沉默信息調(diào)節(jié)因子1及其與痛風(fēng)和高尿酸血癥關(guān)聯(lián)的研究進展*

朱小霞劉瓊 陳海燕 薛愉 楊雪 王娟 鄒和建*（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院風(fēng)濕科，復(fù)旦大學(xué)風(fēng)濕、免疫和過敏性疾病研究中心 上海 200040）

沉默信息調(diào)節(jié)因子1
及其與痛風(fēng)和高尿酸血癥關(guān)聯(lián)的研究進展*

朱小霞**劉瓊 陳海燕 薛愉 楊雪 王娟 鄒和建***
（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院風(fēng)濕科，復(fù)旦大學(xué)風(fēng)濕、免疫和過敏性疾病研究中心 上海 200040）

沉默信息調(diào)節(jié)因子1為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴的脫乙酰化酶，其功能廣泛而復(fù)雜，包括在細胞存活、增殖等過程中都有重要的生理作用。研究發(fā)現(xiàn)沉默信息調(diào)節(jié)因子1可調(diào)節(jié)糖、脂代謝，且對炎癥反應(yīng)有一定的抑制作用，故有可能通過抑制血尿酸水平升高、阻斷炎癥反應(yīng)而對慢性痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作產(chǎn)生一定的預(yù)防作用。本文介紹沉默信息調(diào)節(jié)因子1的主要生物學(xué)功能及其與痛風(fēng)和高尿酸血癥的關(guān)聯(lián)。

沉默信息調(diào)節(jié)因子1 白藜蘆醇 炎癥 高尿酸血癥 痛風(fēng)

沉默信息調(diào)節(jié)因子（silent information regulator, SIRT）1為sirtuin蛋白家族成員之一，存在于真核和原核生物中。SIRT1在細胞存活、增殖等過程中發(fā)揮著重要的生理作用，其功能失調(diào)涉及多種疾病（如腫瘤、糖尿病、心血管疾病和慢性炎癥等）的發(fā)生與發(fā)展。近年研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1不僅有顯著的代謝調(diào)節(jié)作用，而且對炎癥反應(yīng)也有一定的抑制作用，故有可能通過抑制血尿酸水平升高、阻斷炎癥反應(yīng)而產(chǎn)生一定的慢性痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作預(yù)防作用。本文擬對SIRT1在該領(lǐng)域的研究進展作一綜述。

1 SIRT1及其激動劑白藜蘆醇

哺乳動物體內(nèi)的sirtuin蛋白有7種，即SIRT1 ~ SIRT7，它們分布在體內(nèi)多種細胞中，目前研究最多的為SIRT1（即sirtuin 1）。SIRT1為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide, NAD）依賴的脫乙酰化酶，其催化核心由2個基本結(jié)構(gòu)域組成：一個為大的NAD結(jié)構(gòu)域，主要由Rossmann折疊構(gòu)成，保守性較高；另一個為小的亞結(jié)構(gòu)域，包含1個鋅結(jié)合構(gòu)件和1個螺旋構(gòu)件，保守性相對較低。大、小結(jié)構(gòu)域之間有1個裂隙，底物在此與NAD結(jié)合形成酶-底物的β-折疊結(jié)構(gòu)域，發(fā)生酶催化反應(yīng)[1]。

白藜蘆醇（resveratrol）為一種天然物質(zhì)，其化學(xué)名為芪三酚，即3,5,4’-三羥基-二苯乙烯，主要存在于葡萄、虎杖、漿果和花生等植物中，有順式和反式2種構(gòu)型，反式白藜蘆醇的生物學(xué)活性更為穩(wěn)定。白藜蘆醇是最早被發(fā)現(xiàn)的可激活SIRT1的多酚類化合物[2]，研究發(fā)現(xiàn)其能通過激活SIRT1而產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)。

2 SIRT1的主要生物學(xué)作用

2.1 調(diào)節(jié)細胞代謝

SIRT1可調(diào)節(jié)細胞的分化、增殖和衰老，這主要歸因于其對轉(zhuǎn)錄因子FOXO和p53的調(diào)節(jié)[3-4]。在衰老的小鼠胚胎成纖維細胞或人內(nèi)皮細胞中，SIRT1的表達水平明顯下降。磷酸化或乙?；刃揎椏蓪?dǎo)致FOXO3轉(zhuǎn)錄活性喪失，而SIRT1則可通過其脫乙?；饔没謴?fù)FOXO3的功能，使細胞周期阻滯、允許細胞有充分的時間修復(fù)損傷的DNA或抵抗氧化應(yīng)激，同時也可上調(diào)DNA修復(fù)機制，通過激活細胞周期調(diào)節(jié)蛋白D、生長阻滯和DNA損傷誘導(dǎo)蛋白45、細胞周期調(diào)控因子p27Kip1而提高對活性氧自由基的解毒作用[5]。此外，SIRT1還可通過調(diào)節(jié)氧化-還原平衡、NAD/還原型NAD水平以及線粒體功能，進而間接調(diào)節(jié)細胞的代謝和功能[6]。

