。舌脈：舌質(zhì)紫暗，或有瘀點、瘀斑，苔薄黃；脈細(xì)澀或細(xì)數(shù)。主癥1項+次癥2項，結(jié)合舌脈即可確診。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡＜30歲或＞75歲患者，妊娠或哺乳期婦女，對本藥過敏者；（2）進行心血管相關(guān)檢查（例如冠狀動脈造影、冠脈CTA等）明確糖尿病合并冠心病者；（3）甲狀腺疾病、嚴(yán)重肝腎功能異常者，嚴(yán)重心臟瓣膜病、高血壓性心臟病、各種特發(fā)性心肌病及腦血管疾病者；（4）近1個月內(nèi)糖尿病酮癥酸中毒及呼吸、泌尿及皮膚等系統(tǒng)感染者；（5）近1個月內(nèi)血糖控制不滿意者（FBG≥7.8mmol/L或 PBG≥11.1mmol/L）； 血壓控制不良者 （收縮壓≥160mmHg或舒張壓≥95mmHg）。

2 治療方法

2組患者均進行生活方式干預(yù)，包括飲食控制、有規(guī)律的運動及西醫(yī)常規(guī)降糖藥物治療。

2.1 對照組 給予單用鹽酸曲美他嗪片 [萬爽力，施維雅 （天津）制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20055465，規(guī)格：20mg]口服。 20mg/次，3 次/d。

2.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加用桃紅四物湯口服。方藥組成：桃仁10g，紅花10g，當(dāng)歸10g，赤芍10g，生地10g，川芎10g。每日1劑，水煎取400mL，分早晚2次溫服。

2組均以4周為1個療程。治療5個療程后進行療效觀察。

3 療效觀察

3.1 療效指標(biāo) （1）血液指標(biāo)檢測：于治療前后取患者清晨空腹靜脈血檢測。①空腹血糖（FBG），應(yīng)用葡萄糖激酶法檢測；②糖化血紅蛋白（HbAlc），采用免疫比濁法；③細(xì)胞炎性因子：腫瘤壞死因子（TNF-α）、脂聯(lián)素、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β1），采用ELISA法。（2）臨床癥狀改善情況：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]中相關(guān)中醫(yī)證候，于治療前后進行觀察比較。（3）心電圖變化：于治療前后分別觀察心電圖ST段及T波改變情況。

3.2 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定。顯效：胸悶、心悸、口渴、倦怠乏力等癥狀消失或基本消失，心電圖恢復(fù)至“大致正常心電圖”；有效：胸悶、心悸、口渴、倦怠乏力等癥狀明顯減輕，降低的ST段治療后回升0.05mv以上，但未達(dá)到正常水平，在主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波改變變淺（達(dá)25%以上者），或T波由平坦變直立，房室或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯改善者；無效：胸悶、心悸、口渴、倦怠乏力等癥狀及心電圖與治療前相同。

3.3 統(tǒng)計學(xué)方法 本研究所有數(shù)據(jù)均采用SPSS17.0軟件包進行處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用百分率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為有顯著性差異。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組臨床療效比較 治療組30例中，顯效14例，有效11例，無效5例，總有效率83.3%；對照組30例中，顯效6例，有效9例，無效15例，總有效率50.0%。2組總有效率比較具有顯著性差異（P<0.01），治療組臨床療效明顯優(yōu)于對照組。

3.4.2 2組FBG及HbAlc結(jié)果比較 見表1。

表1 治療組與對照組治療前后FBG及HbAlc結(jié)果比較（±s）

表1 治療組與對照組治療前后FBG及HbAlc結(jié)果比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，▲P<0.05。

組別治療組30對照組例數(shù) 時間治療前治療后治療前治療后30 FBG（mmol/L）HbAlc（%）9.6±1.7 7.9±1.5 6.8±1.0*▲ 7.0±1.3*▲9.4±1.7 7.8±1.3 7.5±1.1* 7.4±1.3*

3.4.3 2組細(xì)胞炎性因子比較 見表2。

表2 治療組與對照組治療前后細(xì)胞炎性因子比較（±s）

表2 治療組與對照組治療前后細(xì)胞炎性因子比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，▲P<0.05。

組別治療組30對照組脂聯(lián)素（mg/L） TNF-α（ng/mL）5.4±0.8 438.1±38.0 10.3±1.4*▲ 313.1±14.7*▲5.2±1.0 426.4±35.7 5.4±1.2 423.3±28.5例數(shù) 時間治療前治療后治療前治療后30 TGF-β1（mg/L）532.6±46.0 328.1±19.6*▲528.6±37.7 518.1±39.8

