鹽酸曲美他嗪對老年舒張性心力衰竭患者同型半胱氨酸及B型腦利鈉肽水平的影響

張愛文，侯瑞田，霍明艷，劉 超，蔣麗紅

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北 承德 067000）

鹽酸曲美他嗪對老年舒張性心力衰竭患者同型半胱氨酸及B型腦利鈉肽水平的影響

張愛文，侯瑞田，霍明艷，劉 超，蔣麗紅

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北 承德 067000）

目的 觀察3-酮酰輔酶A-硫解酶抑制劑鹽酸曲美他嗪治療舒張性心力衰竭(DHF)中的療效及對B型腦利鈉肽(BNP)與同型半胱氨酸(HCY)的影響。方法 選擇醫(yī)院收治的105例DHF患者，隨機(jī)分為治療組55例和對照組50例。對照組患者給予常規(guī)抗DHF治療，治療組患者在對照組基礎(chǔ)上加服鹽酸曲美他嗪片，每次20 mg，每日3次，連服6個月。結(jié)果 治療后，兩組超聲心動圖中左心室等容舒張時間(IVRT)、E峰減速時間(DT)、左房內(nèi)徑(LAD)均較治療前顯著下降（P＜0.05），而舒張?jiān)缙谛氖页溆鞣逯担鎻埻砥谘鞣逯当戎?E／A)則較治療前顯著上升(P＜0.05)；治療組與對照組相比，IVRT[(85.4±4.3）ms比（94.0±4.1)ms]、DT[(128.5±8.3)ms比（152.4±7.8)ms]、LAD[(37.2±1.3)mm比(40.2±1.3)mm]、E／A[(1.18±0.21)比(0.92±0.17)]比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；兩組外周血BNP，HCY均較治療前顯著下降(P＜0.05)，且治療組下降幅度明顯（P＜0.05）；治療組6 min步行量顯著高于對照組（P＜0.05）；治療組總有效率為92.73%，與對照組的82.00%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 常規(guī)抗DHF治療中加用曲美他嗪能顯著降低BNP，HCY水平，并有效改善心功能，長期應(yīng)用安全可靠。

舒張性心力衰竭；曲美他嗪；同型半胱氨酸；B型腦利鈉肽；心功能

舒張性心力衰竭（DHF）是具有心力衰竭癥狀與體征、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）正常而舒張功能異常為特征的臨床綜合征。40%～50%的60歲以上老年慢性心力衰竭患者為LVEF正?；蚪咏５?DHF患者[1]。神經(jīng)內(nèi)分泌激素中的 B型腦利鈉肽(BNP)與氨基酸代謝中的中間產(chǎn)物同型半胱氨酸(HCY)與心力衰竭發(fā)病密切相關(guān)，且體內(nèi)濃度與美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級成正比[2]。3-酮酰輔酶A-硫解酶(3-KAT)抑制劑曲美他嗪能在不影響心率、血壓的情況下，改善心肌能量代謝、延緩心室重構(gòu)，因而廣泛用于收縮性心力衰竭的治療[3]。筆者觀察了3-KAT治療DHF的療效及其對BNP及HCY的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院心內(nèi)科2012年11月至2015年2月收治的105例DHF患者，診斷依據(jù)歐洲心臟病學(xué)會(ESC)2012年制訂的《ECS急性和慢性心力衰竭診斷與治療指南》中診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡大于60歲；有頸靜脈充盈、呼吸困難、心動過度、下肢水腫等心衰癥狀；左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＞50%；心臟超聲檢查顯示左室舒張末期容積指數(shù)(LVEDAI)＞97 mL／m2；舒張?jiān)缙谛氖页溆鞣逯担鎻埻砥谘鞣逯?E／A)＜1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會核準(zhǔn)并獲得研究對象知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并收縮性心力衰竭、心源性休克、急性心肌梗死、心瓣膜疾病、肥厚性心肌病、急性冠狀動脈綜合征、急性肺栓塞；甲狀腺功能亢進(jìn)；血紅蛋白低于90 g／L；肝、腎功能不全；近期服用類固醇激素者及使用曲美他嗪。按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組55例和對照組50例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

患者入院后予限鹽飲食，行降壓、降糖、降脂、吸氧等一般治療；在此基礎(chǔ)上，給予緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARBs)、受體阻滯劑、Ca2+通道阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、他汀類藥物等；水鈉潴留者給予利尿劑，如心動過速或合并心律失常加服胺碘酮，轉(zhuǎn)復(fù)心律。治療組患者在上述基礎(chǔ)上加服曲美他嗪片(瑞陽制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20066534，規(guī)格為每片20 mg)，每次20 mg，每日3次，連續(xù)服用6個月。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定[5]標(biāo)準(zhǔn)