2.2 抑制炎癥反應(yīng)

研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1基因敲除或活性抑制后可致炎癥因子釋放增加，而SIRT1激動劑白藜蘆醇可抑制致炎癥因子如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α、白介素（interleukin, IL）-1β、IL-6、環(huán)氧化酶-2、誘生型一氧化氮合酶、基質(zhì)金屬蛋白酶和黏附分子等的釋放[7]。對慢性阻塞性肺部疾病、結(jié)腸炎等多種慢性炎癥性疾病動物模型的研究也發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可通過激活SIRT1而抑制炎癥、減緩疾病進展[8-10]。SIRT1還可直接作用于核因子（nuclear factor, NF）-κB的亞單位RelA/p65，使之發(fā)生脫乙?；瑥亩种芅F-κB的轉(zhuǎn)錄活性[11-13]。

2.3 調(diào)節(jié)免疫功能

SIRT1在CD4+和CD8+T細胞中的高水平表達提示，其可能參與了免疫功能調(diào)節(jié)過程[14]。SIRT1功能抑制后可致T細胞活性異常，改變CD4+T細胞耐受狀態(tài)[15]。SIRT1基因敲除后的小鼠明顯缺乏T細胞耐受，易感于自身免疫性疾病[16-17]。SIRT1還可作用于轉(zhuǎn)錄因子FOXP3，通過脫乙?；饔枚岣哒{(diào)節(jié)性T細胞的數(shù)量和功能[18]。

此外，SIRT1也有抑制細胞的過度自體吞噬、減少細胞死亡，調(diào)節(jié)脂肪代謝的生物過程、減少脂肪沉積[19]和調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞功能、保護心臟[20-21]等作用。雖然這些調(diào)節(jié)作用的分子機制仍不明確，但通過多酚類藥物誘導(dǎo)SIRT1的活性有可能為多種慢性炎癥性疾?。ㄈ绶磸?fù)發(fā)作的慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎）的預(yù)防和治療帶來新的希望。

3 SIRT1與高尿酸血癥和痛風(fēng)的關(guān)聯(lián)

痛風(fēng)為嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄障礙所致血尿酸水平升高而引起的一組異質(zhì)性疾病，高尿酸血癥是其臨床特征之一。高尿酸血癥患者可出現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶沉積，由此導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎和（或）腎病、腎結(jié)石時稱之為痛風(fēng)。嘌呤代謝異常是高尿酸血癥的發(fā)病機制之一，而具有明顯代謝調(diào)節(jié)作用的SIRT1是否對嘌呤生成和代謝也有一定的調(diào)節(jié)作用？痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作有一定的自限性，但易反復(fù)發(fā)作、形成慢性關(guān)節(jié)炎，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、功能受限。白藜蘆醇能否通過調(diào)節(jié)代謝而降低血尿酸水平或阻斷炎癥反應(yīng)，由此預(yù)防慢性痛風(fēng)的反復(fù)發(fā)作？這些都是臨床關(guān)心的問題。

3.1 SIRT1與代謝性疾病和高尿酸血癥

有研究顯示，SIRT1可通過解偶聯(lián)蛋白2、FOXO3或NAD依賴的通路來調(diào)節(jié)葡萄糖-三磷酸腺苷信號通路，刺激胰腺β細胞分泌胰島素[22-23]；胰腺β細胞過表達SIRT1可提高對葡萄糖的耐受性、增強胰島素的分泌，SIRT1低表達則會減弱葡萄糖激發(fā)的胰島素分泌[24-26]。一項研究給糖尿病大鼠口服白藜蘆醇5 mg/（kg·d）共30 d，結(jié)果不僅發(fā)現(xiàn)大鼠的血糖水平明顯下降，且見其血尿素氮、血尿酸和血肌酐水平也下降，提示白藜蘆醇可改善糖代謝、降低血尿酸水平。筆者所在實驗室也在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可明顯減輕氧嗪酸鉀和酵母膏聯(lián)合誘導(dǎo)的高尿酸血癥，并可改善腎臟組織炎性細胞浸潤、降低血肌酐水平。

