注射用醋酸西曲瑞克用于輔助生殖91例臨床評價

姜晶晶，高姍姍，張 洋，于 娜

（山東大學附屬生殖醫(yī)院，山東 濟南 250001）

注射用醋酸西曲瑞克用于輔助生殖91例臨床評價

姜晶晶，高姍姍，張 洋，于 娜

（山東大學附屬生殖醫(yī)院，山東 濟南 250001）

目的 探討醋酸西曲瑞克用于輔助生殖控制性促排卵的臨床療效和安全性。方法 選擇2014年3月至7月醫(yī)院符合相關條件行第1周期體外受精 -胚胎移植（IVF-ET）的新鮮周期患者182例，分為短效曲普瑞林長方案組（A組）及醋酸西曲瑞克拮抗劑組（B組），各91例。比較兩組患者基礎促黃體生成素(LH)、加用絨毛膜促性腺激素（HCG）日雌二醇（E2）水平、孕酮（P）水平、獲卵數(shù)、受精數(shù)、卵裂率、可用胚胎數(shù)以評價獲卵情況。結果 兩組LH、加 HCG日LH水平均未見明顯差異（P＞0.05），但 B組患者 E2水平較A組明顯下降（P＜0.05）。兩組獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、獲得胚胎總數(shù)間均未見明顯差異（P＞0.05），兩組妊娠率間亦未見明顯差異（P＞0.05）。B組卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率顯著低于 A組（P＜0.05），皮疹、皮膚潮紅和流產發(fā)生率組間比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。結論 醋酸西曲瑞克能獲得長療程促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）曲普瑞林相當?shù)呐R床療效，且安全性更高，值得臨床推廣。

醋酸西曲瑞克；控制性超促排卵；輔助生殖；療效；安全性

輔助生殖技術（ART）成功與否的一個關鍵因素是要有適當數(shù)量的高質量的卵子，而控制性超促排卵(COH)技術的目的就是通過藥物促排卵獲取適當數(shù)量的高質量成熟卵母細胞[1]。促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）降調節(jié)方案曾廣泛應用于COH中，但隨著以醋酸西曲瑞克為代表的第3代GnRH拮抗劑(GnRH-A)在中國的上市，以GnRH-A為主的COH方案正越來越多地應用于 ART[2]。目前，國內外對于2種治療方式的臨床療效及安全性的認識仍存在較大分歧[3]。因此，筆者比較了長療程GnRH-a及醋酸西曲瑞克對進行ART患者的療效及安全性，為今后COH的臨床研究提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年3月至7月在我院接受體外受精-胚胎移植-胚胎移植（IVF-ET-ET）患者182例，納入標準：月經周期正常；基礎促卵泡生成素(FSH)，促黃體生成素(LH)，雌二醇（E2）正常；無體外助孕禁忌；新鮮周期移植；接受第1周期體外助孕治療；均簽署知情同意書。排除標準：多囊卵巢綜合征；重度子宮內膜異位癥（Ⅲ期及以上）；嚴重肝、腎功能不全；藥物過敏。本研究經我院醫(yī)學倫理委員會批準。所有患者按隨機數(shù)字表法分為短效曲普瑞林長方案組（A組）及醋酸西曲瑞克拮抗劑組（B組）。兩組患者一般資料比較未見明顯差異（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=91）

1.2 方法

A組采用短效曲普瑞林（商品名達菲林，法國益普生生物技術公司，進口藥品注冊證號H20130797，規(guī)格為每支0.1 mg）進行垂體降調節(jié)，于前1個月經周期第21天皮下注射0.1 mg，7 d后注射絨毛膜促性腺激素（HCG，麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H44020673，規(guī)格為每支2 000 U）0.05 mg；使用達菲林第14天起達到降調標準后，給予重組促卵泡素（商品名普麗康，美國Merck Sharp＆Dohme Limited公司，進口藥品注冊證號 S20140040，規(guī)格為每支600 U）125 U／d，根據卵泡發(fā)育情況及血清激素水平調整用量，第7～9天應用人尿促性素（HMG，麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H10940097，規(guī)格為每支75 U），當患者雙側卵巢中有3個卵泡平均直徑≥20 mm時給予HCG 3支，肌肉注射。

B組于月經第 3天起給予重組促卵泡素 125 U／d，其余同A組。于用重組人促卵泡激素(rFSH)第6天，每天同一時間皮下注射醋酸西曲瑞克（德國Baxter Oncology GmbH公司，進口藥品注冊證號H20100369，規(guī)格為每支0.25 mg）0.25 mg，直至并包括注射HCG當天。當患者雙側卵巢中有3個卵泡平均直徑≥20 mm時給予 HCG 6 000 U肌肉注射。36 h后取卵，再根據常規(guī)進行體外受精和胚胎移植。