治療后每3個月隨訪1次，監(jiān)測心率、血壓、超聲心動圖、外周血BNP及HCY水平、肝腎功能，記錄服藥期間藥品不良反應(yīng)。超聲心動圖指標(biāo)：采用飛利浦（IE33，荷蘭）超聲心動圖，測量治療前與治療3個月后左心室等容舒張時間(IVRT)、舒張?jiān)缙谛氖页溆鞣逯担鎻埻砥谘鞣逯当戎?E／A)、E峰減速時間(DT)、左房內(nèi)徑(LAD)等指標(biāo)。外周血清學(xué)指標(biāo)：治療前與治療3個月后采清晨空腹肘靜脈血，采用美國Biosite，TRIAGE床旁檢測儀測定外周血BNP；采用OLYMPUS640全自動免疫分析儀及配套試劑盒測定HCY水平(熒光偏振免疫分析法)。治療3個月后判定臨床療效。顯效：癥狀消失，NYHA心功能改善Ⅱ級及其以上；有效：癥狀緩解，NYHA心功能改善I級；無效：癥狀無改善，NYHA心功能改善不足Ⅰ級，甚至惡化?？傆行?顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析。定量數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)均符合正態(tài)分布，定量數(shù)據(jù)比較采用兩獨(dú)立樣本 t檢驗(yàn)；定性數(shù)據(jù)比較采用 χ2檢驗(yàn)，單項(xiàng)有序列聯(lián)表數(shù)據(jù)比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4?；颊叱鲈呵?，心悸、胸悶、呼吸困難、下肢水腫等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，治療組服藥期間肝腎功能正常，未見明顯藥物不良反應(yīng)。治療3個月后，重新測定6 min步行量，治療組顯著高于對照組[(478.4±57.1)m比(399.2±62.5)m，t=6.757，P＜0.01]。

表2 兩組患者超聲心動圖指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者超聲心動圖指標(biāo)比較（±s）

指標(biāo)IVRT(ms) t值P組別治療組（n=55）對照組（n=50）t值P值治療組（n=55）對照組（n=50）t值P值治療組（n=55）對照組（n=50）t值P值治療組（n=55）對照組（n=50）t值P值治療前119.2±5.7 118.6±4.9 0.580 0.563 204.7±7.5 206.1±6.1 1.053 0.295 0.70±0.13 0.68±0.12 0.820 0.414 47.5±1.2 47.3±1.0 0.931 0.354治療3個月85.4±4.3 94.0±4.1 10.488＜0.01 128.5±8.3 152.4±7.8 15.209＜0.01 1.18±0.21 0.92±0.17 6.999＜0.01 37.2±1.3 40.2±1.3 11.810＜0.01 35.107 27.226＜0.01＜0.01 DT(ms)50.517 38.347＜0.01＜0.01 E／A 14.413 8.155＜0.01＜0.01 LAD(mm)43.176 30.610＜0.01＜0.01

表3 兩組患者BNP與HCY水平比較（±s）

表3 兩組患者BNP與HCY水平比較（±s）

指標(biāo)BNP（pg／mL）t值P值治療前328.7±48.1 344.2±56.1 1.541 0.126 21.2±5.1 22.0±5.7 0.755 0.452組別治療組（n=55）對照組（n=50）t值P值治療組（n=55）對照組（n=50）t值P值治療3個月179.2±35.2 204.5±42.3 3.251 0.002 14.2±3.3 16.7±4.5 3.219 0.002 18.601 14.060＜0.001＜0.001 HCY(βmol／L)8.546 5.160＜0.001＜0.001

3 討論

DHF發(fā)病率隨年齡增加而增加，常繼續(xù)于冠心病、高血壓病、擴(kuò)張型心肌病及肥厚型心肌病等造成的心肌缺血與心肌重構(gòu)[6]。其臨床特點(diǎn)是心室肥厚、心腔大小正常、LVEF正?；蛟谂R界范圍內(nèi)、心室肌舒張功能順應(yīng)性減退和僵硬度增高、左心室舒張期充盈減少并左室舒張末期充盈壓增高[7]，并以肺循環(huán)或(和)體循環(huán)淤血為主要癥狀和體征。目前，DHF尚無特效療法，臨床主要進(jìn)行對癥治療，治療一般原則包括維持竇性心律、控制血壓、環(huán)節(jié)心肌缺血并減輕容量負(fù)荷，進(jìn)而緩解癥狀體征。