3.2 SIRT1與關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎

SIRT1結(jié)構(gòu)性表達于關(guān)節(jié)軟骨，但在嚴重骨關(guān)節(jié)炎患者的軟骨中卻幾乎檢測不到SIRT1。提高SIRT1表達可延緩骨關(guān)節(jié)炎的進展，而通過小干擾RNA干擾和阻斷SIRT1表達可明顯下調(diào)軟骨聚集蛋白聚糖表達、誘導(dǎo)軟骨細胞肥大和軟骨基質(zhì)丟失，最終引發(fā)骨關(guān)節(jié)炎[27]。SIRT1激活劑可調(diào)節(jié)破骨細胞和成骨細胞的活性、改善骨代謝，從而減輕骨質(zhì)疏松癥[28]。另有研究提示，白藜蘆醇可通過降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜細胞的活性而抑制滑膜細胞肥大，由此減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。不過，也有研究報告，SIRT1在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者滑膜組織和滑膜細胞中的表達水平提高，而使用SIRT1抑制劑或者通過小干擾RNA干擾和阻斷SIRT1表達可減少單核細胞合成TNF-α[29]，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜細胞中阻斷SIRT1表達也可抑制IL-8和IL-6的分泌[30]。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜細胞中，TNF-α誘導(dǎo)的SIRT1可能會通過提高致炎癥因子的合成、抑制凋亡而誘導(dǎo)慢性炎癥。

在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎中，SIRT1及其激動劑白藜蘆醇有何作用呢？筆者所在實驗室在對尿酸鹽結(jié)晶誘導(dǎo)的小鼠痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎研究中發(fā)現(xiàn)，在痛風(fēng)急性發(fā)作期給予白藜蘆醇干預(yù)不能有效緩解已發(fā)生了的小鼠關(guān)節(jié)炎，而預(yù)防性地給予白藜蘆醇治療2周，則可見尿酸鹽結(jié)晶誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)受到明顯抑制。

4 結(jié)語

綜上所述，SIRT1及其激動劑白藜蘆醇一方面可通過調(diào)節(jié)代謝作用而減輕高尿酸血癥、從而防治痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的反復(fù)發(fā)作，另一方面還可通過抑制炎癥作用而預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作。因此，筆者認為，SIRT1及白藜蘆醇在預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作上可能具有一定的臨床應(yīng)用前景，但其主要的、詳細的作用機制仍不清楚，而這也是筆者今后的主要研究方向之一。

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Advances in SIRT1 and its association with gout/hyperuricemia*

ZHU Xiaoxia**, LIU Qiong, CHEN Haiyan, XUE Yu, YANG Xue, WANG Juan, ZOU Hejian***
(Division of Rheumatology, Huashan Hospital, Fudan University; Institute of Rheumatology, Immunology and Allergy, Fudan University, Shanghai 200040, China)

SIRT1 is a nicotinamide adenine dinucleotide-dependent class III histone deacetylase. It has been shown to be involved in a variety of pathophysiological processes, such as cell growth and proliferation. Recent research work showed that SIRT1 could regulate metabolism modulation such as glycometabolism and lipid metabolism, and had a certain inhibition of inflammatory response and accordingly might have a preventive effect on the recurrent attacks of gouty arthritis by its inhibition of the inflammation and hyperuricemia. Here we review the biological properties of SIRT1 and its possible functions for the treatment of gout and hyperuricemia.

SIRT1; resveratrol; inflammation; hyperuricemia; gout

R589.7

A

1006-1533(2015)11-0019-04

國家自然科學(xué)基金青年項目（項目編號：81302573）；2013年教育部高等學(xué)校博士學(xué)科點專項科研基金（新教師類）項目（項目編號：20130071120055）；上海市科學(xué)技術(shù)委員會基礎(chǔ)研究重大項目（項目編號：11DJ1400101）

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朱小霞，主治醫(yī)師。研究方向：痛風(fēng)和高尿酸血癥的發(fā)病機制及干預(yù)策略。E-mail: zhuxiaoxia@medmail.com.cn

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鄒和建，主任醫(yī)師、教授。研究方向：風(fēng)濕病及自身免疫性疾病。E-mail: hjzou@fudan.edu.cn

2014-01-07）