他克莫司聯(lián)合小劑量糖皮質激素治療小兒難治性腎病綜合征療效評價

夏川江

（重慶市墊江縣人民醫(yī)院兒科，重慶 408300）

他克莫司聯(lián)合小劑量糖皮質激素治療小兒難治性腎病綜合征療效評價

夏川江

（重慶市墊江縣人民醫(yī)院兒科，重慶 408300）

目的 觀察他克莫司聯(lián)合小劑量糖皮質激素治療小兒難治性腎病綜合征的療效。方法 將46例難治性腎病綜合征患兒分為觀察組25例和對照組21例。觀察組采用他克莫司聯(lián)合激素治療，對照組采用單純激素治療。結果 兩組患兒治療2周后24 h尿蛋白明顯下降，但觀察組起效更快；隨訪6個月，觀察組癥狀總緩解率為84.00%，顯著高于對照組的57.14%（P＜0.05）。結論 他克莫司聯(lián)合激素治療小兒難治性腎病綜合征起效快，緩解率高，療效顯著。

他克莫司；激素；難治性；腎病綜合征

原發(fā)性腎病綜合征（NS）是常見的免疫炎癥性腎臟疾病，分別占兒童及成人腎小球疾病的 79%～90%及 21%～31%，是亞洲國家和地區(qū)兒童腎臟疾病死亡的首要原因[1]。流行病學研究顯示，高血脂癥、蛋白尿都是該病的獨立致病因素，會加速腎臟疾病及全身病理損害的進展，最終導致終末期腎病[2]。在感染早期加大激素用量能降低原發(fā)性NS的復發(fā)風險，但在治療過程中遇到激素抵抗、激素依賴及頻繁復發(fā)成為難治性腎病綜合征[3]。免疫抑制類藥物治療及延緩病程發(fā)展是臨床常用方法，但其毒副作用明顯、不能長期給藥及易復發(fā)是臨床治療中的難點。為此，筆者觀察了他克莫司聯(lián)合小劑量糖皮質激素激素治療難治性腎病綜合征的療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2011年7月至2015年4月收治的原發(fā)性腎病綜合征患兒46例，均表現(xiàn)出激素耐藥或激素依賴或頻復發(fā)。診斷標準參照2009年中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟病組學所制訂的《兒童常見腎臟疾病診治循證指南》[4]。NS：蛋白尿超過50 mg／kg，血漿白蛋白低于25 g／L；激素耐藥：波尼松足量治療4周尿蛋白仍陽性，排除遺傳及外感所致；激素依賴：連續(xù)2次減量或停藥2周內(nèi)復發(fā)；頻繁復發(fā)：半年內(nèi)復發(fā)2次及2次以上或1年內(nèi)復發(fā)3次及其以上；所有患兒監(jiān)護人均簽署知情同意書；治療前，患兒均出現(xiàn)尿少、高度水腫、高膽固醇血癥、腹腔積液等，平均病程24個月。排除標準：乙肝病毒相關性腎炎、過敏性紫癜腎炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等繼發(fā)因素所致難治性腎小球疾病。46例患兒中，男26例，女 20例；年齡（9.6±2.7）歲。按隊列研究分為觀察組25例和對照組21例。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

1.2 治療方法

觀察組給予他克莫司膠囊（愛爾蘭Astellas Pharma Co.Limited，進口藥注冊證號H20090693，規(guī)格為每粒1 mg），起始口服劑量為0.1 mg／(kg·d)，每日2次，餐前1 h服用，連續(xù)24周，2周后檢測他克莫司血藥濃度，并控制在5～10 μg／L；同時給予潑尼松片（阿特維斯制藥公司，國藥準字H44021207，規(guī)格為每片5 mg），起始劑量為1 mg／(kg·d)，并快速減至0.5 mg／(kg·d)，并于給藥后8周每周減10%，減至10 mg／d后維持，維持給藥1年以上。對照組給藥參照觀察組激素給藥方案。

表1 兩組患兒一般資料及實驗室指標基礎值比較

1.3 觀察指標及療效判定標準

他克莫司治療后進行隨訪，第1個月每周1次，以后4周1次，對患兒尿常規(guī)、血常規(guī)、血壓、血糖、血白蛋白、肌酐及血脂等指標進行監(jiān)測，并監(jiān)測他克莫司血藥濃度。觀察并記錄治療過程中不良反應并進行療效評價。完全緩解：尿蛋白、血肌酐正常，血清白蛋白超過35 g／L，24 h尿蛋白低于0.3 g；部分緩解：血清白蛋白超過30 g／L，血清肌酐正常，24 h尿蛋白0.5～3.0 g，下降超基礎值50%；無效：上述實驗室檢查指標無顯著改善或加重；復發(fā)：獲得部分或完全緩解，某1個療程各實驗室指標認定無效，祛除誘因后2周內(nèi)不能恢復。以前兩者合計為總緩解。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

結果見表2和表3。在隨訪中，觀察組出現(xiàn)1例糖耐量異常，但口服降糖藥物后改善，未進展至糖尿病；對照組出現(xiàn)1例消化道感染，給予抗生素治療后好轉。