1.3 觀察指標

兩組患者均于注射HCG日晨抽取靜脈血采用化學放光法監(jiān)測血清中LH，E2及孕激素（P）水平，以評價不同方案對患者激素水平的影響。觀察兩組患者獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、可移植胚胎總數(shù)，以評價獲卵情況，同時觀察兩組患者臨床妊娠率及流產率間差異，以評價妊娠結局。記錄不良反應和并發(fā)癥等，如卵巢過度刺激綜合征（OHSS）。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

結果見表2至表4。

3 討論

適當數(shù)量高質量卵子是ART的關鍵，COH技術的成熟使得輔助生殖的成功率大大提高[4]。隨著COH研究的不斷深入，治療方案逐漸由單一方案過渡到個體化多種方案。傳統(tǒng)用于COH的藥物主要為GnRH-a，其作用機制在于通過GnRH-a持續(xù)使用，使垂體細胞表面可結合的GnRH受體減少，對進一步GnRH-a刺激不敏感，即產生所謂降調節(jié)作用。通過使用GnRH-a使垂體達到降調節(jié)，再應用促性腺激素促排卵，有目的地控制和促進卵巢內多個卵泡的同步發(fā)育和成熟，抑制內源性 LH峰，阻止提前排卵卵泡及卵子早熟[5]。其中長療程方案被認為是目前療效最佳的COH治療方案。

表2 兩組患者HCG注射當日相關激素水平比較（±s，n=91）

表2 兩組患者HCG注射當日相關激素水平比較（±s，n=91）

注：與B組相比，βP＜0.05。表4同。

組別A組B組LH（U／L）2.12±1.07 2.33±0.88 E2（pg／mL）4 041.0±2 240.0β3 181.8±1 720.3 P（ng／mL）0.91±0.34 1.06±0.28

表3 兩組患者獲卵情況及妊娠結局比較

表4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較[例(%)，n=91]

近年來，隨著對另一種 GnRH類似物——GnRH拮抗劑（GnRH-A）研究的不斷深入，現(xiàn)已逐漸應用于COH的治療方案中。與GnRH-a相比，GnRH-A能與垂體GnRH受體競爭性結合，抑制垂體促性腺激素(Gn)的釋放，具有起效快、作用時間短，停藥后垂體功能即迅速恢復等特點，其抑制作用為劑量依賴性，發(fā)揮線性藥代動力學[6]。由于GnRH-A直接拮抗GnRH受體，無需經歷垂體的最初刺激階段，直接快速抑制垂體性腺軸，不會引起“點火效應”，臨床上用藥時間可縮短[7]。

LH峰的提前出現(xiàn)被認為是COH治療期間重要的預后不良因素，對卵子的質量造成有害影響，從而影響受精，導致低取卵率、低受精率、低卵裂率、低植入率和低妊娠率及高流產率[8]。本研究結果顯示，兩組患者HCG注射日LH水平無明顯差異，提示2種方案均能防治LH峰的出現(xiàn)。在超排卵中HCG注射日或HCG注射之前血漿P水平升高，可能使子宮內膜種植窗提前關閉，使胚胎與子宮內膜發(fā)育不同步[9]。本研究中，兩組患者HCG注射日P水平無統(tǒng)計學差異，提示曲普瑞林及西曲瑞克均可有效預防P提前升高；兩組患者Gn用量、天數(shù)及獲卵數(shù)無明顯差異，但B組略低，B組E2水平較A組顯著降低，E2水平與生長卵泡的數(shù)目有關[10]，在一定程度上反映了卵泡發(fā)育的數(shù)量及質量，考慮與B組患者發(fā)育卵泡數(shù)目略少有關；兩組患者在獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、獲得胚胎總數(shù)及妊娠率間均未見明顯差異，提示西曲瑞克方案與經典的長療程曲普瑞林方案在臨床療效方面無明顯差異。

ART是一項技術難度較高的臨床治療方案，由于人為干預人體內分泌的正常節(jié)律，易發(fā)生嚴重的并發(fā)癥。其中OHSS是超排卵治療最嚴重的并發(fā)癥，發(fā)生原因目前暫不明確，考慮與高雌激素水平等因素有關[11]。本研究中，A組患者HCG注射日E2水平較高，OHSS發(fā)生率也較高，大量研究顯示，拮抗劑方案可有效降低OHSS發(fā)生率[12]。兩組患者流產率比較，組間無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。其他主要不良反應表現(xiàn)為皮疹、皮膚潮紅及肝功能損害，且比較無明顯差異，考慮與生物制劑所致超敏反應有關，予抗組胺及保肝等對癥處理后好轉。

綜上所述，醋酸西曲瑞克作為新型的控制性超排卵藥物，與經典控制性超排卵治療臨床療效相當，且療程更短，更方便，安全性高。但鑒于為單中心研究，尚需要更大樣本量的研究證實。

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R969.4；R979.2

A

1006－4931(2015)23－0038－03

姜晶晶，女，碩士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向為不孕不育治療，（電話）0531-85651604。

2015-08-13)