DHF發(fā)病機(jī)制中，能量代謝障礙扮演重要角色。心肌“代謝重構(gòu)”學(xué)說認(rèn)為[8]，心肌能量代謝過程包括底物的利用、線粒體內(nèi)的氧化磷酸化和高能三磷酸腺苷(ATP)的轉(zhuǎn)移和利用3個主要環(huán)節(jié)，通過改善心肌能量代謝能夠改善心力衰竭患者的心功能分級。心肌舒張是能量依賴性過程，心肌缺血時供能減少，肌漿網(wǎng)鈣泵從肌漿中攝取Ca2+的速度減慢，肌漿中Ca2+濃度下降，心肌去收縮活動延緩，導(dǎo)致舒張速度減慢，時間延長，長此以往心室肌纖維腫脹，彈性回伸力減弱，僵硬度增高，逐漸導(dǎo)致室壁運(yùn)動的不同步與舒張?jiān)缙诘墓?jié)段性非同步充盈[9]。故改善心肌能量代謝成為心衰治療的新靶點(diǎn)。曲美他嗪是3-KAT抑制劑，可選擇性抑制脂肪酸氧化，改善糖酵解與糖氧化耦聯(lián)，增進(jìn)葡萄糖的有氧代謝，以提高心肌細(xì)胞能量的產(chǎn)生，增加心肌細(xì)胞對氧的利用，提高心肌的機(jī)械效率。既往研究表明，曲美他嗪可在不影響心肌血供和不依賴血流動力學(xué)改變的情況下發(fā)揮抗缺血作用，美國心臟病學(xué)會／美國心臟病協(xié)會(ACC／AHA)將其作為代謝類藥物用于穩(wěn)定型心絞痛的治療。近年研究表明[10]，DHF患者長期服用曲美他嗪能有效降低外周血內(nèi)皮素-1與氧自由基濃度，并提高一氧化碳水平，從而減輕血管內(nèi)皮與心肌細(xì)胞受損，改善心肌重構(gòu)與心功能。故近年來，曲美他嗪逐步應(yīng)用于心力衰竭尤其是收縮性心力衰竭的臨床治療。

目前，DHF的診斷主要依據(jù)癥狀、體格檢查、超聲心動圖檢查、心室造影及一些生化標(biāo)志物檢測等綜合判斷，其中超聲心動圖檢查以其無創(chuàng)、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)而廣泛應(yīng)用，臨床常用于對左心室收縮和舒張功能的評價。本研究結(jié)果顯示，治療3個月后，治療組左心室等容松弛減慢指標(biāo)及左心房內(nèi)徑、E／A比值等反應(yīng)左心舒張功能的指標(biāo)均優(yōu)于對照組，表明治療組加用鹽酸曲美他嗪治療3個月后對心功能的改善程度要顯著優(yōu)于對照組；基于心功能的改善，患者活動耐力顯著提高，臨床總有效率較對照組提高近11.00%。雖然超聲心動圖在DHF的診斷中廣泛應(yīng)用，但其數(shù)值精度易受前負(fù)荷、心率、心房顫動等因素影響[11]。近年研究表明，患者體內(nèi)各種生物學(xué)標(biāo)志物的變化與心力衰竭患者心功能分級關(guān)系密切。BNP主要是由心室肌細(xì)胞分泌的有32個氨基酸組成的多肽類心臟激素，具有利尿、利鈉，擴(kuò)張動脈及參與血壓、血容量及鹽平衡調(diào)節(jié)等生物學(xué)效應(yīng)[12]。BNP是用于心力衰竭診斷、鑒別診斷與預(yù)后研判的良好指標(biāo)。血漿BNP濃度和NYHA心功能分級密切相關(guān)，BNP診斷CHF的受試者曲線下面積高達(dá)0.906 (95%CI：0.865～0.946)[13]。Meta分析表明，BNP水平較 LVEF用于心衰診斷的優(yōu)勢比為11.6[14]。HCY是一種含硫基氨基酸的中間代謝產(chǎn)物，HCY有多種生物學(xué)功效：可通過多種途徑激活患者體內(nèi)的炎性反應(yīng)，引起心肌細(xì)胞壞死；激活基質(zhì)金屬蛋白酶，增加心肌間質(zhì)膠原纖維組織合成，加重心肌重構(gòu)；激活興奮性神經(jīng)遞質(zhì).增加心率，增加心肌缺血。血漿HCY水平是心血管病的獨(dú)立預(yù)測因子，HCY水平每升高5 mmol／L，心腦血管病發(fā)生的風(fēng)險可升高 40%[15]。近年有研究表明，HCY是引起老年 DHF患者BNP升高的獨(dú)立危險因素，HCY與 BNP呈正相關(guān)(r=0.582，P＜0.05)[16]。本研究中治療組患者加服曲美他嗪3個月后，外周血BNP及HCY水平均顯著低于對照組，結(jié)合超聲心動圖的改善，可推斷曲美他嗪可顯著改善DHF的臨床療效。

綜上所述，DHF患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服曲美他嗪，可有效降低體內(nèi)BNP及HCY水平，有助于改善心室舒張功能，提高運(yùn)動耐量及臨床療效，長期應(yīng)用安全可靠，值得推廣。

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R969.4；R972+.1

A

1006-4931(2015)23-0088-03

2015－08－13)