4 討論

糖尿病心肌?。―CM）是糖尿病最常見的心血管并發(fā)癥之一，該病獨立于冠狀動脈病變、微血管病變和自主神經(jīng)病變之外，由于心肌結(jié)構(gòu)改變和功能失調(diào)，導(dǎo)致心肌組織細(xì)胞在病理上發(fā)生一系列的改變，如心肌細(xì)胞肥大、壞死，細(xì)胞外基質(zhì)堆積、間質(zhì)纖維化等。早期主要表現(xiàn)為心肌的舒張功能不全，包括心肌順應(yīng)性降低和舒張期充盈障礙，晚期則以收縮功能不全為主，從而使得充血性心力衰竭的發(fā)生幾率增加。有研究證實，曲美他嗪可以顯著改善對冠心病慢性心力衰竭患者的心功能[4]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，氣陰兩虛、痰瘀互結(jié)、心脈痹阻是導(dǎo)致DCM的基本病機所在，在治療方面應(yīng)堅持益氣養(yǎng)陰、化瘀祛痰、活血通絡(luò)的方法。本研究采用經(jīng)典名方桃紅四物湯聯(lián)合曲美他嗪治療2型糖尿病陰虛血瘀證患者，結(jié)果顯示：治療組治療20周后隨訪有效率顯著高于常規(guī)單用曲美他嗪對照組，證實桃紅四物湯聯(lián)合曲美他嗪可以更加顯著改善患者胸悶、心悸、口渴、倦怠乏力等臨床癥狀及心電圖缺血等異常表現(xiàn)。

目前，導(dǎo)致糖尿病心肌病變的機制尚不十分明確，可能包含代謝紊亂、心肌纖維化、心臟自主神經(jīng)病變等多種因素。脂聯(lián)素、TNF-α以及TGF-β1均屬于炎性細(xì)胞因子，在機體的各種炎性反應(yīng)中起到十分重要的作用。脂聯(lián)素是一種蛋白質(zhì)或內(nèi)源性生物活性多肽，主要由脂肪細(xì)胞分泌，也可由心肌細(xì)胞分泌，在心血管組織中亦有重要的生物學(xué)意義，具有抗感染、抗動脈粥樣硬化以及調(diào)節(jié)胰島素分泌等作用。研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可能通過拮抗炎癥反應(yīng)減輕胰島素抵抗，從而使得糖尿病動脈粥樣硬化的發(fā)生減緩[5]。TNF-α主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，心臟既是TNF-α產(chǎn)生的主要場所，同時又是TNF-α作用的靶器官，DCM患者體內(nèi)的TNF-α水平明顯增高，能夠減少心肌細(xì)胞利用葡萄糖，心肌細(xì)胞ATP缺乏，心肌細(xì)胞的舒縮功能受到影響；此外，TNF-α還能夠使誘生型氧化亞氮合酶（iNOS）過度表達(dá)，從而產(chǎn)生大量的NO，心肌的正常收縮功能受到影響。血糖增高時可使得TGF-β1的表達(dá)增多，可導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生。本研究中，治療組治療后能顯著升高血清脂聯(lián)素水平及降低血清TNF-α以及TGF-β1水平，說明桃紅四物湯可能通過降低血糖、拮抗炎癥反應(yīng)而對糖尿病心肌病產(chǎn)生保護作用。

桃紅四物湯源自清朝吳謙的《醫(yī)宗金鑒》，由桃仁、紅花、當(dāng)歸、赤芍、生地黃、川芎等中藥組成，具有活血化瘀、養(yǎng)血補血的功效，為中醫(yī)活血化瘀的經(jīng)典方劑之一?，F(xiàn)代藥理研究表明，方中桃仁能夠抑制炎癥滲出，降低毛細(xì)血管的通透性以及炎癥介質(zhì)的釋放，具有解熱、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗炎抗病原體的功效；紅花能夠抑制炎癥介質(zhì)血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）活性的作用，使機體的炎癥反應(yīng)得到緩解；川芎可以抑制內(nèi)皮-1的表達(dá)與釋放、抑制血小板聚集、增加溶酶體膜的穩(wěn)定性、改善血流狀態(tài)、增加臟器血流量并且有著較強的抗氧化損傷作用；當(dāng)歸具有抗炎、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及抗菌的功效；赤芍能夠使脂氧酶的活性受到抑制，并有效的改善微循環(huán)、清除氧自由基、抑制血栓的形成以及抗炎等；生地能夠抗炎、抑制細(xì)胞因子釋放、抑制炎癥介質(zhì)釋放和抗氧化等。諸藥合用，能夠起到明顯的抗炎、補氣養(yǎng)血、活血化瘀、抗氧化損傷等作用。

綜上所述，桃紅四物湯聯(lián)合曲美他嗪治療可以顯著改善糖尿病陰虛血瘀證的臨床表現(xiàn)和心電圖變化，其機制除了與血糖控制有關(guān)外，還可能與調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子脂聯(lián)素、TNF-α及TGF-β1的表達(dá)有關(guān)，值得臨床進一步推廣應(yīng)用。

[1] Rubler S，Dlugash J，Yuceoglu YZ，et al.New type of cardiomyopathy associated with diabetic glomerulosclerosis.Am J Cardiol，1972，30：595

[2] Pappachan JM， Varughese GI， Sriraman R，etal.Diabetic cardiomyopathy： Pathophysiology， diagnostic evaluation and management.World J Diabetes，2013，4（5）：177

[3] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：215

[4] 邵波，王炳銀，陳潤祥，等.曲美他嗪對冠心病慢性心力衰竭患者心功能及心率震蕩的影響.中國康復(fù)理論與實踐，2014，20（4）：382

[5] Li J，Su S，Zong X.Analysis of the association between adiponectin， adiponectin receptor 1 and diabetic cardiomyopathy.Med，2014，7（4）：1023