表2 兩組患兒實驗室指標變化比較（±s）

表2 兩組患兒實驗室指標變化比較（±s）

項目尿蛋白（g／d）2周4周8周血清白蛋白（g／L）血肌酐（βmol／L）血糖（mmol／L）總膽紅素（βmol／L）丙氨酸氨基轉移酶（U／L）天門冬酸氨基轉移酶（U／L）組別觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組3.51±2.04β5.24±2.11 25.91±8.26 22.61±7.11 70.42±9.62 70.11±10.62 4.37±0.31 4.41±0.33 7.01±2.54 7.09±2.71 28.24±16.27 28.34±15.42 28.94±10.94 29.05±9.71 1.09±1.17β2.41±1.28 36.17±11.67β29.17±8.26 68.19±8.57 69.51±7.64 4.36±0.29 4.46±0.44 6.41±2.67 6.81±2.18 29.29±15.17 32.61±14.31 32.61±11.27 33.05±12.51 0.52±0.44β0.72±0.62 42.19±14.53β37.61±11.52 68.66±8.94 68.53±9.07 4.42±0.52 4.38±0.39 5.37±2.49 6.05±2.06 32.17±16.49 33.61±12.37 35.16±9.27 34.97±10.83 16周0.18±0.21β0.44±0.37 46.86±8.27β44.62±5.94 69.84±8.09 68.53±6.29 4.39±0.64 4.42±0.47 4.61±1.17 4.53±1.64 36.51±14.25 35.92±14.27 33.73±10.07 34.06±8.56 24周0.09±0.7β0.27±0.19 48.61±7.34β45.51±5.28 69.27±9.14 69.52±7.37 4.51±0.62 4.48±0.44 4.94±1.02 4.34±1.72 37.17±12.06 36.97±11.94 35.62±9.94 35.79±8.24

注：與對照組相比，βP＜0.05。

表3 兩組患兒臨床緩解情況比較[例（%）]

3 討論

NS是由于腎小球濾過膜對血漿蛋白的通透性增高、大量血漿蛋白自尿中丟失而導致的一系列病理性改變的臨床綜合征，以低蛋白血癥、大量尿蛋白、高血脂癥及水腫為主要臨床癥狀。糖皮質激素是目前公認的一線治療藥物，但由于多數(shù)腎病綜合征患兒腎臟病理改變?yōu)槲⑿〔∽?，對糖皮質激素的治療敏感，80%～90%患兒初始激素治療可獲完全緩解，但也有部分患兒頻復發(fā)或激素依賴，長期或反復使用糖皮質激素治療會導致患兒生長抑制、肥胖、糖尿病、高血壓及骨質疏松等不良反應[5-6]。為了治療難治性腎病綜合征及減少激素用量，環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A等已被用于臨床。研究顯示，環(huán)孢素A治療過程中對腎小管間質損害較多，包括條索狀纖維化、特征性動脈病和腎小管萎縮[7]。

他克莫司是從土壤真菌中提取的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有強大的免疫抑制作用，能與特異性的他克莫司免疫結合蛋白（FKBP-12）結合[8]，與鈣神經(jīng)磷酸酶結合并抑制其活性，抑制T細胞激活、增殖并阻止已聚集的淋巴細胞對其他炎癥細胞的吸引，從而發(fā)揮免疫抑制作用。高森等[9]分析了用他克莫司代替環(huán)孢素A為基礎治療不同病理類型慢性移植性腎病，結果顯示，他克莫司聯(lián)合霉酚酸酯能顯著改善慢性移植性NS患者的移植腎功能，尤其是對慢性移植性腎病伴慢性排斥反應患者。彭龍開等[10]的研究結果顯示，他克莫司替換環(huán)孢素A能延緩慢性腎移植患者腎功能減退的進展，改善血脂代謝。對于小兒難治性腎病綜合征國內(nèi)研究人員采用他克莫司進行治療也取得了良好的療效，夏正坤等[11]的研究結果顯示，他克莫司治療MCD、MsPGNOME緩解率可達90%，不良反應較少。盡管發(fā)生率低，采用他克莫司治療時應警惕腎毒性的發(fā)生，特別是對血藥濃度偏高，病情偏重及循環(huán)不良的患兒。本研究采用他克莫司聯(lián)合激素治療小兒難治性腎病綜合征，結果顯示，聯(lián)合治療組與激素組均能顯著改善患者的臨床癥狀，但聯(lián)合治療組起效更快，隨訪6個月，總緩解率要顯著高于單純激素治療組，且未對患兒的肝腎功能產(chǎn)生較大影響。

綜上所述，他克莫司適用于對激素、環(huán)孢素A及細胞毒性藥物抵抗、依賴或因不良反應大不能繼續(xù)使用的NS患兒的治療，不良反應較少，值得推廣。

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Tacrolimus Combined with Low Dose of Corticosteroids in Treating Children with Refractory Nephrotic Syndrome

Xia Chuanjiang
(Department of Pediatrics,Dianjiang County People′s Hospital,Chongqing,China 408300)

Objective To analyze the clinical efficacy of tacrolimus combined with low dose corticosteroids in treating children with refractory nephrotic syndrome.Methods 46 cases of patients with refractory nephrotic syndrome were divided into two groups,the observation group was given tacrolimus combined with hormone therapy,and the control group received hormone therapy only.Results After treatment for 2 weeks,the 24 h urine protein of the two groups were significantly decreased,but the observation group showed faster onset.In the follow-up after 6 months,the remission rate of symptoms in the observation group was 84.00%,which was significantly higher than 57.14% of the control group(P＜0.05).Conclusion Tacrolimus combined with hormone in treating children with refractory nephrotic syndrome has more rapid onset,and the remission rate is higher,the clinical efficacy is significant.

tacrolimus;hormone;refractory;nephrotic syndrome

R969.4；R979.5

A

1006－4931(2015)23－0052－03

夏川江，大學本科，主治醫(yī)師，研究方向為兒科學，（電話）023-85646745。

2015－05－04)